非手術治療在局部晚期下咽癌治療中的作用和地位

劉茜，羅京偉

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院放射治療科，北京1000210

下咽癌臨床少見，確診時多為局部晚期。因下咽與喉毗鄰，故下咽癌的治療勢必涉及喉保留問題，外科手術在下咽癌的治療中占據(jù)重要地位，如首選外科手術治療，則多數(shù)患者需要進行全喉切除，喪失正常發(fā)音功能，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。因此如何保留下咽癌患者的喉功能即成為目前臨床需要正視和解決的首要問題。目前針對喉保留的非手術治療主要為放化療聯(lián)合治療（如同步放化療、誘導化療序貫放療），靶向治療及免疫治療仍在探索中。多項隨機試驗已證實了非手術治療在局部晚期下咽癌患者保留器官中的可行性，但影響治療決策的因素眾多，不同治療方案的喉保留預期成功率、相關不良反應在特定患者中不盡相同，這要求每個患者都應進行多學科評估，以制定最適合的治療方案。本文總結(jié)下咽癌治療中非手術治療的國際經(jīng)驗，并結(jié)合臨床實踐經(jīng)驗，闡述非手術治療在局部晚期下咽癌中的地位和作用。

1 非手術治療在下咽癌中的應用

臨床上采用的非手術治療主要包括放療、化療、靶向治療、免疫治療等。國際上關于比較手術及非手術治療下咽癌時保留喉的第一項關鍵性研究是針對局部晚期喉癌患者的美國退伍軍人腫瘤研究組（Veterans Affairs Cancer Study Group，VA）試驗，結(jié)果顯示，誘導化療2～3 個周期后有效的病例（原發(fā)腫瘤縮小≥50%）采用根治性放療，其中64%的患者能有效地保留喉功能，并且療效與全喉切除術聯(lián)合術后放療無差別。該研究奠定了誘導化療序貫放療在非手術治療模式中的地位，為晚期喉癌患者保留喉功能提供了一種有效的治療手段[1]。為進一步探討放療聯(lián)合化療的不同治療方案的差異，RTOG 91-11 試驗設計了3 種治療方案：①誘導化療序貫放療/手術（IC 組）；②放療同步化療（CCRT 組）；③單純放療（RT 組）。結(jié)果顯示，3組患者5 年和10 年總生存率（overall survival，OS）比較，差異均無統(tǒng)計學意義；在喉保留（larynx preservation，LP）方面，CCRT 組患者明顯優(yōu)于IC 組和RT 組；在局部控制方面，CCRT 組效果最好，但同時不良反應也相對嚴重；遠處轉(zhuǎn)移方面，IC 組風險最低[2-3]。從RTOG 91-11 試驗開始，下咽癌的治療由誘導化療向同步放化療過渡。多項試驗均為下咽癌的治療提供了思路（表1）[1-2,4-9]。

1.1 誘導化療

第一項針對下咽癌非手術治療的隨機性研究是EORTC 24891，該研究分為誘導化療序貫放療/手術組（IC 組）和手術聯(lián)合術后放療組（S 組），兩組患者的3 年無病生存率（disease free survival，DFS）分別為43%和32%，5 年DFS 分別為25%和27%，兩組比較，差異均無統(tǒng)計學意義；IC 組患者的LP 為21.9%（5 年）和8.7%（10 年）。該項研究結(jié)果驗證了誘導化療聯(lián)合放療在局部晚期下咽癌中的可行性[4]。事實上，“喉器官保留”不同于“喉功能保留”，因此EORTC 24954研究進行了下咽癌“功能喉保留生存率（survival with functional larynx，SFL）”的隨機性研究。該研究基于意大利兩項早年的Ⅲ期隨機研究結(jié)果[10-11]，對放化療治療順序方面進行了調(diào)整，設置化放療序貫組及放化療交替組。結(jié)果顯示，序貫組和交替組患者喉功能保留中位生存時間分別為1.6 年和2.3 年，5 年SFL、OS 分別為30.5%vs 36.2%、48.5% vs 51.9%，差異均無統(tǒng)計學意義。序貫組患者急性反應顯著，可能與放療總劑量較高（71.5 Gy vs 62.8 Gy）有關，但兩組治療效果相似，遠期不良反應也無顯著差異，考慮到臨床實踐方面，序貫組相對交替組的治療流程更加簡便易行，因此目前臨床實踐并不推薦交替方案[5]。

