泊沙康唑臨床應(yīng)用專家共識

泊沙康唑臨床應(yīng)用專家組

近年來,隨著各類免疫缺陷人群及危重疾患的增多,侵襲性真菌病(invasive fungal disease,IFD)的整體發(fā)病率逐年上升[1-5],且非白念珠菌、曲霉及毛霉等真菌感染的比例在血液科、呼吸科、器官移植科等科室普遍呈升高趨勢[6-10]。泊沙康唑?qū)儆诘诙蝾惪拐婢幬?其抗菌譜和藥物代謝過程有別于其他三唑類藥物,口服混懸液、腸溶片和注射劑分別于2005、2013和2014年經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)先后上市。在我國,泊沙康唑口服混懸液于2013年上市,腸溶片也于2018年12月上市,在IFD的預(yù)防和治療領(lǐng)域適用范圍廣泛。本專家組在系統(tǒng)復(fù)習(xí)泊沙康唑現(xiàn)有臨床研究成果的基礎(chǔ)上,結(jié)合國內(nèi)外權(quán)威指南和國內(nèi)臨床應(yīng)用經(jīng)驗,制訂本共識,以期規(guī)范泊沙康唑在我國的臨床應(yīng)用。

1 臨床藥理學(xué)特性

1.1 作用機制及分子結(jié)構(gòu)特征 泊沙康唑與其他三唑類抗真菌藥物作用機制相似,主要通過抑制細(xì)胞色素P450依賴的14α-脫甲基酶進(jìn)而抑制麥角甾醇的合成,導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜的生物合成障礙,細(xì)胞膜通透性改變,從而抑制真菌生長[11]。泊沙康唑在三唑類母環(huán)基礎(chǔ)上延伸出一條側(cè)鏈,苯環(huán)中氟取代氯,同時側(cè)鏈進(jìn)行羥基化,一系列結(jié)構(gòu)改造使其和真菌親和力更強,穩(wěn)定性更高,細(xì)胞毒性增加,在保留藥物親脂性的同時水溶性增加,更容易進(jìn)入組織并釋放。另外,長側(cè)鏈結(jié)構(gòu)增加了藥物對靶點(CYP51)的親和力,對人類細(xì)胞色素P450酶影響更小,僅是CYP3A4抑制劑,藥物活性更高、更安全,而且受14α-脫甲基酶密碼子突變的影響更小,與跨膜轉(zhuǎn)運蛋白(外排泵)的結(jié)合力更低,更不容易耐藥[12-17]。

1.2 藥代動力學(xué)(pharmacokinetics,PK) 泊沙康唑的吸收會因劑型不同而有差異,主要在胃部溶解[18],在十二指腸部位吸收?？诜鞈乙嚎诜? h達(dá)血藥峰濃度(Cmax),7～10 d達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度[19],其吸收不受性別、年齡、種族和體質(zhì)量等因素影響[20-21],而服用時間、方法、次數(shù)和某些藥物則會明顯影響其吸收[18,22-23]。國外PK研究顯示,餐后服用、分4次服用、與營養(yǎng)液同服、與碳酸飲料同服,藥物吸收將分別增加了約3.6倍、1.5倍、0.6倍、和0.8倍；而與質(zhì)子泵抑制劑類藥物和甲氧氯普胺同服,藥物吸收則將分別減少了約2/5和1/5；此外泊沙康唑的吸收還受腹瀉、胃腸道黏膜炎等機體狀態(tài)影響[19,24-26]。

腸溶緩釋片劑使用獨特的熱熔擠壓工藝將藥物分散在p H敏感的高分子聚合體中,有效避免藥物在低p H的胃部釋放,利于在中性p H的小腸溶解,從而使泊沙康唑吸收達(dá)到最大化。緩釋片劑口服后4～5 h達(dá)到血藥峰濃度,較口服混懸液生物利用度提高[19],如禁食狀態(tài)下單劑量100 mg泊沙康唑給藥,緩釋片劑的Cmax和從0到無窮大時間的血藥濃度時間曲線下面積(area under curve,AUC)分別較口服混懸液提高近4倍和3倍；進(jìn)食條件下,片劑制劑的暴露率高出約35%[27]。國際多中心評估泊沙康唑腸溶片PK特性的研究顯示,可計算預(yù)測平均濃度(predicted average concentration,pCavg)的186例受試者[急性髓細(xì)胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)/骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS),造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)]中,81%每日1次接受300 mg藥物治療的患者達(dá)到了穩(wěn)態(tài)p Cavg(0.500～2.5 mg/L)[28]。中國評價泊沙康唑腸溶片多中心PK研究(n=65,AML/MDS)顯示,接受泊沙康唑腸溶片300 mg治療的受試者中92.2%的p Cavg達(dá)到了0.5 mg/L以上,受試者達(dá)到穩(wěn)態(tài)時pCavg為1.77 mg/L[28]。此外,緩釋片劑的吸收受飲食影響很小,幾乎不受抑酸及促胃動力藥物影響[29-30],且除首日雙倍劑量外每日僅服用1次[31]。緩釋片劑必須完整服用,不能壓碎或咀嚼,因此可能不適用于吞咽困難、兒童和腸內(nèi)管飼患者[19]。

