新生兒高膽紅素血癥光療不良反應研究進展

馮 霄 綜述 童笑梅 審校

1.北京大學國際醫(yī)院兒科（北京 102206）；2.北京大學第三人民醫(yī)院（北京 100191）

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期最常見的疾病之一，約60%的足月新生兒及80%的早產新生兒生后出現(xiàn)黃疸，如不及時治療，嚴重的高膽紅素血癥可能會發(fā)展為急性膽紅素腦病或核黃疸，導致不可逆的神經系統(tǒng)后遺癥甚至死亡。自20世紀50年代以來，光療被廣泛用于新生兒高膽紅素血癥的治療，可有效降低血液中未結合膽紅素水平，減少交換輸血療法的使用率及膽紅素腦病的發(fā)生率。早期研究發(fā)現(xiàn)，光療會造成新生兒發(fā)熱、腹瀉、皮疹、低鈣血癥及青銅癥等一些短期不良反應，但這些不良反應會隨著光療停止而迅速消失，因此傳統(tǒng)觀點認為，光療是一種安全性高、不良反應少的療法。而近年來關于積極光療引起的超低出生體質量兒病死率增加，及其潛在的臨床致癌風險等，引發(fā)了對于光療安全性的質疑。因此，了解光療不良反應及其發(fā)生機制、規(guī)范光療應用具有重要的臨床意義。

1 光療不良反應發(fā)生機制

1.1 氧化應激

研究發(fā)現(xiàn)，光療后血清總抗氧化能力（total plasma antioxidant capacity，TAC）顯著下降，而脂質過氧化的代謝產物——丙二醛顯著增加[1-3]。以往研究證實，膽紅素是一種非酶內源性抗氧化劑，低濃度的膽紅素可清除活性氧中間體，減少氧化應激對細胞的損傷，生理性黃疸是新生兒出生早期抵抗活性氧的一種保護機制[2]。當血清總膽紅素<20 mg/dL時，TAC與膽紅素水平之間存在顯著正相關[1]。光療后膽紅素水平降低會減弱新生兒的抗氧化能力，但是膽紅素僅占TAC的2.4%[2]。還有研究發(fā)現(xiàn)，光療后過氧化氫酶、還原型谷胱甘肽、維生素C、尿酸等TAC 的其他成分也較前明顯下降[4-5]。此外膽紅素是一種光致敏劑，吸收光能后的光激發(fā)分子可利用其能量將分子氧轉化為高活性的自由基[6]。

新生兒特別是早產兒的抗氧化能力有限，容易發(fā)生氧化應激損傷。氧化應激參與支氣管肺發(fā)育不良、壞死性小腸結腸炎、早產兒視網膜病變和顱內出血等多種新生兒疾病的發(fā)生[7]。在顯著高膽紅素血癥的情況下，光療的利大于弊，而對于易發(fā)生氧化應激損傷的早產兒，預防性使用光療應持審慎態(tài)度。

1.2 DNA損傷

研究表明，光療可致新生兒外周血淋巴細胞的姐妹染色單體交換頻率顯著增加，且不同光療強度之間無顯著差異[8-9]。堿性彗星試驗證實，光療后外周血淋巴細胞DNA 損傷顯著增加，損傷與光療持續(xù)時間呈正相關[10-11]。中性彗星試驗法也證實，光療組細胞DNA 雙鏈斷裂水平顯著增高，將這些細胞孵育24 小時后，光療組細胞凋亡率也顯著增加[12]。p53、BCL-2和BAX基因表達是影響細胞凋亡反應的信號。p53是重要的抑癌基因，當細胞DNA 受損又不能得到修復時，P53蛋白表達誘導細胞凋亡；BAX、BCL-2共屬于BCL-2基因家族，BCL-2是細胞凋亡抑制基因，而BAX基因編碼的BAX 蛋白不僅拮抗BCL-2 的抑制凋亡作用，并具有促進細胞凋亡的功能。研究證實，光療后P53蛋白表達增加[11]，血漿BCL-2蛋白水平顯著降低，BAX基因表達顯著上調[13]。