表1 下咽癌非手術治療臨床試驗匯總

在局部晚期頭頸部腫瘤中，順鉑+5-氟尿嘧啶（PF）誘導方案一直被認為是標準方法，但根據(jù)Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，在PF 方案中加入多西紫杉醇（docetaxel，T）可進一步改善腫瘤應答率和患者生存率[12-13]。2000 年，GORTEC 啟動了一項多中心前瞻性隨機研究，即GORTEC 2000-01，旨在求驗在下咽喉癌患者非手術治療中使用TPF 誘導方案是否優(yōu)于PF 方案，10 年中位隨訪結(jié)果顯示，雖然TPF 組相較于PF 組在OS、DFS 和LRC 方面沒有明顯改善，但喉保留率顯著提高，TPF 組和PF 組患者的5 年、10 年無喉功能障礙生存率（larynx dysfunction-free survival，LDFFS）分 別 為67.2% vs 46.5%（P=0.010），63.7% vs 37.2%（P=0.001）[6]。與GORTEC 研究對象全部為可手術患者不同的是，TAX 324 試驗納入了可手術、可手術但治愈可能性較小、不可手術的患者。亞組分析發(fā)現(xiàn)，TPF 組下咽喉癌患者的3 年無喉切除生存率（laryngectomyfree survival，LFS）為52%，PF 組為32%（P=0.030），絕對改善20%。與PF 組相比，TPF 組患者的無進展生存時間（progression-free survival，PFS）更長（TPF 組vs PF 組=21 個月vs 11 個月，HR=0.66）。上述兩項試驗均表明TPF 誘導化療的療效優(yōu)于PF方案，隨后對有關于TPF 誘導化療隨機研究的薈萃分析也得到了TPF 對比PF 5 年OS 絕對獲益7.4%的結(jié)果。因此，TPF 方案已成為目前頭頸部鱗狀細胞癌誘導化療的標準方案[7,12-14]。

誘導化療，又稱新輔助化療，其還具有一個特殊作用：從生物學上為下一步治療的選擇篩選患者。據(jù)報道，對誘導化療的反應與放療敏感性存在顯著相關性，這提示可以通過誘導化療篩選能夠行放療從而保留器官的患者[15]。Wolf 等[16]報道了關于使用單周期誘導化療篩選喉癌患者的研究結(jié)果，晚期喉癌患者的疾病特異性生存率（disease specific survival，DSS）高達80%，并且65%的患者實現(xiàn)了喉保留。鑒于此結(jié)果出自單中心研究，故其有效性仍需大樣本研究驗證[16-18]。

個別患者就診時便存在周圍組織廣泛受侵、咽喉功能嚴重減退，該類患者非手術治療病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率低、挽救效果差，決策時應綜合各學科討論意見。美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）指南推薦部分T3期、腫瘤負荷大的T4期、治療前喉功能較差的患者首選全喉切除術[19]。但對于大部分晚期喉癌患者，誘導化療方案仍可實現(xiàn)喉功能保留并且不產(chǎn)生對生存的影響。下咽及喉的解剖位置毗鄰，故在喉功能保留方面，上述喉癌研究的結(jié)論為下咽癌的治療也提供了參考思路。