與其他2種劑型相比,注射針劑幾乎在注射完畢時即可達(dá)血藥峰濃度,且除首日雙倍劑量外每日僅需給藥1次,適用于不能耐受口服劑型的患者。注射針劑要求通過中央靜脈導(dǎo)管給藥,其輔料中含有環(huán)糊精[19]。

泊沙康唑血漿蛋白結(jié)合率為98%,主要由游離原形藥物發(fā)揮抗真菌活性。其表觀分布容積為261～1 774 L,廣泛分布于各組織器官。尸檢結(jié)果顯示,在腦、心臟、肺、肝臟和腎臟中濃度最高可分別達(dá)血藥濃度的8倍、18倍、20倍、66倍及32倍[32]。泊沙康唑與肺泡上皮細(xì)胞具有高親和力,一項對健康成人志愿者使用液相色譜法測定泊沙康唑的PK研究結(jié)果顯示,泊沙康唑在肺泡上皮濃度是血漿濃度的40倍,其肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)及肺泡上皮襯液的穩(wěn)態(tài)藥物濃度在24 h內(nèi)均能維持在煙曲霉的90%最小抑菌濃度(90%minimum inhibitory concentration,MIC90)之上[33]。肺移植患者體內(nèi)研究也顯示,在血漿、肺上皮細(xì)胞襯液及上皮細(xì)胞三者中,肺上皮細(xì)胞內(nèi)泊沙康唑濃度最高,即使在血漿和肺上皮細(xì)胞襯液中泊沙康唑的濃度仍高于其對曲霉的MIC90,且此高濃度特點可以在最后一次給藥后持續(xù)近24 h[34]。一項評估抗真菌藥物在細(xì)胞內(nèi)積累是否為其預(yù)防效果重要決定因素的基礎(chǔ)體外研究證實,泊沙康唑可高效持久抑制曲霉生長達(dá)48 h[35]。在曲霉感染時,泊沙康唑可快速地從肺泡上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移至曲霉內(nèi)發(fā)揮抗真菌效應(yīng),這使得泊沙康唑在預(yù)防和治療肺真菌病時,雖然血藥濃度較低但仍能取得較好療效[16,32-36]。

泊沙康唑在體內(nèi)消除緩慢,半衰期為27～35 h,其中僅約15%的藥物在肝臟轉(zhuǎn)化為多種形式的葡萄苷酸化衍生物經(jīng)腎臟排泄,而大部分(77%)藥物則不經(jīng)代謝以原形通過糞便排出體外(表1)。

1.3 治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM) 在深部真菌病的預(yù)防治療中,基礎(chǔ)疾病、合并用藥、飲食情況、診療措施等多種因素都會對抗真菌藥物的吸收、分布、代謝和清除產(chǎn)生影響,TDM既是保證治療充分的重要手段,又是避免過度藥物暴露、減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)的重要措施。因此,三唑類抗真菌藥物的TDM近年來受到了廣泛重視。

研究結(jié)果表明,泊沙康唑的血藥濃度與臨床療效具有明確相關(guān)性。在用于IFD的預(yù)防時,泊沙康唑血藥平均濃度低于0.7 mg/L時真菌突破性感染發(fā)生率為3.9%～6.5%,而血藥平均濃度高于0.7 mg/L時真菌突破性感染發(fā)生率僅為0%～1.9%[38]；在侵襲性曲霉病挽救治療中,泊沙康唑血藥平均濃度為1.25 mg/L、0.411～0.719 mg/L和0.134 mg/L時治療應(yīng)答率分別為75%、53%和24%[39]。因此,臨床中泊沙康唑用于預(yù)防IFD時血藥谷濃度應(yīng)維持在0.7 mg/L以上,而用于治療IFD時血藥谷濃度應(yīng)維持在1.0～1.25 mg/L以上[40]。

表1 泊沙康唑3種劑型主要的藥代動力學(xué)情況參數(shù)(健康志愿者)[19,37]

2018年一項評估61例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者真實世界的研究,在服用泊沙康唑腸溶緩釋片或口服混懸液進(jìn)行泊沙康唑Cmax持續(xù)檢測,緩釋片患者(n=48例)和口服混懸液患者(n=13例)的中位服藥時間分別為92 d和124 d。在至少接受1次Cmax監(jiān)測的患者中,服用緩釋片患者Cmax＞0.7 mg/L的比例高于接受口服混懸液治療的患者(91%比52%,P=0.001)；在單樣本檢測結(jié)果逐一分析中,服用緩釋片患者Cmax＞0.7 mg/L的比例明顯高于口服混懸液患者(91.4%比70.3%,P＜0.001)?？梢?無論是對患者分析,還是對每批次樣本分析,服用泊沙康唑緩釋片患者Cmax＞0.7 mg/L的比例均高于服用口服混懸液患者[41]。

