局部微創(chuàng)消融治療原發(fā)性肺癌的臨床療效的比較：一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta 分析△

張依品，連巖巖，上官子妍，郝萬山，姜敏

1北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京100029

2北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科，北京1000780

肺癌是發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]，局部外科手術(shù)切除是早期肺癌患者的主要治療手段，但由于肺癌的早期癥狀不明顯，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。中晚期肺癌一線治療方法仍是以含鉑雙藥為主的化療方案，但不良反應(yīng)明顯，部分患者難以耐受。目前，臨床逐漸形成了以全身化療聯(lián)合局部消融的綜合治療模式，通過局部微創(chuàng)消融可精準(zhǔn)治療靶病灶以迅速降低腫瘤負(fù)荷。與單獨(dú)全身化療或微創(chuàng)消融相比，聯(lián)合治療能夠改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。局部消融術(shù)種類多，臨床應(yīng)用較為成熟的局部消融技術(shù)主要包括冷消融（氬氦刀、康博刀等）和熱消融（射頻消融、微波消融等），各自優(yōu)勢(shì)不盡相同，通過數(shù)據(jù)庫檢索發(fā)現(xiàn)關(guān)于這3 種局部消融術(shù)療效差異的報(bào)道較少，因此，本研究選取臨床較為常用的冷凍消融、射頻消融和微波消融及各自聯(lián)合化療的臨床研究作為研究對(duì)象，采用貝葉斯網(wǎng)狀Meta 分析方法比較其療效差異，旨在為臨床提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 研究方法

1.1 檢索策略

全面檢索PubMed、EMBASE、the Cochrane Library、萬方、維普、CNKI 等數(shù)據(jù)庫，檢索期限為2016 年1 月至2020 年7 月，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞為“氬氦刀”“冷凍消融”“射頻消融”“微波消融”“肺癌”；英文檢 索 詞 為“radiofrequency ablation”“cryosurgery”“cryoablation”“microwave ablation”“thermal ablation”“l(fā)ung neoplasms”等。符合要求的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）或 臨 床 對(duì) 照 試 驗(yàn)（clinical controlled trial，CCT）；②一般資料完整，試驗(yàn)方法相似且數(shù)據(jù)完整；③研究對(duì)象均經(jīng)病理學(xué)診斷確診為原發(fā)性肺癌；④治療組為單獨(dú)使用微創(chuàng)消融或聯(lián)合化療，對(duì)照組為全身化療（具體化療方案不予限制）或另一種微創(chuàng)消融。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為肺轉(zhuǎn)移瘤；②對(duì)照組采用微創(chuàng)消融和化療以外其他治療的研究；③醫(yī)療器械參數(shù)比較、同種局部消融術(shù)不同術(shù)式比較、自身對(duì)照或未設(shè)置對(duì)照組、治療組或?qū)φ战M干預(yù)措施非標(biāo)準(zhǔn)治療；④學(xué)位論文、綜述、案例報(bào)道、無法獲取全文等。結(jié)局指標(biāo)：依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST 1.1）或 世 界 衛(wèi) 生 組 織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的疾病控制率（disease control rate，DCR）或生存率。

1.2 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Endnote 9.1 對(duì)檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、管理，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，然后分別由兩名研究者根據(jù)事先制訂的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀文獻(xiàn)摘要及全文進(jìn)一步篩選合格的文獻(xiàn)，若存在分歧，可通過雙方討論或邀請(qǐng)第三名研究者協(xié)助解決。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：作者、發(fā)表時(shí)間、治療組及對(duì)照組樣本量、例數(shù)、年齡、性別、腫瘤分期、基線可比性、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。本研究納入的研究均為RCT 或CCT，根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)本研究納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)要素涉及隨機(jī)方法是否合理、是否采用盲法、分配是否隱藏、結(jié)果資料是否完整、是否有選擇性結(jié)局報(bào)告及其他偏倚來源等方面，每項(xiàng)要素的評(píng)價(jià)分為“低風(fēng)險(xiǎn)、不確定、高風(fēng)險(xiǎn)”3 個(gè)等級(jí)。需要特別說明的是，本研究納入試驗(yàn)的干預(yù)措施涉及局部消融術(shù)與化療，這增加了盲法實(shí)施的困難，故研究者在評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量時(shí)將盲法均評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用ADDIS 1.16.8 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta 分析，該軟件可通過指令調(diào)用基于貝葉斯的馬爾科夫鏈·蒙特卡羅（Markov chain Monte Carlo，MCMC）算法的隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)結(jié)果的進(jìn)行先驗(yàn)概率的評(píng)估與處理。在ADDIS 軟件的模型擬合過程中，本研究設(shè)置采用4條鏈、迭代次數(shù)50 000（前20 000 次退火），步長(zhǎng)為10。迭代的收斂性通過潛在標(biāo)尺縮減參數(shù)（potential scale reduction factor，PSRF）評(píng)價(jià)，若PSRF＜1.03 則說明收斂性良好，模型穩(wěn)固。不一致性分析包括不一致性模型檢驗(yàn)與節(jié)點(diǎn)劈裂分析，用于檢驗(yàn)在包含閉環(huán)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中間接比較結(jié)果與直接比較結(jié)果的一致程度，當(dāng)不一致性因子接近0 且95%CI 包含0 時(shí)提示未發(fā)現(xiàn)明顯的不一致性，節(jié)點(diǎn)劈裂分析P＞0.05 時(shí)亦提示未發(fā)現(xiàn)明顯不一致性，此時(shí)一致性模型分析所得結(jié)果的可信度高。二分類資料結(jié)局指標(biāo)采用比值比（odds ratio，OR）評(píng)價(jià)，以P＜0.05 和95%CI不包含1 作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究選擇及其特征

