腫瘤相關性貧血的中西醫(yī)研究探討

王富儷，王 纓

（1.南京中醫(yī)藥大學常州附屬醫(yī)院，江蘇 常州 213000；2.江蘇省常州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 常州 213001）

腫瘤相關性貧血（cancer related anemia，CRA）又稱癌性貧血，也包括化療相關性貧血，主要是腫瘤自身或者針對腫瘤治療后發(fā)生的貧血。2004年歐洲癌癥貧血調(diào)查結果顯示，53.7% 的腫瘤患者發(fā)生貧血[1]，而我國最新CRA調(diào)查顯示，這一比例已達到 60.83%[2]。隨著腫瘤的發(fā)生發(fā)展，貧血的發(fā)生率進行性增高，可達90%[3]。一項來自姬穎華[4]等對500例腫瘤相關性貧血前瞻性隨機對照研究顯示，腫瘤自身方面導致的貧血以中輕度為主，不同的腫瘤貧血發(fā)生率不同，肺癌為42.1%，乳腺癌為32.0%，胃癌為20.0%，結直腸癌為35.0%，惡性淋巴瘤為8.5%，其他腫瘤為24.0%；化療更加導致甚至加重貧血，且不同方案的化療引起的貧血發(fā)生率也有差別，以鉑類為基礎的化療方案導致貧血的發(fā)生率更高。隨著腫瘤治療的進展，CRA的診治受到臨床醫(yī)生的重視。

1 中醫(yī)對CRA的認識：

1.1 病因病機

腫瘤相關性貧血比之祖國醫(yī)學屬于“虛勞”“血虛”等范疇。多因稟賦不足、煩勞過度、飲食不節(jié)、情志失調(diào)等，概言之，總為先天、后天兩大因素。病變涉及五臟，主要與脾腎有關。中醫(yī)血的化生主要在于脾胃，《靈樞·決氣》曰：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”，腫瘤患者大多正氣已虧，臟腑功能逐漸衰竭，加之手術耗氣傷血，同時放化療以及其他的抗腫瘤藥物，均屬以毒攻毒之品，邪甚正衰，損傷脾胃，導致脾胃運化功能失調(diào)，致血液化生匱乏，導致血虛。血液的生成還和腎密切相關，《諸病源候論·虛勞精血出候》曰：“腎藏精，精者，血之所成也”，腎藏精，精生隨，精髓是化生血液的基礎物質之一。肝藏血，腎精充足可化為肝血以充實血液，加之腫瘤患者情志因素，往往導致肝氣郁結，久則影響血液的正常運行。由此可見，腫瘤相關性貧血的病機關鍵為脾腎虧虛。

1.2 治則治法

根據(jù)“虛則補之”、“損則益之”當以益氣養(yǎng)血，健脾補腎為基本原則。兼夾邪實者當補中有瀉，扶正祛邪，如祛瘀散結、解毒養(yǎng)陰、行氣解郁、化痰祛濕、清熱解毒等。

1.2.1 現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)其臨床經(jīng)驗辯證論證，取得了很好的臨床療效

王希勝教授[5]運用健脾補腎、祛瘀散結為法，自擬健脾補腎湯隨證加減，療效頗著?！渡胶＝?jīng)》曰：“言味好皆滑為膏”，地處嶺南的林麗珠[6]教授運用膏方調(diào)補脾腎，填精益髓之法，結合祛濕健脾、理氣消導，以防為主，提高了患者的血液指標，增強了癌癥患者的耐受力。通過臨床廣泛運用，張莉[7]臨床觀察顯示：運用加味當歸補血湯經(jīng)2個月療程后患者CD3、CD4、CD8、 CD4/CD8、NK細胞各項指標提升明顯，有效率為90.0%，相較于免疫調(diào)節(jié)治療（有效率46.7%）療效顯著。黃金菊[8]等的研究顯示：香砂六君補骨脂湯合四物湯加阿膠或者不加阿膠均可治療腫瘤相關性貧血,能明顯改善患者癥狀,提高患者的RBC計數(shù)及Hb水平；加入阿膠后效果更明顯，表明基礎用藥聯(lián)合阿膠具有協(xié)同增效作用。一項來自楊步流[9]的臨床研究顯示：觀察組琥珀酸亞鐵片聯(lián)合世傳防眩湯對腫瘤相關性貧血患者臨床癥狀及精神狀態(tài)改善顯著優(yōu)于單純使用琥珀酸亞鐵片的對照組。一項來自付烊[10]的臨床觀察顯示：觀察組服用茯貞膏及對癥治療,對照組僅用對癥治療,8周后比較兩組貧血、疲乏改善程度及安全性。結果：茯貞膏可增加患者血紅蛋白、白細胞、血小板指標,提高患者機體T淋巴細胞亞群、NK細胞等免疫指標,降低肝腎功受損、消化道反應等副作用。一項來自張保根[11]臨床研究顯示：芪歸代赭石湯類中藥可以延緩中輕度腫瘤相關性貧血發(fā)生的時間，同時縮短貧血持續(xù)的時間，改善患者中醫(yī)癥狀和生存質量，具有較高的安全性。

