替吉奧聯(lián)合伊立替康與雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療晚期胃癌的療效觀察

雒雷鳴，趙偉峰，張永喜

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院1藥學(xué)部，2感染疾病科，3腫瘤內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng)4530030

胃癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，中國(guó)乃至全球的發(fā)病率和病死率均較高，是嚴(yán)重威脅患者生命健康的惡性腫瘤之一[1]。胃癌早期發(fā)病隱匿，無(wú)典型的臨床癥狀，且胃鏡篩查率低，多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，無(wú)法實(shí)施根治性手術(shù)治療，化療成為晚期胃癌的主要治療手段[2]。目前，臨床多采用多西他賽、紫杉醇、伊立替康及靶向藥物治療一線化療失敗的晚期胃癌患者，但療效參差不齊，尚未形成規(guī)范化的二線化療方案[3]。替吉奧和雷替曲塞均屬于新型抗腫瘤藥物，可有效提高晚期胃癌患者的臨床療效及對(duì)化療不良反應(yīng)的耐受程度，但關(guān)于伊立替康聯(lián)合替吉奧、雷替曲塞的療效比較分析較少[4]。本研究比較替吉奧聯(lián)合伊立替康與雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療晚期胃癌的療效，旨在為晚期胃癌患者二線化療方案提供選擇和依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2019 年1 月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院收治的一線化療失敗后采取二線方案化療的晚期胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～80 歲；病理學(xué)檢查確診為胃癌，且TNM 分期為Ⅳ期；美國(guó)東部腫瘤協(xié)助組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評(píng)分≤1 分；既往接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化一線方案化療；具有可測(cè)量病灶；治療前實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及心電圖未見異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；合并無(wú)法控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；合并嚴(yán)重心、肝、腎功能異常；存在化療禁忌證。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入80 例晚期胃癌患者，根據(jù)二線化療方案分為觀察組（n=42）和對(duì)照組（n=38），觀察組患者接受替吉奧聯(lián)合伊立替康治療，對(duì)照組患者接受雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療。觀察組男23 例，女19 例；年齡≤65 歲20 例，＞65 歲22 例；ECOG PS評(píng)分為0 分17 例，1 分25 例；病理類型：腺癌29 例，其他13 例；分化程度：低分化17 例，中高分化25例；原發(fā)部位：胃竇12 例，胃體16 例，賁門-胃底14例；轉(zhuǎn)移部位：1 個(gè)15 例，≥2 個(gè)27 例。對(duì)照組男20例，女18 例；年 齡≤65 歲17 例，＞65 歲21 例；ECOG PS 評(píng)分為0 分19 例，1 分19 例；病理類型：腺癌27 例，其他11 例；分化程度：低分化15 例，中高分化23 例；原發(fā)部位：胃竇10 例，胃體13 例，賁門-胃底15 例；轉(zhuǎn)移部位：1 個(gè)12 例，≥2 個(gè)26 例。兩組患者性別、年齡和病理類型等臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組患者接受替吉奧聯(lián)合伊立替康化療，第1天，伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注，時(shí)間1.0～1.5 h；第1～14 天，替吉奧40 mg/m2，餐后口服，每天2 次，停藥1 周，3 周為1 個(gè)療程。對(duì)照組患者接受伊立替康+雷替曲塞化療，第1 天，伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注，時(shí)間1.0～1.5 h；第1天，雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注，時(shí)間15 min，3 周為1 個(gè)周期。兩組患者化療前后均給予常規(guī)止吐止瀉處理，若發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)立即給予對(duì)癥治療，化療2 個(gè)周期后評(píng)估近期療效，從化療之日起對(duì)患者進(jìn)行為期1 年的隨訪，每月電話隨訪1 次。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST 1.1）評(píng)估兩組患者的近期療效[5]：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶消失且未發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)新病灶，維持時(shí)間4 周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤最大徑縮小≥30%，且維持時(shí)間4 周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤最大徑縮?。?0%或增大＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤最大徑增大20%及以上或有新的病灶?？陀^有效率（objective response rate，ORR）=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。收集觀察組患者性別、年齡、ECOG PS 評(píng)分、病理類型、分化程度、原發(fā)部位和轉(zhuǎn)移部位等臨床特征與化療療效間的關(guān)系。②遠(yuǎn)期療效：依據(jù)隨訪期內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）進(jìn)行評(píng)價(jià)，PFS 指從采取二線化療方案首日起至第一次出現(xiàn)病灶增大或進(jìn)展的時(shí)間或截止隨訪時(shí)間。③不良反應(yīng)：參照抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)估兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能損害、周圍神經(jīng)毒性、手足綜合征、口腔黏膜炎和腹瀉，分為0～4 級(jí)，0 級(jí)無(wú)不良反應(yīng)，1 級(jí)為輕度反應(yīng)，2 級(jí)為中度反應(yīng)且可耐受，3 級(jí)為中度反應(yīng)但不可耐受，4 級(jí)為重度反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)且方差齊性計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，采用Log-rank 進(jìn)行檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀 察 組ORR、DCR 分 別 為57.14%（24/42）、76.19%（32/42），均高于對(duì)照組的34.21%（13/38）、52.63%（20/38），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.220，P=0.040；χ2=4.867，P=0.027）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 不同臨床特征觀察組晚期胃癌患者化療療效的比較

