華法林治療房顫合并腦栓塞者療效及D-二聚體的變化研究

饒立新 李牧蔚

1)河南商丘市中醫(yī)院內(nèi)科 商丘 476000 2)河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科 鄭州 450003

慢性心房顫動(atrial fibrillation,AF)者有較高的栓塞發(fā)生率,其血液運動障礙易致左心房(left atrium,LA)和(或)左心耳(left atrial aPPendage,LAA)形成血栓,而血栓脫落可并發(fā)腦栓塞。服用華法林抗凝治療可明顯降低AF并發(fā)腦栓塞疾病。D-二聚體是反映機體凝血與纖溶狀態(tài)的敏感和特異指標,血液中D-二聚體含量的變化已公認為是血栓形成或溶解的標志。本研究擬檢測AF患者服用華法林前、后的D-二聚體(D-dimer,D-D)濃度,探討其在評價腦栓塞風險和抗凝療效方面的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選自2005-10～2009-05在收集商丘市中醫(yī)院內(nèi)科及河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科病房及門診AF患者,共333例,男159例,女174例,年齡(56.2±16.8)歲。經(jīng)TEE檢測AF合并左心房血栓患者78例,包括風心房顫62例,非風心房顫16例(冠心病4例,高血壓病1例,退行性瓣膜病1例);合發(fā)腦卒中者46例,風心房顫37例,非風心房顫9例。AF無血栓患者255例,包括風心房顫98例,非風心房顫157例(冠心病59例,高血壓39例,退行性瓣膜病59例)合并腦卒中者6例,風心房顫5例,非風心房顫1例。

1.2 入選標準 AF病程≥6個月。排除標準:(1)對華法林過敏。(2)6個月內(nèi)有顱內(nèi)、消化道、泌尿生殖系統(tǒng)的出血。(3)近2個月內(nèi)有手術(shù)、外傷史,或2周內(nèi)有不可壓迫止血的血管穿刺史。(4)其他栓塞性疾病,需服用華法林。(5)嚴重的肝、腎疾病(轉(zhuǎn)氨酶超過參考值3倍以上,慢性腎功能衰竭、血清肌酐＞3.0 mg/dl)。(6)需長期服用非甾體類抗炎藥。(7)需使用試驗藥物以外的抗血小板、抗凝藥物及溶栓藥物。(8)妊娠或惡性腫瘤。(9)確診或可疑的血液系統(tǒng)疾病。(10)有凝血障礙或血小板低于100×109個/L。

1.3 分組 根據(jù)經(jīng)食道超聲心動圖(TEE)檢查結(jié)果分為血栓組(78例)和無血栓組(255例)。無血栓組隨機分為服藥組(132例)和未服藥組(123例)。血栓組全部服用華法林,復(fù)查TEE及監(jiān)測D-D、INR濃度;非血栓組監(jiān)測D-D濃度,服華法林組加測INR。本研究AF血栓組較非血栓組年齡較小且風濕性房顫多,其余臨床情況組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.4 TEE檢查 所用儀器為美國ATL公司U ltramark-9 HDI型彩色多普勒超聲診斷儀,經(jīng)食道探頭頻率為5 MH z。LA/LAA血栓為團塊狀實質(zhì)性回聲影,記錄血栓的大小、數(shù)目及其所在部位,注意與梳狀肌影像鑒別。

1.5 血液指標的檢測 試劑盒購于福建太陽生物技術(shù)公司。嚴格按照各自說明書操作步驟進行測定。檢測血液指:D-二聚體(D-dimer,D-D)含量,酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法(enzymelinked immunosorbent assay,ELISA)。

1.6 服藥方法 華法林片(2.5 mg/片)由上海九福制藥公司生產(chǎn)。開始服用劑量為2.5 mg/次,1次/d,根據(jù)患者牙齦、消化道、皮下等出血情況以及血常規(guī)、凝血酶原時間的國際標準化比率(INR 2.0～3.0)適當調(diào)節(jié)華法林劑量。所有患者8月后復(fù)查D-D及INR等血液指標。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 14.0軟件。多組間樣本均數(shù)比較采用方差分析,兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗,以α=0.05作為檢驗水準。數(shù)值變量以均數(shù)±標準差(±s)表示。