通過初步檢索，本研究共篩選出279 項(xiàng)研究，剔除重復(fù)文獻(xiàn)148 篇，通過閱讀題目和摘要剔除71篇不相關(guān)文獻(xiàn)，剩余60 篇進(jìn)行全文閱讀剔除32篇，最終納入28 項(xiàng)研究[2-29]，其中1 篇研究[27]為來自意大利的多中心RCT，其余研究均為來自中國的RCT/CCT；1 項(xiàng)[20]研究為CCT，其余均為RCT；14 項(xiàng)[2-5,7,10,12,18-20,23,26-28]具體報(bào)道了隨機(jī)分組方法，2項(xiàng)[19-20]采用半隨機(jī)方法分組，余均為隨機(jī)數(shù)字表法，3 項(xiàng)[8,11,25]研究提及盲法，其余研究均未描述盲法使用情況，但在本研究中是否采用盲法對(duì)結(jié)果判讀影響不大，所有研究均無選擇性報(bào)告及其他偏倚情況。納入的28 項(xiàng)研究中共2336 例患者。（表1）

2.2 異質(zhì)性檢驗(yàn)與不一致性分析

對(duì)結(jié)局指標(biāo)分別進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)和不一致性分析?；趥鹘y(tǒng)Meta 分析，以P＞0.1、I2＜50%為檢驗(yàn)水準(zhǔn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示研究間同質(zhì)性好。一致性模型迭代分析顯示，PSRF＜1.03，提示模型收斂性良好；不一致性模型檢驗(yàn)結(jié)果顯示，不一致性因子接近0 且95%CI 包含0，節(jié)點(diǎn)劈裂分析結(jié)果P＞0.05，提示未發(fā)現(xiàn)明顯不一致性，因此，在一致性模型下進(jìn)行網(wǎng)狀Meta 分析得到的間接比較結(jié)果可信度較高。

2.3 網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果

以腫瘤控制率為結(jié)局指標(biāo)，網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果顯示，共納入24 項(xiàng)[2-12,14,16-23,25-26,28-29]研究，2099 例患者。網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果顯示，冷凍消融聯(lián)合化療（OR=4.22，95%CI：2.03～9.72）、射頻消融聯(lián)合化療（OR=3.80，95%CI：2.35～6.15）、微波消融聯(lián)合化療（OR=4.28，95%CI：2.20～8.85）、微波消融（OR=2.47，95%CI：1.22～5.12）治療肺癌患者的DCR 均優(yōu)于全身化療，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與全身化療相比，冷凍消融、射頻消融治療肺癌患者的DCR 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。冷凍消融、射頻消融和微波消融治療肺癌患者的DCR 比較，冷凍消融聯(lián)合化療、射頻消融聯(lián)合化療、微波消融聯(lián)合化療治療肺癌患者的DCR 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合療法與單純消融結(jié)果顯示，冷凍消融聯(lián)合化療治療肺癌患者的DCR 優(yōu) 于 冷 凍 消 融（OR=2.91，95%CI：1.16～7.23）、射頻消融聯(lián)合化療治療肺癌患者的DCR 優(yōu)于射頻消融（OR=3.89，95%CI：1.75～8.88），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但微波消融聯(lián)合化療與微波消融治療肺癌患者的DCR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

以1 年生存率為結(jié)局指標(biāo)，共納入研究11項(xiàng)[10-11,16,18,20,22,26,29,32-33,36]，878 例患者，網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果顯示，接受微波消融聯(lián)合化療治療的肺癌患者的1 年生存率高于全身化療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.46，95%CI：1.71～6.86）；與全身化療相比，冷凍消融聯(lián)合化療（OR=4.31，95%CI：0.92～21.93）、射頻消融聯(lián)合化療（OR=2.82，95%CI：0.97～8.18）治療肺癌患者的1 年生存率與全身化療比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），冷凍消融、射頻消融和微波消融治療肺癌的1 年生存率比較，冷凍消融聯(lián)合化療、射頻消融聯(lián)合化療、微波消融聯(lián)合化療治療肺癌的1 年生存率比較，聯(lián)合療法與單純消融治療肺癌患者的1 年生存率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