依據(jù)RECIST 1.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，42 例胃癌患者接受化療，有效24 例，無(wú)效18 例。不同性別、年齡、ECOG PS 評(píng)分、病理類型、原發(fā)部位晚期胃癌患者的化療療效比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；分化程度為低分化、轉(zhuǎn)移部位只有1 個(gè)晚期胃癌患者的化療療效優(yōu)于分化程度為中高分化、轉(zhuǎn)移部位≥2 個(gè)的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 不同臨床特征觀察組晚期胃癌患者化療療效的比較

2.3 遠(yuǎn)期療效的比較

采用電話隨訪的形式進(jìn)行為期1 年的隨訪，日期截止至2020 年1 月31 日，觀察組患者中位PFS為6.51 個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組患者的4.35 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.049，P=0.003）。（圖1）

圖1 觀察組（n=42）和對(duì)照組（n=38）晚期胃癌患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)主要為1～2 級(jí)，均無(wú)4 級(jí)不良反應(yīng)，兩組患者惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能損害、周圍神經(jīng)毒性、手足綜合征、口腔黏膜炎和腹瀉發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

手術(shù)切除是胃癌的最佳治療方式，但因胃癌發(fā)病隱匿，胃鏡普及率低，多數(shù)患者確診時(shí)已錯(cuò)過(guò)了最佳的手術(shù)根治時(shí)期，即使進(jìn)行手術(shù)切除，術(shù)后2年內(nèi)也有50%～60%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，5 年生存率僅為10%～15%，預(yù)后較差[7]。對(duì)于晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌，一線治療方式是基于5-氟尿嘧啶或順鉑的聯(lián)合方案，但二線治療方案尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[8]。隨著伊立替康、替吉奧、雷替曲塞、曲妥珠單抗等藥物在臨床的應(yīng)用，多數(shù)晚期胃癌患者獲得了生存獲益，但因曲妥珠單抗等靶向抗腫瘤藥物價(jià)格昂貴，使臨床應(yīng)用受限，伊立替康、替吉奧、雷替曲塞等逐漸成為抗腫瘤藥物臨床研究的熱點(diǎn)及重點(diǎn)。

伊立替康屬于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，其代謝產(chǎn)物SN38 比藥物本身對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的抑制作用更強(qiáng)，二者通過(guò)損傷DNA 單鏈結(jié)構(gòu)，發(fā)揮抗腫瘤作用[9]。雷替曲塞屬于胸苷酸合成酶抑制劑，通過(guò)與胸腺嘧啶苷酸合酶（thymidylate synthase，TS）競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合葉酸結(jié)合位點(diǎn)，可抑制其活性，從而抑制DNA 合成；且雷替曲塞可被進(jìn)一步代謝為對(duì)TS 活性抑制更強(qiáng)的多聚谷氨酸類化合物，進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞的DNA 合成[10]。替吉奧是屬于新型氟尿嘧啶衍生物，包括替加氟、奧替拉西鉀、吉美嘧啶三種主要成分，其中奧替拉西鉀可降低替加氟所致的胃腸道不適，可提高藥物耐受性，且為口服抗腫瘤藥物[11]。臨床研究指出，替吉奧、雷體曲塞均能延緩?fù)砥谖赴┑鹊膶?shí)體瘤進(jìn)展，但關(guān)于二者療效的對(duì)比性研究較少，本研究旨在分析替吉奧、雷替曲塞治療晚期胃癌的療效及安全性，為二線治療方案提供選擇[12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的ORR、DCR 均高于對(duì)照組，表明伊立替康聯(lián)合替吉奧相比于雷替曲塞，治療晚期胃癌近期療效更顯著。既往研究顯示，在一線化療基礎(chǔ)上使用替吉奧序貫維持治療，可明顯提高晚期胃癌的臨床療效；而奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞治療晚期胃癌的臨床療效與順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的療效相當(dāng)[13-15]。替吉奧中的替加氟被吸收后在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450轉(zhuǎn)化成5-FU，可同時(shí)干擾DNA 和RNA 的合成，而雷替曲塞僅干擾DNA 的合成；此外，替吉奧中的吉美嘧啶能選擇性抑制二氫嘧啶脫氫酶的活性，使替加氟持續(xù)轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU，提高了5-FU 在腫瘤細(xì)胞中維持高濃度，故抗腫瘤作用更強(qiáng)。

本研究對(duì)兩組患者進(jìn)行為期1 年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組中位PFS 為6.51 個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組的4.35 個(gè)月。既往臨床研究顯示[16-17]，伊立替康聯(lián)合替吉奧的PFS 為1.4～8.2 個(gè)月，中位總生存時(shí)間超過(guò)12 個(gè)月，與本研究結(jié)果相近，且單因素分析結(jié)果顯示，晚期胃癌患者的臨床療效與性別、年齡、病理類型、腫瘤原始部位等無(wú)關(guān)，與分化程度、轉(zhuǎn)移部位有關(guān)，與本研究近期療效的分析結(jié)果一致。晚期胃癌患者在提高化療效果的同時(shí)，也要注意化療藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)，以降低化療藥物對(duì)機(jī)體的影響，與多項(xiàng)臨床研究結(jié)果一致[18-20]，伊立替康聯(lián)合替吉奧與伊立替康聯(lián)合雷替曲塞引起的不良反應(yīng)主要為1～2 級(jí)，可耐受，且多為白細(xì)胞減少、血小板較少為主的骨髓抑制反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)，表明本研究化療藥物的聯(lián)合使用不會(huì)增加化療期間的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，伊立替康聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌的臨床療效優(yōu)于伊立替康聯(lián)合雷替曲塞，可提高患者的近期療效及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，且不良反應(yīng)可控，安全性較高。