對于與藥物不良反應(yīng)相關(guān)的泊沙康唑血藥濃度上限,目前尚無相關(guān)研究資料。在泊沙康唑現(xiàn)有的3種劑型中,口服混懸液的生物利用度及血藥濃度變異幅度要大于片劑及靜脈注射劑,TDM更為重要。

專家建議:有條件的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)積極開展泊沙康唑的TDM,監(jiān)測指標(biāo)為泊沙康唑血藥谷濃度。首次泊沙康唑血藥谷濃度監(jiān)測的采血時間建議為用藥后第5天。用于預(yù)防IFD時,泊沙康唑的血藥谷濃度應(yīng)維持在0.7 mg/L以上；用于治療IFD時,泊沙康唑的血藥谷濃度應(yīng)維持在1.0～1.25 mg/L以上。并非所有接受泊沙康唑預(yù)防或治療的患者都需要常規(guī)進(jìn)行TDM,但存在下列情況時TDM是必要的:治療確診的IFD(尤其是三唑類敏感性較差的真菌)；患者伴有腹瀉、胃腸道黏膜炎等胃腸吸收功能障礙的疾??；治療效果欠佳,需排除泊沙康唑劑量不足；出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)懷疑與泊沙康唑有關(guān)；患者治療依從性較差；需要同時服用或終止服用影響泊沙康唑吸收、代謝或排泄的藥物。

1.4 藥物間相互作用 泊沙康唑是P-糖蛋白泵的作用底物和抑制劑,而并非CYP450酶系統(tǒng)的作用底物。因此,影響CYP450酶系統(tǒng)的其他藥物不會明顯干擾泊沙康唑的代謝。泊沙康唑作為強效的CYP3A4抑制劑,會導(dǎo)致經(jīng)CYP3A4代謝的其他藥物血藥濃度升高,但是對CYP450酶系統(tǒng)中其他亞型的活性沒有影響[6,16,24]。泊沙康唑的主要藥物相互作用結(jié)果及應(yīng)對措施見表2。泊沙康唑腸溶片有不同于口服混懸液的PK特性,腸溶緩釋片與抗酸劑、H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑同時使用時,臨床上未觀察到對泊沙康唑PK具有相關(guān)影響。泊沙康唑腸溶片與抗酸劑、H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑及胃腸動力藥(如多潘立酮)同時使用時,不需要調(diào)整泊沙康唑腸溶片的給藥劑量[28]。另外,應(yīng)關(guān)注血液病相關(guān)新型靶向藥物與泊沙康唑的相互作用,如Venetoclax和Midostaurin等,在聯(lián)合使用時可能會增加靶向藥物的血藥濃度,或可適當(dāng)減少靶向藥物劑量。

1.5 安全性及耐受性 泊沙康唑口服混懸液常見不良反應(yīng)為惡心、頭痛、嘔吐、腹痛、皮疹等,癥狀較輕微,大多數(shù)情況下不需要停藥[16,44],長期治療(≥6個月)時QT間期延長、肝酶升高等不良反應(yīng)的發(fā)生率仍然保持在較低水平[45]。2007年美國一項國際多中心研究證實,對于其他三唑類抗真菌藥物治療效果不佳的口咽念珠菌病經(jīng)泊沙康唑口服混懸液長期治療安全性良好,最常見治療相關(guān)不良事件在早期隨診期間(≤105 d)為嘔吐(4%),在長期隨診期間(＞105 d)為肝酶升高(6%)[46]。

表2 泊沙康唑的藥物相互作用及應(yīng)對策略[24,28,42-43]

續(xù)表2

泊沙康唑緩釋片劑常見不良反應(yīng)同樣為胃腸道不良反應(yīng),目前尚未發(fā)現(xiàn)藥物濃度升高增加不良反應(yīng)發(fā)生率的證據(jù)[47-49]。泊沙康唑靜脈針劑使用中可能出現(xiàn)注射部位反應(yīng),如血栓性靜脈炎,多次給藥應(yīng)通過中央靜脈導(dǎo)管給藥。

專家建議:對于服用口服混懸液后出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)的患者,應(yīng)對血藥濃度和突破性真菌感染進(jìn)行監(jiān)測。對于有肝臟基礎(chǔ)疾病患者,在使用泊沙康唑期間應(yīng)監(jiān)測肝酶水平。對于基礎(chǔ)心電圖有QT間期延長或接受泊沙康唑治療期間同時使用其他可導(dǎo)致QT間期延長的藥物時,應(yīng)加強心電圖監(jiān)測。

1.6 抗菌譜/抗真菌活性 泊沙康唑抗菌譜既包含常見的念珠菌、隱球菌和曲霉,也包含毛霉、球孢子菌、鐮刀菌、多育賽多孢子菌等罕見真菌[15,50]。與棘白菌素和其他三唑類藥物相比,泊沙康唑抗菌譜更廣,抗菌活性較強(表3)。