與成人相比，新生兒的DNA修復能力較低。隨著時間推移，累積的DNA損傷可導致細胞基因修飾，進而發(fā)生變異甚至癌變。但由于以上研究未進行長期隨訪，光療引起DNA損傷的時效還需進一步探索。

2 光療不良反應

2.1 積極光療增加超低出生體質量兒死亡風險

美國一項大型多中心隨機試驗納入了16 個新生兒研究中心自2002年9月至2005年4月出生的1 974例超低出生體質量兒，隨機分為積極光療組與保守光療組，其中積極光療組的膽紅素閾值為出生體質量501～750 g嬰兒≥5 mg/dL，751～1 000 g嬰兒生后第1周≥5 mg/dL，第2周≥7 mg/dL；保守光療組膽紅素閾值為出生體質量501～750g嬰兒≥8 mg/dL，出生體質量751～1 000 g嬰兒≥10 mg/dL。在對出生體質量501～750 g嬰兒的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，與保守治療組相比，積極光療組在校正18～22月齡時的神經發(fā)育障礙（失明、嚴重聽力損失、中或重度腦癱、心理或精神運動發(fā)育商低于70分）發(fā)生率低，但病死率增加[14]。研究者后續(xù)又進行了貝葉斯分析進一步驗證，積極光療增加出生體質量≤750 g的超低出生體質量兒的死亡風險。以生后24 小時使用機械通氣和FiO2表示基礎疾病的嚴重程度，在出生體質量≤750 g的機械通氣嬰兒中，神經發(fā)育障礙風險減少被較高的死亡率抵消，積極光療增加病死率的后驗概率為99%[15]。積極光療增加出生體質量≤750 g的超低出生體質量兒的死亡風險可能是由于這些嬰兒的皮膚薄，容易透過光線，引起細胞膜的氧化損傷造成。因此，對于出生體質量在501～750 g的超低出生體質量兒，必須考慮死亡風險增加會抵消積極光療的益處。

2.2 過敏性疾病

膽紅素作為內源性抗氧化劑保護嬰兒免受氧化應激損傷，并促進Th2/Th1的轉化，此外光療還引起細胞因子水平的變化，增加TNFα、IL-1β和IL-8等Th2促炎因子的產生，降低IL-6水平，促進向Th2細胞轉化[16]。環(huán)境因素（包括光療）所致的Th2/Th1轉化異?？蓪е略S多兒童期及成年后的過敏性疾病。

有研究分析1990年1月1日至2003年6月30日在瑞典出生并存活至2005年7月1日且曾使用抗哮喘藥物單胎兒童（61 256例）的圍生期數(shù)據(jù)與所有單胎兒童（1 338 319例）的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，新生兒黃疸和/或光療是12 歲前發(fā)生哮喘風險的決定因素，控制混雜因素后，黃疸和/或光療的優(yōu)勢比保持在1.30（95%CI1.16～1.47）。但由于是回顧性資料分析，哮喘的診斷基于是否使用抗哮喘藥物，可能與真正的哮喘診斷有差異；此外由于記錄數(shù)據(jù)不足，沒有分析實際膽紅素水平，而光療是黃疸的主要治療方法，故很難區(qū)分哮喘是由黃疸還是由光療所致；結果也還受母乳喂養(yǎng)、母親是否患有哮喘等其他因素的干擾[17]。另一項納入7項研究共101 499例1～12歲兒童的系統(tǒng)綜述顯示，新生兒高膽紅素血癥和/或光療后的哮喘、過敏性鼻炎的發(fā)生概率顯著增加，但納入的研究均為觀察性的，其產生的證據(jù)級別“非常低/低質量”[18]。由于倫理問題，很難對黃疸患兒進行隨機臨床研究。

