靶向椎體成形術(shù)在脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展

雷劍飛 覃海能 楊啟升 雷黎力 覃衛(wèi)常 陳煥詩(shī)

骨骼是惡性腫瘤晚期最常見的轉(zhuǎn)移部位，脊柱轉(zhuǎn)移瘤占全身骨骼轉(zhuǎn)移腫瘤的70%左右[1]。脊柱轉(zhuǎn)移瘤不僅會(huì)破壞脊柱的基本結(jié)構(gòu)，使患者出現(xiàn)脊柱不穩(wěn)甚至脊髓受壓迫，導(dǎo)致病理性骨折，也可導(dǎo)致頑固性疼痛和運(yùn)動(dòng)功能障礙。脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者多伴有嚴(yán)重疼痛感，這種疼痛感主要與腫瘤壓迫及骨質(zhì)破壞有關(guān)，對(duì)患者的身體和心理都造成極大影響，治療也給患者家庭帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤的方式愈來(lái)愈多，其中椎體成形術(shù)也得到了廣泛的應(yīng)用[2-4]。在此總結(jié)靶向椎體成形術(shù)在脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展。

一、脊柱溶骨性轉(zhuǎn)移瘤

脊柱轉(zhuǎn)移瘤是指非起源于脊柱的惡性腫瘤經(jīng)血液循環(huán)、淋巴循環(huán)或周圍侵犯等途徑轉(zhuǎn)移至脊柱骨性結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的繼發(fā)性腫瘤。脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者往往伴有劇烈疼痛感，其疼痛主要分為生物性疼痛和機(jī)械性疼痛。生物性疼痛是指腫瘤細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子及化學(xué)介質(zhì)刺激脊柱內(nèi)骨膜神經(jīng)引發(fā)的疼痛；機(jī)械疼痛主要是因腫瘤壓迫脊髓或馬尾神經(jīng)引發(fā)的疼痛。脊髓受壓迫引發(fā)的相關(guān)神經(jīng)癥狀會(huì)影響患者的正?；顒?dòng)，使患者下肢血液循環(huán)變差，導(dǎo)致患者出現(xiàn)下肢深靜脈血栓等一系列并發(fā)癥[5-7]。

目前常采用化學(xué)治療和放射治療等方式治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤?；瘜W(xué)治療可抑制腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制，進(jìn)而可起到抑制腫瘤細(xì)胞分裂增殖的作用；放射治療可通過(guò)切割腫瘤，使其體積變小，進(jìn)而可緩解腫瘤對(duì)脊柱的壓迫，起到減輕疼痛的作用。淋巴細(xì)胞是人體中對(duì)放射線最敏感的細(xì)胞，可分泌各種化學(xué)遞質(zhì)調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)疼痛的敏感性[8]。放射治療能夠破壞淋巴細(xì)胞，抑制化學(xué)遞質(zhì)的分泌，降低機(jī)體對(duì)疼痛刺激的敏感性，從而起到緩解骨痛的作用。手術(shù)也是脊柱轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方式，在減輕脊髓壓迫方面具有較好的療效[9]。Yang等[10]指出，對(duì)脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者給予手術(shù)治療，能夠緩解患者疼痛，并可維持患者脊柱的穩(wěn)定性。

二、靶向椎體成形術(shù)

目前治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤的主要目標(biāo)是減少骨破壞，盡可能消除病灶，修復(fù)神經(jīng)，防止骨破壞導(dǎo)致的脊柱進(jìn)一步損傷[11]。醫(yī)生根據(jù)患者的腫瘤負(fù)荷、預(yù)期壽命及機(jī)體機(jī)能狀態(tài)制定針對(duì)性的治療方案，常采用手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)治療等方式治療脊柱溶骨性轉(zhuǎn)移瘤。對(duì)截癱或脊柱不穩(wěn)定患者常進(jìn)行手術(shù)治療，可有效清除病灶，并且可較大程度恢復(fù)脊柱的穩(wěn)定性，術(shù)后常對(duì)患者給予化學(xué)治療作為輔助治療，以起到改善臨床癥狀的作用[12]。Claren?on等[13]指出，通過(guò)他莫昔芬等雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療脊柱溶骨性轉(zhuǎn)移瘤也可取得一定的臨床效果。

