三維適形放療對直腸癌術(shù)后患者血清腫瘤標(biāo)志物的影響

張晶，何學(xué)軍，路逵，包赟，陳玨

泰州市第二人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 泰州2255990

直腸癌是臨床常見的胃腸道惡性腫瘤之一，發(fā)病率較高，僅次于食管癌及胃癌[1]。研究發(fā)現(xiàn)，中國每年新發(fā)結(jié)直腸癌病例數(shù)高達94 萬，病死率居惡性腫瘤致死原因的第三位；中國直腸癌發(fā)病率也不斷升高[2]。近年來，隨著臨床治療技術(shù)及方式的不斷革新，臨床對直腸癌的治療效果也明顯提高[3]。但直腸癌的生理解剖結(jié)構(gòu)較為特殊，實施根治術(shù)后，遠處轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)是導(dǎo)致直腸癌治療失敗的主要原因之一[4]。輔助放化療及新輔助放化療均屬于直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，術(shù)后輔助放化療可降低復(fù)發(fā)率、提高生存率。隨著臨床放療技術(shù)及設(shè)備的不斷發(fā)展，三維適形放療對瘤床或腫瘤的照射也變得日益精確，同時還能更好的保護正常組織[5]。因此，術(shù)后三維適形放療對直腸癌患者的生存和復(fù)發(fā)情況的影響，以及對腫瘤標(biāo)志物水平的影響，值得進一步的研究。本研究探討直腸癌患者術(shù)后應(yīng)用三維適形放射治療對血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、瘦素、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年5 月至2017 年5 月泰州市第二人民醫(yī)院收治的直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合臨床對直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為直腸癌；年齡22～85 歲；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70 分；可以耐受放療者；心肺功能良好。放療人員擁有相應(yīng)的資質(zhì)，所有患者均符合放療治療適應(yīng)證，且均可耐受，病灶部位更適合放療，能鞏固手術(shù)治療效果。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他部位腫瘤；合并嚴(yán)重的臟器功能不全或障礙；合并精神異常；未接受根治術(shù)治療。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入94 例直腸癌患者，所有患者均接受手術(shù)治療，依據(jù)術(shù)后治療方法分為對照組和研究組，每組47 例，對照組患者接受常規(guī)放療，研究組患者接受三維適形放療。對照組男25 例，女22 例；年齡22～85 歲，平均（54.2±1.1）歲；病變部位：低位26 例，中高位21 例；病理類型全部為腺癌；根治術(shù)方式：會陰聯(lián)合直腸切除術(shù)（Miles 術(shù)）18 例，經(jīng)腹直腸切除吻合術(shù)（Dixon 術(shù)）29 例；TNM 分期：Ⅰ期18 例，Ⅱ期17 例，Ⅲ期12例。研究組男24 例，女23 例；年齡22～85 歲，平均（54.3±1.2）歲；病變部位：低位27 例，中高位20 例；病理類型全部為腺癌；根治術(shù)方式：Miles 術(shù)17 例，Dixon 術(shù)30 例；TNM 分期：Ⅰ期19 例，Ⅱ期18 例，Ⅲ期10 例。兩組患者性別、年齡和病變部位等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者接受外放射治療時，均通過模擬機進行定位，設(shè)置全盆腔的前野及后野為對穿照射野，上界射野為L5下緣，接受Dixon 術(shù)治療患者的下界射野為閉孔下緣，接受Miles 術(shù)治療患者的下界射野包含會陰部的手術(shù)瘢痕，兩側(cè)界射野為真骨盆外約1.5 cm。采用6MVX線進行照射，劑量達46 Gy后，研究組改為三維適形放療，對照組改用兩后斜野成角進行常規(guī)放療，推量達66 Gy。三維適形放療使用TPS 三維治療計劃系統(tǒng)及立體定向放療體架，在CT 模擬機立體定位體架上指導(dǎo)患者呈仰臥位，將雙手放置在額前，采用負壓真空墊固定患者的盆腔、腹部及胸部，使用螺旋CT 進行增強掃描檢查，層厚5 mm，掃描范圍為腹部及盆腔。將掃描的相關(guān)數(shù)據(jù)傳輸至TPS 系統(tǒng)中。由CT 診斷醫(yī)師及主管醫(yī)師共同勾畫靶區(qū)，其中，大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）主要包括原發(fā)灶；臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）則需在GTV 基礎(chǔ)上上下外擴2.0～3.0 cm，左右外擴1.5 cm；計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）則在CTV 基礎(chǔ)上四周外擴1.0 cm，使用4～6 個射野、一個等中心來進行照射。等劑量線的90%需包繞PTV，且在PTV的內(nèi)部劑量最為滿意程度為差異±5%。分割劑量為每次2 Gy，5 次/周，總照射劑量為24 Gy，直腸腫瘤目標(biāo)照射劑量為70 Gy。完善對患者的相關(guān)檢查，如盆腔、胸腹部計算機斷層掃描（CT）/磁共振成像（MRI）、心電圖、腎功能、肝功能及血常規(guī)等，評估患者的放化療的耐受程度及病情恢復(fù)情況。放療期間每周進行血液學(xué)相關(guān)檢查，監(jiān)測肝腎功能及血常規(guī)等，及時對癥處理放療過程中的相關(guān)不良反應(yīng)。