2 結(jié)果

2.1 TEE觀察血栓情況 經(jīng)TEE查出LA/LAA血栓78例(87個):包括LA 19例(20個),LAA 78例(104個),LA/LAA都有血栓11例(15個)。大小為7mm×6mm～65mm×27 mm,形狀以附壁不規(guī)則團塊形為主。抗凝后血栓消失48例(53個):包括LA 8例(9個)和LAA 34例(35個)LA/LAA 4例(9個),所消失血栓最大直徑為33mm×19mm。2.2 血栓組、無血栓組腦栓塞發(fā)生率比較 見表1。AF血栓組患者腦栓塞發(fā)生率比AF無血栓組高,差異具有顯著性(P＜0.01)。比較血栓組服藥前后腦栓塞發(fā)生率(表2),發(fā)現(xiàn)服藥后腦栓塞發(fā)生率顯著下降,差異顯著(P=0.01)。

表1 AF血栓組與無血栓組腦栓塞發(fā)生情況比較

血栓組與無血栓組發(fā)生腦栓塞比較,P＜0.01

血栓組服用華法林前后腦栓塞比較,P=0.01

表3 服華法林前、后D-D濃度變化的比較 (±s,ng/mL)

表3 服華法林前、后D-D濃度變化的比較 (±s,ng/mL)

組別服藥前服藥后P血栓組664.31±107.21 520.23±114.30＜0.05無血栓服藥組383.37±134.82 361.20±102.03＜0.05無血栓未服藥組371.21±103.62 359.31±114.35＞0.05

2.3 D-D聚體含量比較 (1)服藥前比較:比較血栓組、無血栓服藥組服藥前D-D含量,發(fā)現(xiàn)血栓組明顯高于無血栓組,差異顯著(P＜0.05),而無血栓服藥組與未服藥組無明顯差異(P＞0.05)。(2)服藥后比較:無血栓組AF患者服華法林前后8月結(jié)果表明,AF無血栓組患者服華法林后D-D含量明顯降低,有顯著性差異(P＜0.05)。AF血栓組服華法林前與服后4周D-二聚體比較可見,服華法林4周后與服華法林前比較,AF血栓組患者D-D含量明顯降低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。而無血栓未服藥組4周后D-D含量與4周前無明顯變化(P＞0.05)。見表3。

3 討論

房顫是最常見的心律失常之一,也是缺血性卒中的獨立危險因素[1]。心房顫動時,由于心房血液瘀滯、心內(nèi)膜損傷及血液高凝狀態(tài),容易在心房或心耳形成血栓,導(dǎo)致全身性栓塞和腦栓塞[2-3]。Boos CJ等[4]研究表明非瓣膜性房顫患者發(fā)生栓塞事件的概率比正常竇性心律組升高5.6倍,而瓣膜性心房顫動則升高17.6倍。胡大一等[12]對中國房顫住院病例多中心對照研究結(jié)果顯示住院患者房顫的腦卒中患病率達24.8%。D-二聚體是反映機體凝血與纖溶狀態(tài)的一個敏感而又特異的指標[5],它是交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物。只要機體血管內(nèi)有活動的血栓形成及纖維溶解活動就會有D-二聚體產(chǎn)生,血液中D-二聚體含量的變化已經(jīng)逐漸被人們公認為血栓形成或溶解的標志,成為診斷血栓性疾病的重要工具[9]。本研究結(jié)果顯示:AF無血栓組和血栓組患者D-D含量分別是(542.23±136.83)ng/m L和(674.33±108.23)ng/m L,2組D-D含量有明顯差異(P＜0.05),結(jié)果與Roldan等[6]的發(fā)現(xiàn)基本一致。由此表明,D-D不僅可作為AF患者LA/LAA有無血栓形成的輔助判斷指標,而且也可用于篩選AF患者并發(fā)心房血栓高危人群的主要指標,加強抗凝治療預(yù)防腦栓塞發(fā)生。