一項美國大型藥物體外敏感性研究結(jié)果顯示,泊沙康唑抗霉菌作用明顯優(yōu)于其他藥物,對于檢測的霉菌泊沙康唑MIC90為1.0 mg/L,而氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和兩性霉素B的MIC90分別為256.0 mg/L、4.0 mg/L、2.0 mg/L、2.0 mg/L[52]。2018年一項奧地利真菌感染監(jiān)測研究顯示,泊沙康唑?qū)熐埂⑼燎?、黃曲霉和黑曲霉的MIC90分別為0.25 mg/L、1 mg/L、0.5 mg/L、0.5 mg/L,略低于伏立康唑、棘白素類及兩性霉素B等藥物,且近年來耐藥率一直保持在較低水平(表4)[53]。同時,我國2017年的研究報道,在2012～2015年間南京4家醫(yī)院分離的126株煙曲霉中伊曲康唑耐藥率為3.17%,泊沙康唑和伏立康唑耐藥率均為0.8%[54]。

泊沙康唑目前是除兩性霉素B及其脂質(zhì)制劑之外唯一具有抗毛霉活性的抗真菌藥物[50]。最近的體外藥敏監(jiān)測結(jié)果顯示,泊沙康唑?qū)Ω鞣N毛霉的MIC90分別為:根毛霉(4 mg/L)、傘狀毛霉(2 mg/L)、橫梗霉(1 mg/L)、小孢根霉(1 mg/L)、大根霉(2 mg/L)、根霉(2 mg/L)、凍土毛霉(2 mg/L)及毛霉(4 mg/L)[53]。

泊沙康唑?qū)δ钪榫恢北３种^高的敏感率,對多數(shù)非白念珠菌也具有較好抗菌活性[55-56]。美國體外藥物敏感性研究顯示,針對白念珠菌、光滑念珠菌,泊沙康唑和伏立康唑的MIC90均為0.063 mg/L和2.0 mg/L；針對熱帶念珠菌,泊沙康唑和伏立康唑的MIC90分別為0.125 mg/L和0.5 mg/L[15]。我國歷時3年的全國性抗真菌藥物敏感監(jiān)測顯示,對近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌等,泊沙康唑敏感性均在90%～100%(除熱帶念珠菌為68.3%)[57-58]。

國外研究顯示針對隱球菌泊沙康唑MIC90在0.25～0.5 mg/L之間[52],我國研究顯示泊沙康唑?qū)Ω鞣N隱球菌敏感性均保持在98%以上[59]。此外,泊沙康唑還對鐮刀菌、多育賽多孢子菌、尖端賽多孢子菌、球孢子菌、皮炎芽生菌等真菌具有較強的抗真菌活性[50,52]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 在IFD預(yù)防中的臨床應(yīng)用

2.1.1 預(yù)防血液腫瘤化療后IFD

表3 抗真菌藥物抗真菌譜及活性一覽表[51]

2.1.1.1 血液腫瘤患者預(yù)防IFD的必要性 血液系統(tǒng)疾病患者本身多存在白細(xì)胞質(zhì)量及數(shù)目的異常,當(dāng)接受化療,尤其是高強度化療后,自身免疫功能進(jìn)一步降低,極易發(fā)生IFD[60]。我國大型流行病學(xué)調(diào)查CAESAR研究顯示,在接受化療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中男性、中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)(absolute neutrophil count,ANC)＜500/mm3、IFD病史、基礎(chǔ)疾病為AML/MDS、接受誘導(dǎo)化療、留置靜脈導(dǎo)管、低白蛋白及無預(yù)防治療是發(fā)生IFD的獨立危險因素。此外,伴IFD病史、低ANC的鞏固化療患者IFD風(fēng)險也不容忽視[61-63]。除以上危險因素,國外研究指出接受挽救化療的AML、強化化療后再接受阿扎胞苷挽救化療的MDS/淋巴管肌瘤病、老年急性淋巴細(xì)胞白血病等均為IFD的高危因素[64]。眾多臨床研究及系統(tǒng)評價顯示,預(yù)防治療可顯著降低血液惡性腫瘤化療患者IFD發(fā)生風(fēng)險[65]。CAESAR研究顯示,我國血液惡性腫瘤化療人群中IFD發(fā)病率(確診/臨床診斷/擬診)為8.3%[61]。由于漏診率高,實際IFD發(fā)病率可能遠(yuǎn)高于該數(shù)值[66],預(yù)防藥物選擇不當(dāng)是IFD發(fā)生率高的主要原因之一(我國預(yù)防藥物多選擇氟康唑,而氟康唑抗菌譜窄、耐藥性增加已不適合作為高危患者首選的預(yù)防藥物)。另外,預(yù)防比例低、預(yù)防起始時間晚、預(yù)防用藥療程較短也是部分原因[61,67-68]。