傳統(tǒng)椎體成形術(shù)是將穿刺針置入正常骨質(zhì)間，易導(dǎo)致正常椎體骨折，加劇患者疼痛感，并且在骨質(zhì)間進(jìn)行球囊擴(kuò)張時(shí)會(huì)加大骨折部位間隙，使骨水泥無(wú)法正常注入病灶。有研究者指出，采用靶向椎體成形技術(shù)可將骨水泥精確注入骨不愈合處，并可減少對(duì)椎體造成新的損傷風(fēng)險(xiǎn)[14]。靶向椎體成形術(shù)是通過(guò)靶向穿刺，首先將工作套管置入骨不愈合腔隙，然后沿著工作套管注入骨水泥，可確保使骨水泥有效填充骨不愈合腔隙，從而減少對(duì)正常椎體的損傷，提高患者椎體穩(wěn)定性。

1.適應(yīng)證：脊柱溶骨性轉(zhuǎn)移瘤和骨髓瘤是靶向椎體成形術(shù)的主要適應(yīng)證。對(duì)脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者，通過(guò)靶向注入骨水泥可緩解疼痛、增加脊柱的強(qiáng)度和穩(wěn)定性。

2.禁忌證：(1)絕對(duì)禁忌證：穿刺部位感染、脊髓受壓迫、脊柱不穩(wěn)定性骨折、敗血癥、椎體完全破壞。(2)相對(duì)禁忌證：嚴(yán)重凝血功能異常、化學(xué)治療引起白細(xì)胞缺乏癥、患者無(wú)法保持俯臥位至手術(shù)操作完成。鄧玲瓏等[15]指出，對(duì)存在嚴(yán)重心肺功能障礙及凝血機(jī)制障礙的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者不宜行注射骨水泥治療，否則會(huì)增加椎體塌陷的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在對(duì)脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者行靶向椎體成形術(shù)治療前，應(yīng)對(duì)患者凝血功能及椎體損壞程度進(jìn)行常規(guī)檢查，以避免不良事件的發(fā)生。

3．操作方法：術(shù)中脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者一般采用俯臥位，若患者耐受俯臥位時(shí)間達(dá)不到1 h則取仰臥位，使手術(shù)能夠正常進(jìn)行。采用局部麻醉，若患者2個(gè)以上椎體出現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤則須采用全身麻醉。對(duì)脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行手術(shù)時(shí)常采用前外側(cè)入路，可減少神經(jīng)損傷，降低骨水泥椎旁滲漏的危險(xiǎn)性。有研究者指出，雖然經(jīng)后外側(cè)入路腰椎手術(shù)操作相對(duì)容易，但易出現(xiàn)氣胸等可能危及患者生命的并發(fā)癥[16]。穿刺頸椎一般選用長(zhǎng)為7 cm的15號(hào)穿刺針；穿刺胸椎選用長(zhǎng)為10 cm的10號(hào)穿刺針；穿刺腰椎選用長(zhǎng)為15 cm的10號(hào)針，針尖應(yīng)達(dá)到椎體前部，針尖斜面朝向注射部位。應(yīng)用靶向骨水泥推注裝置進(jìn)行靶向骨水泥注射：將開路器刺針從套管內(nèi)拔出，將套管留置在體內(nèi)；將引導(dǎo)針插入體內(nèi)，取出開路器套管，在引導(dǎo)針的引導(dǎo)下將靶向?qū)Ч軆?nèi)的引導(dǎo)針插入靶向?qū)Ч?，利用操作柄將靶向?qū)Ч荛_口調(diào)整至椎間孔處；取出引導(dǎo)針，將軟擴(kuò)鉆導(dǎo)入靶向?qū)Ч軆?nèi)，利用彈簧推動(dòng)鉆頭前進(jìn)，在鉆頭到達(dá)靶向注射部位時(shí)，用螺旋推注器灌注骨水泥；觀察進(jìn)針處血流情況，如進(jìn)針處無(wú)明顯靜脈叢，可用高壓注射器緩緩注入骨水泥；根據(jù)病灶大小確定注射骨水泥量，在注射過(guò)程中如出現(xiàn)骨水泥外滲應(yīng)立即停止注射。