2.4 等級(jí)概率排序比較

等級(jí)概率排序結(jié)果顯示，在3 種聯(lián)合療法中，微波消融聯(lián)合化療（39%）和冷凍消融聯(lián)合化療（38%）在提高肺癌患者DCR 方面極有可能無明顯差異，且均優(yōu)于射頻消融聯(lián)合化療；提高肺癌患者的1 年生存率方面，療效排名由高到低依次為冷凍消融聯(lián)合化療、微波消融聯(lián)合化療、射頻消融聯(lián)合化療。三種單純微創(chuàng)消融療法中，由高到低提高肺癌患者DCR 的療法依次為微波消融、冷凍消融、射頻消融；由高到低提高肺癌患者1年生存率的療法依次為微波消融、射頻消融、冷凍消融。（表3、表4）

表2 以DCR 和1 年生存率為結(jié)局指標(biāo)的一致性分析結(jié)果[OR（95%CI）]

2.5 發(fā)表偏倚

比較-校正漏斗圖可識(shí)別納入研究存在小樣本效應(yīng)的可能性，圖示分布對(duì)稱性尚可，存在少數(shù)呈不對(duì)稱分布，納入研究可能不存在小樣本效應(yīng)，本研究可能不存在發(fā)表偏倚，研究結(jié)果的可信度較高。（圖1）

3 討論

DCR 是腫瘤進(jìn)展的指標(biāo)，體現(xiàn)臨床獲益率，其可較好地反映惡性腫瘤控制情況；生存率則可反映治療方法的遠(yuǎn)期療效。但由于文獻(xiàn)質(zhì)量不同及可能存在的小樣本效應(yīng)等因素，網(wǎng)狀Meta 分析的結(jié)果和等級(jí)概率排序結(jié)果可能會(huì)存在矛盾，因此，在分析結(jié)果時(shí)應(yīng)綜合考量。

表3 射頻消融、冷凍消融、微波消融單獨(dú)或聯(lián)合治療肺癌的DCR 等級(jí)概率排序（%）

本研究網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果顯示，在提高DCR上，局部消融聯(lián)合全身化療的綜合治療模式的效果優(yōu)于單一化療，3 種局部消融聯(lián)合化療在提高患者DCR 方面無明顯差異，但微波消融聯(lián)合化療和冷凍消融聯(lián)合化療的療效極有可能較為接近，且均優(yōu)于射頻消融聯(lián)合化療。3 種微創(chuàng)消融單獨(dú)應(yīng)用的療效亦無明顯差異，但與局部消融單獨(dú)應(yīng)用相比，聯(lián)合療法的療效更好。在提高1 年生存率方面，不論聯(lián)合治療、化療或單獨(dú)局部消融治療均未顯示出明顯的差異，但冷凍消融聯(lián)合化療極有可能優(yōu)于射頻消融聯(lián)合化療和微波消融聯(lián)合化療；且與局部消融單獨(dú)應(yīng)用相比，聯(lián)合療法的療效更好。

雖然冷消融治療實(shí)體瘤已有二十多年的歷史，但有學(xué)者認(rèn)為，冷凍消融不完全可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤殘留，這可能是引起腫瘤快速進(jìn)展的危險(xiǎn)因素之一[30]。早在20 世紀(jì)60 年代，已有學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，冷消融后機(jī)體會(huì)產(chǎn)生抗腫瘤免疫效應(yīng)從而殺傷殘存靶腫瘤及全身其他部位的腫瘤，這種被激活的免疫效應(yīng)稱為“遠(yuǎn)位效應(yīng)”[31]。但上述遠(yuǎn)位效應(yīng)的產(chǎn)生機(jī)制尚未完全清楚，有理論[31]認(rèn)為，冷消融導(dǎo)致的壞死腫瘤細(xì)胞被機(jī)體自身吸收后可形成大量腫瘤特異性抗原，由抗原呈遞細(xì)胞處理并呈遞，激活腫瘤特異性T 細(xì)胞，產(chǎn)生抗腫瘤免疫作用，從而使消融后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和術(shù)區(qū)殘留病灶消失。此外，瀕死的腫瘤細(xì)胞可能會(huì)釋放包括促炎細(xì)胞因子和核蛋白在內(nèi)的“危險(xiǎn)信號(hào)”，它們會(huì)吸引并激活嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，活化的自然殺傷細(xì)胞亦能直接裂解靶腫瘤細(xì)胞。局部消融治療后引起免疫細(xì)胞數(shù)目或比例變化這一現(xiàn)象已被多項(xiàng)研究證實(shí)，且在比較冷消融與射頻消融對(duì)免疫功能的影響后發(fā)現(xiàn)，冷消融提高免疫功能的效果更顯著。