1.2 同步放化療

RTOG 91-11 研究得出了同步放化療在局部區(qū)域控制率、保喉率方面均優(yōu)于誘導化療序貫放療，但不能改善OS 的結(jié)論。2009 年，MACH-NC 的更新將頭頸部鱗狀細胞癌中的誘導化療和同步放化療做了直接和間接的對比，直接比較（6 項隨機試驗，861 例患者）結(jié)果顯示，同步放化療在OS 上5 年絕對獲益3.5%，局部失敗率也更低（P=0.01）；間接比較（50 項同步放化療試驗vs 31 項誘導化療試驗）得出了相似的結(jié)果，在只包含PF 方案誘導化療試驗的分析中，同步放化療在OS和局部控制率方面均明顯優(yōu)于以PF 方案為基礎的誘導化療聯(lián)合局部治療[20]。有研究顯示，基于高劑量順鉑（300 mg/m2）的同步放化療方案中，只有31%的患者能夠按照計劃完成整個周期的治療，而治療計劃無法完成的患者OS 顯著降低。以100 mg/m2，每3 周1 次劑量給藥時，約60%的患者可以完成所有周期治療。目前，單藥順鉑100 mg/m2是同步放化療的標準治療方案。鉑類藥物毒性較大，尤其在同步放療時，野內(nèi)急性不良反應較嚴重，使用時應慎重考慮藥物的絕對和相對禁忌證[21-22]。

前期研究中誘導化療以PF 方案為主，同步放化療是否仍然優(yōu)于以TPF 誘導方案為主的治療仍不確定。針對此問題，法國一項Ⅲ期試驗（NCT03340896）將RTOG 研究的同步放化療組和GORTEC 2000-01 研究的TPF 誘導化療組的設計設置為對照，以無喉食管功能障礙生存（laryngoesophageal dysfunction-free survival，LEDS）為主要終點，正在進行中。

在頭頸部鱗狀細胞癌中，關于同步放化療對比誘導化療序貫同步放化療的三項隨機研究（TTCC、GSTTC、DeCIDE 試驗[23,26-27]）顯示（表2），誘導化療序貫同步放化療能夠提高LRC，但OS 沒有顯著獲益，且不良反應更為明顯，患者排除率是同步放化療組的3 倍以上。在下咽癌中兩種治療方案孰優(yōu)孰劣仍需前瞻性研究證實[23-27]。盡管同步放化療不良反應較大，但在臨床全程管理的基礎上患者多可耐受，放療同步順鉑化療仍為首選治療方案。

1.3 靶向治療/免疫治療

Bonner 試驗結(jié)果對靶向治療在頭頸部腫瘤治療中的肯定使學者們開始考慮靶向治療在喉功能保留中的作用。鑒于前期試驗，TREMPLIN 研究將TPF 誘導后的治療分為同步放化療（CRT 組）和放療同步西妥昔單抗的靶向治療（BRT 組）。在CRT 組中，由于3～4 級不良反應，43%的患者接受了完整的治療，BRT 組中71%的患者完成了全部治療。治療18 個月后，CRT 組和BRT 組患者LP 分別為87%、82%，3 年OS 分別為75%、73%，兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義[7,12-13]。因此，基于TPF 的誘導化療序貫CRT 或BRT 均可用于喉保留治療，但不良反應較大，應用西妥昔單抗患者的依從性相對更高[8]。另一項有關靶向治療的研究DeLOS-Ⅰ/Ⅱ試驗設置了TPF/TP 誘導組及TPFE/TPE 誘導組。由于前64 例患者中出現(xiàn)了4 例治療相關死亡，隨即研究取締了誘導化療方案中的氟尿嘧啶。兩組患者均達到了主要終點（24個月無喉切除生存率＞35%），TP 組為46.6%，TPE 組為47.1%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。在喉功能保留方面，兩組患者24 個月的喉食管功能無障礙生存（freedom from laryngoesophageal dysfunction，F(xiàn)FLED）也無明顯差異。盡管不良事件發(fā)生頻率增加，TPF/TP 聯(lián)合西妥昔單抗的誘導化療仍是可行的，但就喉保留率和總生存而言，加入西妥昔單抗并沒有產(chǎn)生更多優(yōu)勢[9]。當患者不能耐受鉑類化療藥物時，可以考慮使用靶向治療代替。

