伊曲康唑治療兒童急性白血病合并真菌感染的臨床療效及對(duì)血清炎癥因子和凝血指標(biāo)的影響

王應(yīng)云，張利果，劉喜鳳

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，河南 洛陽(yáng)4710000

兒童急性白血病是一種以前體B、T 淋巴細(xì)胞或成熟B 淋巴細(xì)胞異?？寺椴±肀憩F(xiàn)的兒童高發(fā)腫瘤疾病[1]。本病的發(fā)生與病毒感染、免疫缺陷、環(huán)境以及遺傳等因素有關(guān)，患兒的臨床癥狀通常表現(xiàn)為貧血、食欲減退、盜汗、出血、發(fā)熱以及上呼吸道感染等，這些癥狀可延綿數(shù)月，也可驟然發(fā)作。臨床研究顯示，半數(shù)以上的急性白血病患兒存在感染現(xiàn)象，而真菌感染則是重要的感染類型之一，其常見(jiàn)菌種包括白色念珠菌、肛周真菌、曲霉菌等，可引發(fā)鵝口瘡、真菌性腸炎等多種癥狀[2-3]。伊曲康唑是一種三唑類抗真菌藥物，對(duì)多種真菌具有廣譜拮抗作用，已被廣泛用于真菌引發(fā)的系統(tǒng)性感染疾病的治療中[4-5]。然而，關(guān)于伊曲康唑在兒童急性白血病合并真菌感染中療效的臨床研究較少。本研究分析了伊曲康唑在兒童急性白血病合并真菌感染中的臨床療效及對(duì)血清炎癥因子和凝血指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017 年1 月至2019 年12 月于河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療的80 例急性白血病合并真菌感染患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為急性白血病；②接受常規(guī)化療，且化療后合并真菌感染；③真菌感染的診斷符合《血液病/惡性腫瘤患兒侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（修訂版）》[6]中的標(biāo)準(zhǔn)；④年齡為3～12 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：①具有本研究所用藥物禁忌證；②合并肝腎功能障礙；③具有先天性遺傳性疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法將80 例患兒分為觀察組（n=40）和對(duì)照組（n=40）。兩組患兒的性別、年齡、白血病類型、真菌感染部位、病原菌種類比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患兒及家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患兒的基線特征

1.2 治療方法

所有患兒均行基礎(chǔ)治療，如廣譜抗生素、營(yíng)養(yǎng)支持、水電解質(zhì)及酸堿平衡治療等，同時(shí)給予患兒標(biāo)準(zhǔn)方案化療。觀察組給予伊曲康唑治療：5 mg/kg伊曲康唑+50 ml 生理鹽水，避光靜脈滴注，每天1次，每次持續(xù)60 min，共治療2 周。對(duì)照組給予伏立康唑治療：6 mg/kg 伏立康唑+50 ml 生理鹽水，靜脈滴注，每天1 次，每次持續(xù)60 min，共治療2 周[8]。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

觀察兩組患兒的臨床療效[9]：治愈，患兒真菌感染相關(guān)癥狀、體征及影像學(xué)異常消失，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示真菌清除；有效，患兒真菌感染相關(guān)癥狀、體征及影像學(xué)異常獲得改善，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示真菌清除；無(wú)效，患兒真菌感染相關(guān)癥狀、體征及影像學(xué)異常未改善?？傆行?（治愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。分別收集治療前及治療2 周后兩組患兒的外周靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）以及血管性假血友病因子（von Willebrand factor，vWF）水平，試劑盒購(gòu)自上海晶抗生物工程有限公司，具體步驟參考相關(guān)說(shuō)明書(shū)。采用雷杜RAC-050 全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)兩組患兒的凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶 時(shí) 間（activated partial thromboplastin time，APTT）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患兒的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.204，P=0.028）（表2）。觀察組中白色念珠菌的治愈率為59.09%（13/22），與對(duì)照組中白色念珠菌的治愈率33.33%（8/24）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組中熱帶念珠菌的治愈率為60.00%（9/15），與對(duì)照組中熱帶念珠菌的治愈率46.15%（6/13）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組中曲霉菌的治愈率為66.67%（2/3），與對(duì)照組中曲霉菌的治愈率33.33%（1/3）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 發(fā)熱持續(xù)時(shí)間的比較

觀察組患兒的發(fā)熱持續(xù)時(shí)間為（7.10±1.14）天，明顯短于對(duì)照組的（11.30±1.21）天，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-15.978，P＜0.01）。

表2 兩組患兒的臨床療效[n（%）]

2.3 炎癥因子水平的比較

治療前，兩組患兒的CRP、PCT、TNF-α和IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒的CRP、PCT、TNF-α和IL-6 水平均低于本組治療前，且觀察組患兒的CRP、PCT、TNF-α和IL-6 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患兒炎癥因子水平的比較（±s）

表3 治療前后兩組患兒炎癥因子水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)CRP（mg/L）PCT（μg/L）TNF-α（ng/ml）IL-6（ng/L）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=40）80.18±10.12 20.11±6.82a b 1.10±0.32 0.43±0.11a b 11.05±1.92 1.30±0.33a b 41.30±9.22 12.31±4.11a b對(duì)照組（n=40）78.28±9.81 41.04±8.05a 1.05±0.28 0.68±0.15a 10.30±2.01 2.05±0.82a 43.31±10.41 21.10±6.32a