4.操作部位的選擇：(1)頸椎。對(duì)C1病變患者應(yīng)從其患側(cè)胸鎖乳突肌前緣、乳突下方下頜支后緣進(jìn)針；如患者病灶位于C2、C3，應(yīng)從前外側(cè)斜行向上經(jīng)相鄰椎間盤入路穿刺；對(duì)C4～C7病變患者宜采用前外側(cè)入路方式進(jìn)行手術(shù)。(2)胸腰椎。對(duì)T1、T2病變患者取前外側(cè)入路方式進(jìn)行手術(shù)；對(duì)T3～T11及腰椎病變患者行椎弓根入路手術(shù)方法治療，當(dāng)患者病變累及椎弓根致使無(wú)法行椎弓根入路手術(shù)方法治療時(shí)，可行后外側(cè)入路手術(shù)。

5.骨水泥注射劑量：骨水泥的分布情況與注射量有關(guān)。當(dāng)注射量較大時(shí)，骨水泥會(huì)向低壓力區(qū)擴(kuò)散，因此需根據(jù)椎體強(qiáng)度選擇適合劑量的骨水泥，以免因骨水泥劑量過(guò)大而出現(xiàn)滲漏。在相同骨水泥注射量下，骨水泥彌散體積與椎體骨密度有關(guān)，骨密度越小，椎體骨水泥彌散體積越大。關(guān)于最佳骨水泥注射量至今尚無(wú)定論。Erschbamer等[17]認(rèn)為，單個(gè)椎體最適宜的骨水泥注射量為(4.7±1.55)ml。李岳勇等[18]報(bào)道，每個(gè)椎體內(nèi)注入骨水泥量達(dá)4 ml時(shí)，可使胸椎較好地恢復(fù)壓縮剛度，如注射量超過(guò)患者骨密度可以承受的劑量，將會(huì)出現(xiàn)骨水泥滲漏現(xiàn)象。因此，應(yīng)在保證椎體的壓縮強(qiáng)度和剛度且不誘發(fā)相鄰椎體骨折的前提下，根據(jù)患者的腫瘤病灶大小及其身體具體情況來(lái)決定骨水泥用量。

6.臨床療效：脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者大多數(shù)存在嚴(yán)重疼痛感。采用骨水泥注射治療可增加椎體強(qiáng)度。有報(bào)道指出，85%～90%脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者在接受靶向骨水泥注射治療后疼痛明顯減輕，且在注射后幾小時(shí)疼痛即得到明顯緩解[19]。骨水泥單體具有細(xì)胞毒性，能殺滅腫瘤及神經(jīng)細(xì)胞，并可破壞病灶內(nèi)血管和局部血流，造成病灶局部缺血性壞死，從而可緩解患者疼痛。采用靶向椎體成形術(shù)治療可增強(qiáng)椎體穩(wěn)定性，防止病變椎體發(fā)生壓縮骨折，限制局部病變的進(jìn)一步發(fā)展，進(jìn)而可改善患者的生活質(zhì)量，促進(jìn)預(yù)后。