1.2.2 對中成藥的研究，彌補了中藥湯劑的不足

侯麗[12]等研究顯示，益中生血膠囊有對抗或糾正血紅蛋白下降趨勢的作用，對腫瘤相關性貧血有一定治療作用。宋恩峰[13]等運用健脾生血顆粒（取自經(jīng)典方參苓白術散和四君子湯）對腫瘤相關性貧血患者的癥狀改善取得了很好的療效，并能減少不良事件的發(fā)生率。周勇[14]等人運用貞芪扶正顆?？梢匝泳徎熛嚓P性發(fā)生以及程度，縮短化療相關性貧血的時間，改善患者對化療的耐受性。牛韌[15]研究顯示：血速升顆粒治療腫瘤相關性貧血的臨床療效確切，能提高患者 RBC、WBC 及 Hb 水平，同時患者神疲乏力及生活質量得到明顯提升。

1.2.3 現(xiàn)代藥理學研究

臨床用藥多以黃芪、人參、炒白術、當歸、茯苓、炒薏苡仁、補骨脂、枸杞子、山萸肉、雞血藤、阿膠等為主。人參、白術、茯苓配伍能夠使血清免疫球蛋白G含量顯著[15]?，F(xiàn)代研究提示人參中的人參皂苷能夠刺激骨髓，促進血細胞的增殖，調(diào)節(jié)免疫抗疲勞，減輕放化療對人體的損傷[17]。唐勇[18]等研究顯示雞血藤黃體酮類組分對人肺癌A549和人大腸癌HT-29細胞系有明顯生長抑制作用，呈劑量依賴關系 ,高劑量對小鼠移植性Lewis肺癌的抑制率可達 31.01%。現(xiàn)代藥理學研究表明桑葚具有提高免疫、抗氧化、抗衰老、降糖降脂以及抗癌抗突變作用等。王湛[19]的研究顯示桑葚花色苷提取物可顯著抑制乳腺癌移植瘤的生長,顯示出較強的體內(nèi)抑瘤效應。

2 CRA的西醫(yī)進展：

（1）CRA產(chǎn)生分子生物機制十分復雜，概而言之主要包括腫瘤方面(如失血、溶血、骨髓受侵犯)或針對腫瘤治療方面 ( 如手術、化療的骨髓抑制作用、腫瘤放射治療等 ) 。另外，隨著現(xiàn)代醫(yī)學分子生物學的研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞還可以產(chǎn)生促炎細胞因子和自由基，破壞紅系祖細胞，從而影響紅細胞生成。干擾素γ（INF-γ）、脂多糖和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）通過上調(diào)二價金屬離子轉運體（DMT1）的表達，增加鐵在活化巨噬細胞中的攝取，通過下調(diào)鐵調(diào)素的表達，阻斷巨噬細胞內(nèi)鐵的釋放[20]。2.2 西醫(yī)治療：從2010年專家共識到2015年指南，腫瘤相關性貧血的治療及其所產(chǎn)生的問題已經(jīng)有了比較詳細的解說。臨床常采用輸血、EPO、補充造血原料。

（2）輸血：血紅蛋白（Hb）低于60.0g/L，或嚴重影響患者功能障礙或危機生命時才輸血，輸血優(yōu)點是見效快，對多數(shù)病人有效，缺點是每次只能維持一周左右，還存在輸血血反應和鐵負荷過量等不足。

（3）EPO：重組人促紅素(recombinant human erythropoietin，rHuEPO)是調(diào)節(jié)造血的因子之一，主要產(chǎn)生于腎臟，主要作用是促進紅細胞的成熟。從20世紀90年代后，EPO也被逐漸運用于腫瘤相關性貧血。一項來自王志菡[21]等采用隨機、單盲、陽性藥平行對照、多中心非劣效性臨床試驗設計顯示：重組人促紅素注射液( 商品名： 濟脈欣) 用于腫瘤相關性貧血，有效率為70.59%，可以改善臨床貧血癥狀，提高患者生活質量。

（4）補充造血原料：腫瘤自身可導致吸收障礙，臨床上常以胃腸道腫瘤多見，造成了造血原料如鐵、葉酸和維生素B12等的缺乏加重腫瘤相關性貧血。

很多腫瘤患者可還存在因鐵利用障礙引起功能性鐵缺乏（可利用鐵減少，貯存鐵正常或升高），故臨床常補充鐵劑，多口服補鐵。

腫瘤相關性貧血的病因十分復雜，西醫(yī)采用對因治療的方式，取得了較好的療效，改善患者的生活質量，降低了紅細胞的輸注。但費用高，EPO安全系數(shù)較低、對30%左右的患者無效、有血栓形成的風險和促進腫瘤生長的可能。中醫(yī)的整體論治，不僅可以改善患者整體狀況，更有不良反應小的優(yōu)勢。一項來自黃敏娜[22]等的MeTa分析發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療腫瘤相關性貧血具有起效相對較慢但療效持續(xù)時間相對較長、復發(fā)率相對較低的特點。中醫(yī)藥多采用補益之劑，雖能一定程度上提高患者的免疫力，改善患者的臨床癥狀，但運用靈活，辯證準確才可達到很好的療效。從單藥機制的研究難以完全等同中藥的作用，尚缺乏更加全面的中藥方劑的整體藥理機制研究。西醫(yī)通過分子生物的研究，逐漸了解的CRA的發(fā)病機制，但尚不能完全解釋，認識尚不全面，需要更加多方位的把握。