2.1.1.2 泊沙康唑預(yù)防血液腫瘤患者繼發(fā)IFD的臨床研究結(jié)果 2007年大型隨機對照研究(randomized controlled trial,RCT)納入602例化療粒細(xì)胞缺乏的AML/MDS患者,隨機接受泊沙康唑或氟康唑/伊曲康唑進(jìn)行預(yù)防,結(jié)果顯示,泊沙康唑預(yù)防組確診或臨床診斷IFD的發(fā)病率和侵襲性曲霉病發(fā)病率均明顯低于氟康唑/伊曲康唑預(yù)防組(IFD發(fā)病率為2%比8%,P＜0.001；侵襲性曲霉病發(fā)病率為1%比7%,P＜0.001),泊沙康唑預(yù)防組的100 d死亡風(fēng)險也顯著低于氟康唑/伊曲康唑預(yù)防組(P=0.04),2組間導(dǎo)致終止用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率并無顯著差別(8%比8%,P=0.94)[69]。2018年西班牙的一項真實世界研究顯示,在接受強化化療的AML/MDS患者中,泊沙康唑預(yù)防治療組后續(xù)經(jīng)驗性治療及治療失敗率顯著低于伊曲康唑組[70]。2013年發(fā)表的一項國內(nèi)多中心隨機、開放研究結(jié)果顯示,泊沙康唑組和氟康唑組在確診、臨床診斷或擬診IFD發(fā)病率分別為9.4%和22.2%(P=0.011 4)[71]。2017年發(fā)表的一項國內(nèi)單中心、觀察性回顧研究發(fā)現(xiàn),氟康唑組、伊曲康唑組、伏立康唑組和泊沙康唑組IFD突破性感染發(fā)生率分別為6.5%、5.5%、5.4%和5.3%,而需要經(jīng)驗性/診斷驅(qū)動抗真菌治療的患者分別為45.7%、23.3%、18.9%和10.5%[72]。另一項國內(nèi)回顧性分析研究中,泊沙康唑組IFD發(fā)病率顯著低于未進(jìn)行廣譜抗真菌預(yù)防的對照組(P=0.001),泊沙康唑組后續(xù)靜脈抗真菌藥物使用率顯著低于對照組(18.5%比50.0%,P＜0.001)[73]。

2017年一項對比泊沙康唑片劑與口服混懸液預(yù)防療效的回顧性臨床研究,納入了64例和118例分別使用片劑和口服混懸液AML/MDS患者,研究結(jié)果顯示,2組患者IFD突破性感染發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)[74]。2018年一項對比泊沙康唑片劑與口服混懸液預(yù)防療效的大型、回顧性臨床研究,納入了547例血液惡性腫瘤患者(AML/MDS患者比例71.7%),研究結(jié)果顯示,片劑和口服混懸液組中IFD發(fā)病率、病死率、早期停藥率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均＜0.05)[75]。

2.1.1.3 說明書及相關(guān)指南對泊沙康唑的推薦對AML/MDS(中性粒細(xì)胞減少)患者,泊沙康唑是國內(nèi)外權(quán)威指南高級別推薦的抗真菌預(yù)防藥物(表4),其中明確指出,急性白血病(包括MDS)初次誘導(dǎo)或挽救化療患者、預(yù)期粒細(xì)胞缺乏持續(xù)＞10 d、伴有嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏等高危因素的患者應(yīng)進(jìn)行預(yù)防治療,藥物首選泊沙康唑,其次為氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑等,療程覆蓋整個粒細(xì)胞缺乏階段。

專家建議:現(xiàn)有研究結(jié)果表明,預(yù)防性抗真菌治療可以降低血液腫瘤化療后粒細(xì)胞缺乏繼發(fā)IFD的風(fēng)險,可以獲益的人群包括:接受初次誘導(dǎo)化療或挽救性化療的急性白血病(包括MDS)患者、既往有IFD病史需接受化療的惡性血液病患者、預(yù)計化療后粒細(xì)胞缺乏(ANC＜0.5×109/L)持續(xù)時間＞10 d的惡性血液病患者、化療后粒細(xì)胞缺乏(外周血ANC＜0.5×109/L)持續(xù)時間＞7 d的惡性血液病患者等?？紤]到泊沙康唑具有較廣的抗真菌譜,有高等級的臨床研究數(shù)據(jù)證實其在預(yù)防化療后粒細(xì)胞缺乏繼發(fā)IFD中的有效性和安全性,結(jié)合國外相關(guān)指南和共識的意見,本共識建議:(1)泊沙康唑可以做為預(yù)防惡性血液病(包括MDS)化療后粒細(xì)胞缺乏(外周血ANC＜0.5×109/L)繼發(fā)IFD的首選藥物；(2)預(yù)防用藥療程應(yīng)持續(xù)至粒細(xì)胞缺乏恢復(fù)(外周血ANC＞0.5×109/L)。