最近一項新加坡的前瞻性隊列研究顯示，未發(fā)現(xiàn)光療與兒童期濕疹、鼻炎和早發(fā)性喘息相關，由于沒有收集未接受光療新生兒的平均膽紅素峰值，也沒有光療強度和持續(xù)時間等數(shù)據(jù)，因此無法分析不同膽紅素水平及光療與過敏性疾病的效應關系[16]。另一項美國北加州的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素中等升高（9～17.9 mg/dL）的嬰兒在兒童期更容易發(fā)生哮喘，而膽紅素峰值≥18 mg/ dL的嬰兒，這種關聯(lián)并不存在，由于膽紅素峰值水平與哮喘風險之間無劑量反應關系，故通過光療降低膽紅素水平可能對哮喘風險沒有任何影響[19]。

2.3 黑素痣

光療主要由可見光組成，表皮吸收約60%峰值在450 nm的藍光，而黑素細胞主要位于表皮，可能對藍光照射敏感。新生兒在接受大劑量光照后是否會增加黑素痣的發(fā)生率是值得關注的問題。

目前有關光療與黑素痣相關性的研究結論并不一致。在一項前瞻性病例對照研究中，18 例在新生兒期接受光療的兒童，與來自同一地理區(qū)域的40 例未接受光療的兒童相比，在8～9歲時，直徑2～5 mm的黑素痣計數(shù)與新生兒期的光療有關，而<2 mm 或> 5 mm的黑素痣計數(shù)與新生兒期光療無關聯(lián)[20]。在對15對單卵和43對雙卵雙胞胎的橫斷面研究中也發(fā)現(xiàn)，雙胎中接受光療的兒童黑素痣發(fā)生率比未接受光療者顯著增加[21]。與上述研究結果不同，在一項多中心研究中，通過父母調查問卷確認828例9歲兒童中，180例曾接受過光療兒童的背部和手臂痣計數(shù)與新生兒期光療無關[22]。在納入5 項研究的meta分析中，共2 921例研究對象中642例接受光療，未發(fā)現(xiàn)新生兒期接受光療后黑素痣計數(shù)增加的證據(jù)[23]。以上研究結果的差異可能受樣本量小、統(tǒng)計學效力有限、依賴于父母回憶來確定暴露狀況、研究群體年齡、光療劑量強度、日光照射、遺傳等混雜因素的影響。

各種流行病學數(shù)據(jù)表明，大量黑素痣是白種人惡性黑色素瘤最重要的獨立危險因素，因此光療被質疑是否是黑色素瘤的危險因素?；仡櫺躁犃醒芯匡@示，光療不增加惡性黑色素瘤的發(fā)生率，并且光療人群中也沒有皮膚鱗狀細胞或基底細胞癌的病例[24]。由于30歲以下人群患皮膚癌的風險相對較低，這些研究不足30年的隨訪時間對于觀察皮膚癌的發(fā)展時間尚短。

2.4 癲癇

2016年丹麥學者報告，接受光療兒童早期發(fā)生癲癇的風險增加，且風險增加僅存在于男孩，但研究無法控制膽紅素水平可能造成的混淆[25]。另一項大型北加州回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，在控制膽紅素水平干擾后，光療是之后癲癇發(fā)作的獨立預測因子，且同樣是男孩光療后癲癇發(fā)作風險高于女孩；由于無法獲知光療的持續(xù)時間及強度，因此很難評估強光療與普通光療相比癲癇發(fā)作風險是否增加[26]。光療增加癲癇發(fā)作風險的機制尚不清楚，推測可能通過損害DNA，產生自由基和氧化應激，并改變細胞因子水平，導致神經元或神經膠質細胞損傷，引起后續(xù)癲癇發(fā)作。目前還缺乏足夠的生物學模型來解釋這些研究結果。