華法林為香豆素類口服抗凝藥,屬維生素K拮抗劑,它的主要藥理作用是干擾肝臟合成維生素K依賴性凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)而起抗凝作用。華法林與V itK競爭羧化酶,使凝血因子II、VII、IX、X合成過程中的谷氨酸羧基化受抑制,使這些VitK依賴的凝血因子合成顯著減少,同時通過抑制抗凝蛋白C和S的合成而發(fā)揮作用,它阻斷凝血瀑布反應(yīng),使纖維蛋白原不能變成纖維蛋白單體,而纖維蛋白單體之間也不能發(fā)生共價性交聯(lián)聚合,從而不能形成穩(wěn)定的纖維蛋白,因此可顯著降低血循環(huán)中的D-二聚體水平,達到預(yù)防和治療血栓栓塞的目的。臨床上,對于服用華法林的AF患者,除了密切觀察是否發(fā)生栓塞、出血事件和頻繁采血監(jiān)測外,尚缺乏有效的量化指標來評價華法林的抗凝效果。本研究結(jié)果顯示,132例AF無血栓組患者服華法林前D-D為(520.23±114.30)ng/m L,服華法林4周后D-D下降為(383.37±134.82)ng/m L,服藥前和服藥后有明顯差異(P＜0.05)。78例AF血栓患者服華法林前與服華法林后D-D由(664.31±107.21)ng/m L降至(361.20±102.03)ng/m L服藥前后差異顯著(P＜0.05),此結(jié)果與Marin[7]研究一致。本研究通過TEE觀察到AF患者服用華法林后LA/LAA血栓消失的例數(shù)為61.5%(48/78),血栓消失的個數(shù)為58.9%(63/107)。多個隨機試驗的薈萃分析顯示,在非心瓣膜疾病性房顫患者,不抗凝的患者年腦卒中發(fā)生率為4.5%,而抗凝治療的患者為1.4%,腦卒中的危險下降了68%[11]。該結(jié)果表明AF患者服用華法林后,隨著纖維蛋白生成的減少,機體抗凝活性降低D-D含量明顯下降。提示華法林不僅可以提高和改善低抗凝、低纖溶狀態(tài),而且糾正了紊亂的凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng),有利于防止血栓形成及預(yù)防栓塞事件發(fā)生[9-10]。因此,檢測D-D含量不僅有助于評估AF患者血栓栓塞的危險性,而且還可作為評價華法林抗凝療效的指標。至于華法林使血栓消失的機制尚缺乏相關(guān)研究,可能與其增強抗凝和纖溶作用有關(guān),有待于進一步研究。

表2 AF血栓患者服用華法林前后發(fā)生腦栓塞的比較

[1] Wolf PA,Abbott RD,KennelWB.A trial fib rillation asan independent risk factor for stroke:the Fram ingham study[J].Stroke,1991,22:983-988.

[2] 劉明,沈玉祥等.血小板激活及內(nèi)皮損傷血液標志物對心房顫動血栓栓塞危險性的評價[J].臨床心血管雜志,2005,21(6),341-343.

[3] Rahimi AR,Wrigh ts B,AkhondiH,et al.Clinical correlation between effective anticoagu lan ts and risk of stroke:are we using evidence-based strategies[J].South Med J,2004,97(10):924-925.

[4] Boos CJ,M ore RS.Anticoagulation for non-valvular atrial fibrillation towards a new beginning with ximelagatran[J].Current Control Trials Cardiovascular Med,2004,5(1):3-4.

[5] Mahe I,Drouet L,Simoneau G,et al.D-dimer can predict survival in patients with chronic atrial fibrillation[J].Blood Coagul Fib rinolysis,2004,15(5):413-417.

[6] ldan V,Marin F,Marco P,et al.Hy pofibrinolysis in atrial fib rillation[J].Am Heart,1998,136(6):956-960.

[7] Arin OF,Roldan SV,M arco VP,et al.Improvement in fibrinolytic function following anticoagulant treatment in chronic atrial fibrillation[J].Rev EsPCardiol,1999,52(1):25-30.

[8] Nozaw a T,Inoue H,Hirai T,et al.D-dimer level influences th romboem bolic events in patients with atrial fibrillation[J].Cardiology,2006,9(2):565.

[9] 胡大一,張鶴萍,孫藝紅,等.華法林與阿司匹林預(yù)防非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞的隨機對照研究[J].中華心血管病雜志,2006,34(4):295-298.

[10] 何華,馬長生.華法林在心房顫動抗凝治療中的應(yīng)用[J].國際心血管病雜志,2008,35(1):16.

[11] Gregorg W,James E,Laupacis A.Antith rombotic therapy in atrial fib rillation[J].Chest,2001,119:194-206.

[12] 胡大一,孫藝紅,周自強,等.中國人非瓣膜性心房顫動腦卒中危險因素的病例對照研究[J].中華內(nèi)科雜志,2003,42(3):157-160.