2.1.2 預(yù)防HSCT患者發(fā)生IFD

2.1.2.1 HSCT患者預(yù)防IFD的必要性 國外的臨床研究結(jié)果顯示,異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)后罹患IFD的危險因素包括急性白血病、臍帶血移植、伴移植抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)、巨細(xì)胞病毒感染、預(yù)期粒細(xì)胞缺乏＞14 d、鐵負(fù)荷過量等[64,81]?；谖覈?1家HSCT中心的前瞻性、觀察性CAESAR研究結(jié)果可見,HSCT患者IFD發(fā)病率為26.7%(確診/臨床診斷/擬診),即使接受預(yù)防治療仍有36.7%的患者因出現(xiàn)疑似IFD臨床癥狀而接受抗真菌治療[82]。臨床醫(yī)師對于HSCT患者已具備一定預(yù)防意識,但預(yù)防效果仍難以令人滿意,究其原因除預(yù)防藥物選擇不當(dāng)外(多選擇氟康唑),還可能與預(yù)防療程不足(療程中位時間為35 d)有一定關(guān)系。自體造血干細(xì)胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,auto-HSCT)患者發(fā)生IFD的獨立危險因素包括既往IFD病史、長期嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏(ANC＜0.5×109/L＞14 d)；allo-HSCT患者發(fā)生IFD的獨立危險因素包括合并糖尿病、非親緣HLA相合移植、長期嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏(ANC＜500/mm3且持續(xù)＞14 d)、使用CD25單克隆抗體及未進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療等。CAESAR研究也表明,抗真菌預(yù)防是顯著降低allo-HSCT患者IFD風(fēng)險的獨立保護(hù)因子[82]。

表4 血液病化療患者泊沙康唑抗真菌預(yù)防推薦

2.1.2.2 泊沙康唑預(yù)防HSCT患者繼發(fā)IFD的臨床研究結(jié)果 一項納入600例HSCT后GVHD患者的大型RCT結(jié)果顯示,泊沙康唑預(yù)防組和氟康唑預(yù)防組在規(guī)定隨診期內(nèi)IFD(確診或疑似)的發(fā)病率和總體病死率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均＜0.05)。泊沙康唑預(yù)防組在規(guī)定隨診期內(nèi)侵襲性曲霉病發(fā)病率、IFD歸因病死率以及在預(yù)防藥物暴露期內(nèi)的IFD發(fā)病率、侵襲性曲霉病發(fā)病率均明顯低于氟康唑預(yù)防組[83]。其他臨床研究結(jié)果顯示,泊沙康唑用于HSCT患者預(yù)防性抗真菌治療的臨床療效優(yōu)于伊曲康唑[84]及米卡芬凈[85]。2017年我國的一項RCT納入80例allo-HSCT患者,隨機給予口服泊沙康唑或靜脈米卡芬凈預(yù)防IFD,結(jié)果顯示,泊沙康唑組患者IFD發(fā)生率顯著低于米卡芬凈組(9%比26%,P＜0.05)[85]。一項口服抗真菌藥物預(yù)防的系統(tǒng)評價共納入5項RCT,合計2 147例allo-HSCT患者,結(jié)果顯示,相對于氟康唑,伊曲康唑、泊沙康唑和伏立康唑抗真菌預(yù)防降低確診/臨床診斷IFD發(fā)生風(fēng)險48%、44%和54%；使用泊沙康唑(OR=0.31)和伏立康唑(OR=0.33)預(yù)防較伊曲康唑(OR=0.68)更能減少侵襲性曲霉菌病的發(fā)生風(fēng)險；所有霉菌活性藥物的全因死亡率相似[86]。

一項意大利的多中心、回顧性臨床研究納入229例接受HSCT治療AML患者,誘導(dǎo)/挽救性化療期間接受泊沙康唑預(yù)防的患者在HSCT后1年IFD累積發(fā)病率明顯低于接受氟康唑/伊曲康唑預(yù)防的患者(4%比14%,P=0.012)。

在法國,2018年一項對比泊沙康唑片劑(n=50)和口服混懸液(n=104)預(yù)防治療血液惡性腫瘤患者(allo-HSCT患者比例82.5%)的回顧性研究顯示,預(yù)防治療中侵襲性曲霉病在片劑組和口服混懸液組的發(fā)病率為0%和8.7%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.032)[87]。目前,泊沙康唑腸溶片應(yīng)用于移植患者體現(xiàn)出較高生物利用度,明顯提高了預(yù)防療效。

2.1.2.3 相關(guān)指南對泊沙康唑的推薦 國內(nèi)外權(quán)威指南一致明確推薦(表5),allo-HSCT及伴GVHD等高危因素的患者應(yīng)進(jìn)行預(yù)防治療,且藥物首選泊沙康唑,其次為米卡芬凈、氟康唑、伊曲康唑等。療程應(yīng)自預(yù)處理開始,一般至少覆蓋移植后3個月。合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制藥物治療的患者則療程應(yīng)延長至GVHD臨床癥狀控制,免疫抑制劑基本減停為止[76-78]。