7.并發(fā)癥：(1)骨水泥滲漏。骨水泥滲漏是椎體成形術(shù)最常見的并發(fā)癥。有報(bào)道指出，椎體后緣骨質(zhì)破壞、腫瘤經(jīng)穿刺針道播散等均可引起骨水泥外漏。骨水泥漏入椎體周圍毗鄰結(jié)構(gòu)是由脊髓或神經(jīng)受壓迫引起的。骨水泥外漏入椎間孔及硬膜由局部炎癥反應(yīng)所致，也可以由直接壓迫引起。脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者接受骨水泥椎體成形術(shù)，骨水泥滲漏的發(fā)生率遠(yuǎn)高于單純脊柱骨折患者，主要是因?yàn)槟[瘤組織內(nèi)血管較正常組織更為豐富，且轉(zhuǎn)移瘤會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)溶解，使椎體組織受到破壞。(2)肺栓塞和感染。骨水泥外滲進(jìn)入椎旁靜脈形成栓子，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)肺栓塞，危及患者生命。因此，在進(jìn)行骨水泥注射時(shí)應(yīng)密切觀察注射部位，如發(fā)現(xiàn)滲漏跡象應(yīng)立即停止注射。大多數(shù)患者的肺部感染與手術(shù)操作不當(dāng)及手術(shù)條件欠佳有關(guān)。因此，為預(yù)防患者在靶向注射骨水泥后出現(xiàn)氣胸和感染等癥狀，應(yīng)在手術(shù)室條件滿足手術(shù)基本需求的前提下進(jìn)行手術(shù)，手術(shù)醫(yī)生應(yīng)熟練掌握手術(shù)流程和操作技術(shù)，以盡量減少因手術(shù)操作不當(dāng)引起的并發(fā)癥。

三、靶向椎體成形術(shù)的作用機(jī)制及注意事項(xiàng)

1.作用機(jī)制：(1)增加椎體強(qiáng)度。椎弓根較細(xì)，受轉(zhuǎn)移瘤累及后易出現(xiàn)骨皮質(zhì)破損從而發(fā)生骨折。采用骨水泥注射治療可增加椎體的強(qiáng)度和穩(wěn)定性。有研究者指出，采用骨水泥注射治療能提高椎體強(qiáng)度、剛度和載荷位移，同時(shí)增加彈性模量[20]。(2)緩解疼痛。大量臨床研究結(jié)果證明，采用靶向椎體成形術(shù)治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤有顯著的止痛作用[21]。椎體機(jī)械性不穩(wěn)是導(dǎo)致椎體疼痛的主要原因。在椎體發(fā)生破壞后采用靶向注射骨水泥治療可增加椎體的機(jī)械穩(wěn)定性，恢復(fù)椎體高度，減輕患者疼痛程度；骨水泥聚合產(chǎn)生的熱量可損傷椎體感覺(jué)神經(jīng)，可破壞疼痛傳導(dǎo)神經(jīng)，從而達(dá)到止痛效果。靶向椎體成形術(shù)治療可恢復(fù)椎體高度，矯正溶骨性轉(zhuǎn)移瘤引起的椎體后凸畸形，同時(shí)又可降低骨水泥滲漏的風(fēng)險(xiǎn)，緩解患者疼痛。

2.注意事項(xiàng)：(1)行椎體成形術(shù)前可先進(jìn)行靜脈造影檢查，以確保椎體完整，并檢查椎體靜脈與硬膜外的交通關(guān)系，避免穿刺針進(jìn)入靜脈叢內(nèi)干擾灌注劑，對(duì)檢查結(jié)果產(chǎn)生影響。(2)配制骨水泥時(shí)應(yīng)使骨水泥保持一定的黏稠度。骨水泥濃度過(guò)低會(huì)發(fā)生滲漏，且當(dāng)注射時(shí)感到阻力增大或灌注劑達(dá)到椎體后壁時(shí)應(yīng)停止灌注。(3)陳水木等[21]經(jīng)生物力學(xué)測(cè)試證實(shí)，經(jīng)單側(cè)椎弓根和雙側(cè)椎弓根注入骨水泥的臨床效果無(wú)明顯區(qū)別，正常情況下，經(jīng)單側(cè)椎弓根注射即可達(dá)到治療效果。(4)骨水泥在注入椎體10～20 min后開始固化并在1 h后達(dá)到最高強(qiáng)度。應(yīng)在注射后20 min內(nèi)持續(xù)密切觀察，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)滲漏。(5)多發(fā)性脊柱溶骨性轉(zhuǎn)移瘤患者往往難以準(zhǔn)確描述疼痛部位，因此在行注射骨水泥治療前可進(jìn)行骨掃描確定活性最高的椎體，在治療該椎體后視疼痛改善情況再對(duì)其他受累椎體進(jìn)行治療。