表2 頭頸部鱗狀細胞癌中同步放化療與誘導化療序貫同步放化療臨床試驗匯總

表3 以“化療聯(lián)合免疫治療”為誘導方案的臨床試驗匯總

近年來，免疫治療興起，目前在復發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌中的作用已經(jīng)得到證實。為探索免疫治療能否作為不能使用一線化療方案患者的替代療法，NCT03258554 試驗納入了有順鉑禁忌證的頭頸部鱗狀細胞癌患者，隨機分為放療同步西妥昔單抗組和放療同步德瓦魯單抗組，以OS、PFS、限制放療劑量的不良反應發(fā)生時間為主要終點，試驗結(jié)果拭目以待。除用于同步放療外，免疫治療能否在誘導治療中起到更有效的篩選作用也得到了學者們的關注。因在誘導化療方案的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，PF/TPF 方案對患者篩選作用有限，下咽喉癌患者接受誘導治療后復發(fā)率為40%～50%，并且在接受挽救性手術后的術后并發(fā)癥發(fā)生率可高達78%，2 年死亡率為87%[28-32]，故目前有多項前瞻性研究（表3）將化療聯(lián)合免疫治療作為誘導方案，正在探索其可行性及有效性。

2 計劃性術前放化療

不同于上述國際上常用的非手術治療方案，一直以來，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院采取計劃性術前放療聯(lián)合手術的方式進行下咽癌的治療。理論上，術前放療可具有一定優(yōu)勢：①降低腫瘤分期，提高手術切除率；②減少術中播散機會；③腫瘤血供好，放射敏感性高[33]；④有利于功能器官的保留；⑤術前放療50 Gy 不增加手術并發(fā)癥[34]。

RTOG 7003隨機性研究已經(jīng)證實術前放療50 Gy與術后放療60 Gy 均不明顯增加手術并發(fā)癥，且兩者療效相似，10 年OS 均為30%，從而為臨床上采用50 Gy 的術前放療提供了依據(jù)[34]。中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院前期研究以及一些國外證據(jù)也證明了術前放療在下咽癌治療中的可行性[35-38]。近期，一項在頭頸部鱗狀細胞癌患者中進行的術前放化療±手術的Ⅲ期隨機試驗研究顯示，行術前放化療后患者5 年OS 為46.2%。下咽喉癌患者中，術前放化療組和術前放療組患者的5 年OS 分別為62.7%和38.8%；術后pCR 患者的OS、PFS、LRC、DMFS均明顯優(yōu)于未取得pCR的患者[39]。在下咽癌中，術前放化療在生存方面的效果并不劣于其他非手術治療方案[1,4]。

在喉保留方面，術前放化療組和術前放療組患者的5 年LFS 分別為75.5%和64.5%（P=0.230）。Yu 等[40]報道，術前放化療更能獲得令人滿意的喉功能保留的結(jié)局，術前放療聯(lián)合手術和根治性放療患者的5 年喉功能保留生存率（laryngeal function preservation survival，LFPS）分別為16.2%和13.6%，而單獨接受手術和手術輔以術后放療的患者LFPS 分別為0%和3.8%。

術前放療在下咽癌非手術治療中是可行的，但該種方案也具有一定的劣勢，如術前放療后若腫瘤消失，外科手術范圍如何選擇，以及患者將失去再次行挽救性放療的機會等。在當今放療技術革新的年代，術前放療的價值仍需進一步探索。

3 小結(jié)

研究數(shù)據(jù)表明，在局部晚期下咽癌中使用非手術治療保留喉器官及功能是可行的，國際上常用的方案包括誘導化療聯(lián)合局部治療、同步放化療，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院經(jīng)驗顯示術前放療方案具有特殊優(yōu)勢，不劣于國際主流方案。此外，可供選擇的還有靶向治療及免疫治療。目前，何種治療手段療效最佳、不良反應最輕仍無最終結(jié)論。在產(chǎn)生更多證據(jù)支持最佳治療決策之前，每例患者均應進行多學科討論，權衡器官功能保留和腫瘤控制之間的利弊，制定個體化治療方案。