專家建議:allo-HSCT是發(fā)生IFD的高危因素,接受allo-HSCT的惡性血液病患者無論是在預(yù)處理后的粒細(xì)胞缺乏期還是在使用免疫抑制劑治療移植后GVHD期間都容易發(fā)生IFD,對此類患者進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療是十分必要的?，F(xiàn)有的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持將泊沙康唑做為allo-HSCT預(yù)防性抗真菌治療的首選藥物。預(yù)防應(yīng)從預(yù)處理開始,療程覆蓋整個粒細(xì)胞缺乏期,HSCT治療患者一般至少覆蓋移植后3個月,伴GVHD的患者預(yù)防應(yīng)持續(xù)至GVHD消失或免疫抑制劑停用。

2.1.3 預(yù)防重型再生障礙性貧血(severe aplastic anemia,SAA)發(fā)生IFD SAA患者持續(xù)、嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少的典型特征是發(fā)生致命性感染的最主要原因,其感染發(fā)生率高,相關(guān)病死率也高,因此必須進(jìn)行感染預(yù)防。常規(guī)應(yīng)用覆蓋曲霉菌的藥物進(jìn)行抗真菌預(yù)防[88]。此外,SAA患者如果接受免疫抑制治療還會進(jìn)一步增加真菌感染的風(fēng)險和死亡風(fēng)險[89-90]。目前,泊沙康唑用于SAA患者預(yù)防IFD的研究較少。2018年國內(nèi)一篇回顧性研究納入了58例接受強化免疫抑制治療的SAA或極重型再生障礙性貧血患者,結(jié)果顯示,泊沙康唑組無IFD發(fā)生,氟康唑/伊曲康唑組IFD發(fā)病率為15.8%[91]。一項再生障礙性貧血患者接受allo-HSCT的單中心回顧性研究,所有患者在移植預(yù)處理期間均服用泊沙康唑口服混懸液200 mg每日3次,直至移植后中性粒細(xì)胞植活。結(jié)果顯示預(yù)防治療中位時間為26 d(15～41 d),結(jié)束后1、2及4周分別行G試驗、GM試驗及胸部CT均未發(fā)現(xiàn)真菌感染征象,均判定為真菌預(yù)防成功,且無患者因藥物不良反應(yīng)停藥[92]。

我國《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》[78]和《再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識》[93]均明確指出:伴有嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏或接受抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(antithymocyte globulin,ATG)/抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白(antilymphocyte globulin,ALG)治療的高?；颊邞?yīng)進(jìn)行抗真菌預(yù)防治療。而英國《成人再生障礙性貧血診斷和管理指南》建議SAA合并粒細(xì)胞缺乏患者進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療時應(yīng)優(yōu)先選擇伊曲康唑、泊沙康唑等有抗霉菌活性的藥物[94]。

專家建議:SAA伴有嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏、接受抗ATG/ALG治療、allo-HSCT患者IFD發(fā)生風(fēng)險高,應(yīng)進(jìn)行抗真菌預(yù)防治療。此類患者進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療時應(yīng)選擇具有抗霉菌活性的藥物,泊沙康唑可作為首選藥物之一。對于合并粒細(xì)胞缺乏的患者,預(yù)防性抗真菌治療應(yīng)持續(xù)至ANC＞0.5×109/L為止。對于接受allo-HSCT患者,抗真菌預(yù)防從預(yù)處理開始,直至粒細(xì)胞缺乏恢復(fù)。對于接受ATG/ALG治療的SAA患者,應(yīng)于開始應(yīng)用ATG/ALG前1～7 d開始,持續(xù)用藥至ATG/ALG治療后或ANC＞0.5×109/L。

2.1.4 預(yù)防實體器官移植(solid organ transplantation,SOT)患者繼發(fā)IFD SOT術(shù)后繼發(fā)IFD的風(fēng)險與移植器官的種類、GVHD的嚴(yán)重程度、抗排異治療的強度、移植后是否再次手術(shù)、術(shù)前是否存在真菌定植、術(shù)后是否繼發(fā)巨細(xì)胞病毒感染等有關(guān)。SOT患者一旦發(fā)生IFD,不僅影響移植器官功能,還會危及患者生命,因此應(yīng)采取合理措施積極預(yù)防IFD。具體而言,肺移植、心肺聯(lián)合移植、胰腺移植、小腸移植等繼發(fā)IFD的風(fēng)險較高,原則上均應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療；心臟移植或肝臟移植患者如果存在特定的繼發(fā)IFD的高危因素,也應(yīng)接受預(yù)防性抗真菌治療[95-97]。