從中醫(yī)角度看，“陰陽”為辨證總綱，腫瘤局部代謝旺盛、生長(zhǎng)速度快、易于走竄、耗伐氣血，局部辨證多為“陽證”。臨床部分腫瘤明顯處于熱毒亢盛狀態(tài)，其無限增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的能力提示該組織具有異常的陽動(dòng)之性。“熱者寒之”是中醫(yī)的基本治療原則，因此使用冷消融治療腫瘤可以使陰寒之物直達(dá)熱病之所，使有形之熱邪得以消散。此外，“寒主收引”，對(duì)易轉(zhuǎn)移、流竄的癌毒之邪施以冷消融之“寒法”治療能克制其轉(zhuǎn)移性。無論是冷消融，還是以射頻消融、微波消融為主的熱消融，均屬于能量消融，均是利用溫度產(chǎn)生的物理熱-生物學(xué)效應(yīng)殺傷腫瘤組織。微創(chuàng)消融對(duì)局部瘤體的毀損效果是一定的，但從中醫(yī)上講，冷、熱消融二者“寒熱”屬性完全相反，可認(rèn)為是具有“大寒”或“大熱”屬性的“現(xiàn)代九針”。微創(chuàng)消融本身屬于現(xiàn)代科技進(jìn)步的產(chǎn)物，但如何運(yùn)用則取決于背后指導(dǎo)的理論，可以認(rèn)為具有不同寒熱屬性的局部消融是對(duì)中醫(yī)理論、中醫(yī)概念的具化，也是對(duì)中醫(yī)外科學(xué)的技術(shù)性升級(jí)，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)該針對(duì)局部腫瘤的屬性進(jìn)行選擇。

近年來，中晚期肺癌的治療逐漸受到關(guān)注，相關(guān)研究不斷發(fā)表，但臨床研究質(zhì)量參差不齊，證據(jù)水平普遍較低。今后應(yīng)納入更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖?、多中心的RCT 加以驗(yàn)證，使用規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的療效判定標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行評(píng)判，同時(shí)應(yīng)選擇主觀因素影響較小的療效指標(biāo)，網(wǎng)狀Meta 分析應(yīng)納入嚴(yán)格按照試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT）聲明進(jìn)行設(shè)計(jì)與實(shí)施的RCT 從而為臨床提供可靠的循證依據(jù)。

中醫(yī)理論傳承千年，在當(dāng)下醫(yī)療技術(shù)飛速發(fā)展、醫(yī)療設(shè)備不斷更新?lián)Q代的大背景下，應(yīng)有效利用新技術(shù)、新設(shè)備發(fā)展中醫(yī)，使中醫(yī)理論得到現(xiàn)代化延展。中醫(yī)寒熱理論指導(dǎo)冷、熱消融用于臨床治療是中醫(yī)現(xiàn)代化的一次牛刀小試。希望現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與中醫(yī)學(xué)有機(jī)結(jié)合，為今后臨床工作提供更多的融合中醫(yī)理論指導(dǎo)的治療方案。

本研究采用網(wǎng)狀Meta 分析比較了冷凍消融、射頻消融和微波消融及其聯(lián)合化療方案治療原發(fā)性肺癌的臨床療效，并結(jié)合等級(jí)概率算法給出了3種療法的療效優(yōu)劣排序，為臨床治療選擇提供了高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)顯示文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，多數(shù)研究未完全報(bào)道隨機(jī)方法、分配隱藏等、隨訪期間的刪失數(shù)據(jù)不完整等因素均會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響，結(jié)果可信度降低。此外，生存分析相關(guān)報(bào)道較少，無法進(jìn)行預(yù)后分析。腫瘤大小、疾病分期、患者自身免疫能力等均是影響預(yù)后的因素，期待探討上述因素的更多高質(zhì)量研究越來越多，使療效的評(píng)價(jià)更全面更精準(zhǔn)。

綜上所述，聯(lián)合療法的療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用化療或微創(chuàng)消融，冷凍消融和微波消融在控制腫瘤進(jìn)展方面的效果更好，但在提高遠(yuǎn)期生存率方面無明顯差異，但冷凍消融聯(lián)合化療有可能是更好的臨床選擇。值得注意的是，本結(jié)論仍需高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究予以進(jìn)一步驗(yàn)證，并建議結(jié)合臨床具體情況合理選擇治療方式。