2.5 兒童期腫瘤

有研究分析1998—2007年間在加利福尼亞州出生的嬰兒，發(fā)現(xiàn)有光療診斷編碼者比對照組在1歲前患癌癥的風險增加；在傾向性矯正分析中，光療與總體癌癥、髓系白血病和腎癌之間存在關聯(lián)；但由于不能控制膽紅素水平造成的混雜，且隨訪時間僅為1年，不清楚存在的風險增加是否持續(xù)[27]。另一項北加州的單中心回顧性隊列研究納入1995—2011年出生的胎齡≥35 周的近50 萬例嬰兒，接受光療的兒童癌癥發(fā)病率高于未暴露者，光療與總體癌癥、髓系白血病和肝癌風險增加有關；但在調整膽紅素水平、染色體疾病、先天性異常等混雜因素后，關聯(lián)不再具有統(tǒng)計學意義[28]。

對2006－2016年加拿大魁北克醫(yī)院出生的近80萬例嬰兒的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，接受光療的兒童在4～11歲患實體腫瘤的風險是對照組的2倍，這一趨勢主要體現(xiàn)在中樞神經系統(tǒng)腫瘤，而在造血系統(tǒng)腫瘤中無明顯趨勢[29]。由于膽紅素對新生兒中樞神經系統(tǒng)有損傷，而接受光療的嬰兒有嚴重高膽紅素血癥的風險，所以光療與兒童期實體瘤（特別是神經系統(tǒng)腫瘤）風險增加的相關性不能排除膽紅素的影響。

還有研究發(fā)現(xiàn)，接受光療的早產兒、低出生體質量兒或畸形兒比那些具有相同危險因素但未接受光療的嬰兒，患血管瘤的風險顯著增加[30]。但光療與血管瘤是否具有因果關系以及光療在血管瘤發(fā)病機制中的作用尚需要進一步研究確認。

3 減少光療不良反應

3.1 優(yōu)化光源及光療設備

光生成技術、皮膚光學的闡明以及對光療過程的研究進展，為光療的最佳光源提供了強有力的結論——最有效的光譜可能在藍綠色區(qū)域（475～490 nm）。研究發(fā)現(xiàn)，在相同輻照度下，490 nm藍綠色熒光燈比452 nm藍色熒光燈能更有效降低早產兒膽紅素水平[31]；相同輻照度的藍綠色LED 燈與藍色LED 燈在減少新生兒總膽紅素方面同樣有效[32]。膽紅素在藍綠光譜區(qū)域中比在藍光中更具有光吸收競爭優(yōu)勢，藍綠光波長更長，光化學能量更低，可減少氧化應激反應。與傳統(tǒng)的光療設備相比，LED燈具有更低的熱輸出及更低的氧化應激效應[33-35]。因此475～490 nm藍綠光LED裝置可能是治療高膽紅素血癥最有效的裝置。這種光源在以下各個重要方面都具有優(yōu)勢：作用譜窄、低紅外發(fā)射和無紫外線發(fā)射、輻照度可控、均勻性、穩(wěn)定性、安全性和低壽命成本。

3.2 間歇光療與持續(xù)光療

隨機對照研究顯示，間歇性光療組（照射12小時，停止12小時）膽紅素下降速度更快，光療持續(xù)時間更短[36]。納入16項研究、1 449例研究對象的有關間歇光療和持續(xù)光療治療新生兒高膽紅素血癥的meta分析顯示，兩組治療24小時、治療72小時總膽紅素值，48小時有效率，退黃時間的差異無統(tǒng)計學意義；間歇光療組發(fā)生不良反應如發(fā)熱、腹瀉、皮疹、低血鈣的風險均低于持續(xù)光療組[37]。由于現(xiàn)有研究存在選擇性和測量性偏倚的可能，今后尚需開展更多大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗以提供可靠的證據(jù)。

綜上，盡管光療用于治療新生兒高膽紅素血癥已有半個多世紀，但是光療的機制、膽紅素光異構體的生物學作用、光療的不良反應等尚未完全闡明。目前國際上對開始光療的閾值也尚未達成共識，尤其是在早產兒中存在很大差異。迫切需要評估不同光療法在降低總血清膽紅素濃度方面的效率，需要進一步研究光療的短期和長期不良反應，權衡新生兒光療的風險和益處。