2.4 凝血指標(biāo)的比較

治療前，兩組患兒的PT、APTT 和vWF 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒的PT、APTT 均短于本組治療前，vWF 均低于本組治療前，且觀察組患兒的PT、APTT 均短于對(duì)照組，vWF 低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患兒凝血指標(biāo)的比較（±s）

表4 治療前后兩組患兒凝血指標(biāo)的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)PT（s）APTT（s）vWF（%）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=40）15.50±2.01 11.32±1.72a b 40.33±8.92 32.11±9.20a b 220.33±43.39 130.33±34.49a b對(duì)照組（n=40）15.13±1.82 13.34±1.85a 42.25±9.10 37.33±8.81a 227.38±50.50 180.22±41.10a

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組和對(duì)照組患兒消化道反應(yīng)、肝功能異常、腎功能異常、視覺(jué)異常的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

化療是兒童急性白血病的主要治療方法，可有效控制患兒癥狀，改善其生活質(zhì)量[10]。但化療藥物的細(xì)胞毒性作用不僅會(huì)殺傷腫瘤細(xì)胞，也會(huì)損傷正常細(xì)胞，并導(dǎo)致患兒中性粒細(xì)胞數(shù)量下降，損傷患兒的免疫功能，最終增加真菌等病原菌的感染風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。真菌性感染尤其是曲霉菌屬感染具有進(jìn)展快速、致死率高等特征[13]。因此，如何防治兒童急性白血病合并真菌感染成為了臨床研究的熱點(diǎn)。

伏立康唑是一種具有廣譜抗真菌效應(yīng)的三唑類抗真菌藥物，可通過(guò)抑制真菌細(xì)胞中羊毛甾醇14α-去甲基化酶的表達(dá)，進(jìn)而抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇的合成，損傷其細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及功能，最終促進(jìn)真菌細(xì)胞凋亡[14]。伏立康唑的達(dá)峰時(shí)間為1～2 h，人體生物利用度高達(dá)96%左右[12]。然而伏立康唑具有較明顯的不良反應(yīng)，可引發(fā)視覺(jué)障礙、發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、敗血癥等不良反應(yīng)。此外，伏立康唑的吸收度還易受食物影響，高脂肪食物將導(dǎo)致其血藥濃度-時(shí)間曲線下面積及血藥濃度峰值下降。伊曲康唑同樣屬于三唑類抗真菌藥物，具有與伏立康唑相似的藥效機(jī)制，對(duì)曲霉菌、芽生菌、念珠菌等多種真菌具有抗菌活性[15]。相較于伏立康唑，伊曲康唑的安全性更高，不良反應(yīng)更少。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患兒的總有效率為90.0%（36/40），高于對(duì)照組的75.0%（30/40），提示伊曲康唑具有更好的抗真菌療效，但因統(tǒng)計(jì)例數(shù)較少，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患兒的發(fā)熱持續(xù)時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），表明伊曲康唑具有較高的抗菌活性，可有效滅殺患兒體內(nèi)的真菌，進(jìn)而改善患兒的感染癥狀。伊曲康唑的血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99.8%，極大地提高了人體深部組織內(nèi)伊曲康唑的血藥濃度，增強(qiáng)其抗菌療效。既往研究顯示，非白色念珠菌感染患兒采用伊曲康唑治療易發(fā)生耐藥[16]，但由于本研究中的患兒均為伊曲康唑首次用藥，因此未見(jiàn)耐藥案例，上述結(jié)論需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

CRP、TNF-α和IL-6 是臨床中常用的炎癥指標(biāo)，而PCT 是一種與細(xì)菌、真菌感染性疾病密切相關(guān)的細(xì)胞因子[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患兒的CRP、PCT、TNF-α和IL-6水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），表明伊曲康唑在改善急性白血病合并真菌感染患兒炎癥水平上具有顯著優(yōu)勢(shì)。伊曲康唑可通過(guò)改變真菌細(xì)胞膜的通透性促進(jìn)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制真菌造成的感染，恢復(fù)患兒的炎癥因子水平。急性白血病患兒極易因以下因素出現(xiàn)凝血功能異常：①腫瘤細(xì)胞含有促凝物[18]；②腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮的纖溶酶系統(tǒng)活化；③感染導(dǎo)致患兒凝血、纖溶功能異常[19]。PT、APTT和vWF 是臨床中常用的凝血功能檢測(cè)指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患兒的PT、APTT 均短于對(duì)照組，vWF 低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明伊曲康唑可有效改善急性白血病合并真菌感染患兒的凝血功能，這與伊曲康唑可有效拮抗患兒的真菌感染癥狀有關(guān)。已有研究表明，伏立康唑可能會(huì)引發(fā)黃視等視覺(jué)異?，F(xiàn)象，但均可逆[20]。本研究比較了兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組和對(duì)照組患兒消化道反應(yīng)、肝功能異常、腎功能異常以及視覺(jué)異常的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示伊曲康唑的安全性與伏立康唑相似。

綜上所述，真菌感染是急性白血病患兒的常見(jiàn)并發(fā)癥，但合并真菌感染的患兒早期癥狀并無(wú)特異性，嚴(yán)重影響了疾病的診治，并直接危害患兒的生命健康。伊曲康唑作為臨床常用的抗真菌藥物，可有效改善急性白血病合并真菌感染患兒的癥狀，降低炎癥因子水平，恢復(fù)凝血功能，而這對(duì)降低患兒出血發(fā)生率，改善患兒癥狀具有重要意義。