四、靶向骨水泥載藥技術(shù)

靶向骨水泥載藥技術(shù)是一種新型靶向一體化生物化學(xué)治療模式，有機(jī)結(jié)合了靶向治療和化學(xué)治療技術(shù)，是針對(duì)脊柱轉(zhuǎn)移瘤的綜合治療模式，可在提高治療效果的同時(shí)減輕化學(xué)治療藥物對(duì)周圍組織的損傷，進(jìn)而減少化學(xué)治療的毒副作用，提高患者對(duì)化學(xué)治療的耐受性。靶向骨水泥載藥技術(shù)是將化學(xué)治療藥物或其他藥物融入骨水泥中，然后通過(guò)靶向椎體成形術(shù)運(yùn)輸至體內(nèi)，使藥物直接作用于病灶。這種給藥模式改變了藥物的傳遞過(guò)程，提高了局部藥物溶度，從而可提高治療效果。

1.骨水泥的固化反應(yīng)：骨水泥的固化過(guò)程是磷酸鈣在水中溶解產(chǎn)生鈣離子和磷離子的過(guò)程。Soliman等[22]報(bào)道，將化學(xué)治療藥物加入骨水泥中可影響骨水泥的凝固過(guò)程，從而改善骨水泥的物理化學(xué)性質(zhì)和機(jī)械性能，并且加入藥物劑量越大，骨水泥凝固所需時(shí)間越長(zhǎng)。

2.藥物釋放：骨水泥作為藥物載體，直接影響藥物釋放及組織對(duì)藥物的吸收過(guò)程。不同藥物因分子量及化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，與骨水泥的相容程度也不盡相同。通過(guò)骨水泥靶向注射技術(shù)可將抗生素等藥物直接運(yùn)輸?shù)讲≡?，使病灶局部藥物濃度升高，增?qiáng)藥物對(duì)病灶的作用，并且可減輕藥物可能對(duì)其他組織造成的損傷。有研究者指出，在骨水泥中加入膠狀體，注入后可在骨缺損部位形成一層薄膜，增加局部藥物濃度[23-24]。

3.藥物在患者體內(nèi)的表現(xiàn)：負(fù)載藥物的骨水泥在患者體內(nèi)的表現(xiàn)受多種因素影響，高濃度抗生素會(huì)延緩骨水泥向骨骼擴(kuò)散。Erdem等[25]指出，多西環(huán)素被負(fù)載于骨水泥中時(shí)，在最初12 h內(nèi)可釋放50%，釋放時(shí)間超過(guò)3 d，其在患者體內(nèi)的釋放主要與鈣離子螯合物的形成有關(guān)。

綜上所述：脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者往往體質(zhì)較差，并發(fā)癥較多，不能耐受開放手術(shù)。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，微創(chuàng)手術(shù)已逐漸應(yīng)用于脊柱溶骨性轉(zhuǎn)移瘤的治療中。靶向椎體成形術(shù)可通過(guò)定點(diǎn)穿刺確保骨水泥有效填充骨不愈合裂隙，減少骨水泥分布不均的現(xiàn)象，進(jìn)而提高脊柱骨折部位穩(wěn)定性，減少骨折端微動(dòng)刺激。但目前關(guān)于骨水泥注射劑量的選擇仍存在爭(zhēng)議，骨水泥劑量過(guò)低達(dá)不到最佳治療效果，劑量過(guò)高可能引發(fā)骨水泥滲漏等并發(fā)癥。因此，在進(jìn)行靶向椎體成形術(shù)治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者時(shí)，應(yīng)對(duì)骨水泥用量反復(fù)斟酌，并且密切關(guān)注注射部位，以免因出現(xiàn)嚴(yán)重骨水泥滲漏現(xiàn)象而加重患者病情、增加并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。