1.3 隨訪方法

自手術(shù)日開始，采用門診、信訪、電話等方式，對所有患者進行為期3 年的隨訪，隨訪截至2020年5 月末，隨訪的終點為患者死亡。

1.4 觀察指標(biāo)和評估標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 血清CEA、瘦素、VEGF 水平比較 治療前后，分別抽取兩組患者空腹靜脈血約4 ml，室溫下靜置約30 min，3000 r/min 離心15 min，分離得血清。采用酶聯(lián)免疫吸附測定檢測兩組患者血清瘦素、VEGF 水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測兩組患者血清CEA 水平，檢測過程全部依據(jù)說明書進行[7]。

1.4.2 預(yù)后情況 隨訪1、2、3 年，比較兩組患者的生存情況和復(fù)發(fā)情況，總生存指手術(shù)日開始至末次隨訪或死亡的時間；無病生存指手術(shù)日開始至腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，或因為腫瘤因素而導(dǎo)致死亡的時間；局部復(fù)發(fā)指從手術(shù)日開始至盆腔內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)和（或）淋巴結(jié)盆腔轉(zhuǎn)移的時間。隨訪過程中因其他原因發(fā)生死亡或失訪，或者截止至研究結(jié)束依舊生存，均計算為截尾值[8]。

1.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 比較兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括放射性直腸炎和放射性膀胱炎。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對所有患者進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清CEA、瘦素、VEGF 水平比較

治療前，兩組患者血清CEA、瘦素、VEGF 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者血清CEA、VEGF 水平均低于對照組，瘦素水平高于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者治療前后血清CEA、瘦素、VEGF 水平比較

2.2 預(yù)后情況的比較

術(shù)后1、2、3 年，研究組患者的局部復(fù)發(fā)率均低于對照組患者，無病生存率均高于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后1、2 年，兩組患者的總生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3 年，研究組患者的總生存率高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者術(shù)后1～3 年的預(yù)后情況比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組患者放射性膀胱炎發(fā)生率為19.1%（9/47），低于對照組患者的27.7%（13/47），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.403，P=0.016）；研究組患者的放射性直腸炎發(fā)生率為14.9%（7/47），低于對照組患者的21.3%（10/47），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.931，P=0.024）。

3 討論

直腸癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，占所有胃腸腫瘤發(fā)病例數(shù)的60%左右[9]。目前，臨床直腸癌的治療主要采用根治術(shù)，而術(shù)后遠處轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)是治療失敗的主要原因；且局部復(fù)發(fā)會導(dǎo)致會陰區(qū)及骶尾區(qū)劇烈疼痛，影響患者的生存質(zhì)量[10]。直腸癌患者術(shù)后放化療，是臨床的標(biāo)準(zhǔn)治療方式之一[11]。目前，臨床最常用的就是近距離照射、術(shù)中照射及外照射等，放射粒子植入使用較少。術(shù)前輔助放療可較少術(shù)中腫瘤種植、提高保肛率、增加放療敏感性、減少放射毒性[12]；而術(shù)后輔助放療可以作為姑息切除術(shù)及完全切除術(shù)后的輔助治療方式，降低患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險[13]。

傳統(tǒng)放療采用全盆腔照射，主要缺點是存在嚴(yán)重的放射損傷、不能避讓正常組織且照射體積較大等[14]。特別是針對既往接受過放療的患者，再次傳統(tǒng)放療時，正常組織對照射劑量有一定的耐受性，因此，很難達到臨床對腫瘤的根治照射劑量[15]。近年來，隨著三維適形放療的不斷進步發(fā)展，放療精度不斷提高，可在有效保護正常組織的同時，提高病灶照射劑量[16]。同時，三維適形放療還能增加針對復(fù)發(fā)病灶的單次照射劑量，縮短治療周期[17]。本研究結(jié)果顯示，研究組與對照組術(shù)后1、2 年總生存率無明顯差異；研究組術(shù)后1、2、3 年局部復(fù)發(fā)率均低于對照組，無病生存率均高于對照組；研究組放射性直腸炎及放射性膀胱炎的發(fā)生率均低于對照組。表明三維適形放療與在提高患者生存率、降低放射不良反應(yīng)方面的優(yōu)勢明顯。

VEGF 是作用最強的血管形成因子之一，在多種惡性腫瘤中高表達，具有促進腫瘤新生血管生成的作用，在腫瘤細胞的浸潤及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用[18]。目前，VEGF 是臨床診斷惡性腫瘤的常用指標(biāo)。CEA 是臨床常用的腫瘤標(biāo)志物，其在腫瘤的臨床診斷、療效及預(yù)后評估過程中均有十分重要的臨床意義[19]。研究指出，瘦素等相關(guān)生物活性物質(zhì)，可能與直腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。瘦素主要通過飽和方式穿透機體的血腦屏障，到達下丘腦位置，在下丘腦中與瘦素受體結(jié)合，可抑制機體分泌神經(jīng)肽Y，從而增加機體的消耗、抑制食欲并減少攝食，最終影響生活質(zhì)量。相關(guān)研究指出，低位直腸癌患者的瘦素水平明顯降低，接受治療后，血清瘦素水平升高，表明血清瘦素是評估直腸癌療效的參考指標(biāo)[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者血清CEA、VEGF 水平均低于對照組，瘦素水平高于對照組患者，表明傳統(tǒng)放療與三維適形放療均可改善血清腫瘤標(biāo)志物水平，而三維適形放療的改善效果更加顯著。但本研究的病例數(shù)相對較少，且不是相對嚴(yán)格的臨床對照研究，需進一步觀察研究才能得出更加準(zhǔn)確的結(jié)果及結(jié)論。

綜上所述，三維適形放療可降低直腸癌患者血清CEA、VEGF 水平，提高血清瘦素水平，還可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高生存率。