目前報道的泊沙康唑SOT研究多集中在肺移植,這可能與泊沙康唑在肺組織濃度高、能夠滿足臨床高效抑菌需求密切相關(guān)。泊沙康唑在肺泡上皮的濃度與血漿濃度比較的倍數(shù)較伏立康唑增加33倍[33,98]。肺上皮細(xì)胞襯液中的泊沙康唑基本不與蛋白結(jié)合,游離藥物多更好保證抑菌活性。一項動物研究顯示,即使在最小的給藥劑量(4 mg/kg)下,血漿及肺上皮細(xì)胞襯液中的泊沙康唑濃度都足以預(yù)防煙曲霉的感染(最小抑菌濃度≤0.5),且肺上皮細(xì)胞襯液中藥物濃度隨泊沙康唑血漿藥物濃度提高呈線性升高,從而實現(xiàn)較高的預(yù)防應(yīng)答率[99]。德國一項納入9例使用泊沙康唑預(yù)防治療的肺移植患者的回顧性臨床研究顯示,在6～10個月的預(yù)防治療中,7例患者達(dá)到了完全成功預(yù)防,無患者發(fā)生IFD突破性感染,2例患者發(fā)生了曲霉定植,總體預(yù)防治療成功率高達(dá)78%[100]。

現(xiàn)階段泊沙康唑用于SOT患者預(yù)防治療的臨床研究數(shù)量有限,但國外已有眾多臨床研究報道泊沙康唑在治療肝、腎和肺移植術(shù)后的繼發(fā)IFD方面展現(xiàn)出了優(yōu)越的臨床療效及良好的安全性特點[101-104]。

專家建議:目前泊沙康唑用于預(yù)防SOT患者IFD的臨床研究開展尚少,尤其缺乏多中心RCT臨床數(shù)據(jù),但在現(xiàn)有的小樣本病例報道中顯示出了較好的臨床效果,因此,可以作為SOT患者預(yù)防IFD的備選抗真菌藥物,用于常規(guī)抗真菌藥物不適用或不能耐受、但確實需要進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療的SOT患者(尤其是肺移植患者或心肺聯(lián)合移植患者)。

2.1.5 IFD預(yù)防治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué) 眾多國內(nèi)外學(xué)者發(fā)表了對泊沙康唑臨床使用的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究[105-118]。在預(yù)防治療中,不論在化療人群還是移植人群,泊沙康唑(包括口服混懸液和緩釋片劑)均較氟康唑和伊曲康唑更具成本效益或節(jié)約總治療費用,這主要歸因于泊沙康唑較高的預(yù)防療效和良好的安全性特點,如較低的IFD發(fā)病率和突破性感染發(fā)生率、較低的系統(tǒng)性抗真菌治療率和不良事件發(fā)生率、較高的患者生存率等。

2017年我國北京協(xié)和醫(yī)院完成了一項關(guān)于泊沙康唑的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評估[119],該研究旨在從我國醫(yī)療保健系統(tǒng)的角度評價泊沙康唑與氟康唑在中性粒細(xì)胞缺乏的我國患者中預(yù)防IFD的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果顯示,以IFD突破率為短期臨床結(jié)局,泊沙康唑預(yù)防中突破率比氟康唑低12.8%,每例患者總成本節(jié)約505元；終生模型中,使用泊沙康唑預(yù)防每個患者總成本亦節(jié)約505元,且每例患者多挽救0.115 2生命年。此外,泊沙康唑口服混懸液于2017年正式納入我國國家醫(yī)保目錄,并大幅降價。2019年一項較新的國內(nèi)經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果顯示,泊沙康唑腸溶片較伏立康唑片(進(jìn)口)在短期內(nèi)可降低IFD突破率(絕對值降低1.2%),且成本更低,每避免1例IFD的增量成本效果比為52 373元,低于1倍的國民生產(chǎn)總值(意愿支付閾值為3倍人均國民生產(chǎn)總值,即193 932元)；長期來看,每增加一個質(zhì)量調(diào)整生命年的增量成本效果比為124 806元,也具有成本效果優(yōu)勢(泊沙康唑腸溶片屬于新劑型,該研究模型中使用的價格是企業(yè)自主定價,考慮到進(jìn)入醫(yī)保藥品目錄后價格可能下調(diào),屆時其經(jīng)濟(jì)性將會更加明顯)[118]。

2.2 在IFD治療中的臨床應(yīng)用

2.2.1 泊沙康唑在念珠菌病治療中的應(yīng)用 口咽念珠菌病是人類免疫缺陷病毒感染者的常見并發(fā)癥,治療口咽念珠菌病(包括氟康唑和/或伊曲康唑難治性口咽念珠菌病)是泊沙康唑的重要適應(yīng)證之一。2006年美國一項關(guān)于泊沙康唑?qū)Ρ确颠蛑委熑祟惷庖呷毕莶《靖腥菊呖谘誓钪榫〉亩嘀行腞CT結(jié)果顯示,雖然泊沙康唑治療組和氟康唑組第14天的臨床治療成功率和真菌學(xué)成功率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,不良事件發(fā)生率相似,但泊沙康唑組的第42天微生物學(xué)療效顯著高于氟康唑組(40.6%比26.4%,P=0.038),且泊沙康唑組臨床復(fù)發(fā)率較低(31.5%比38.2%,P=0.24),真菌根除率具有更優(yōu)趨勢(35.6%比24.2%,P=0.084)[120]。2007年發(fā)表的一項針對人類免疫缺陷病毒感染者繼發(fā)口咽念珠菌病或食道念珠菌病的國際多中心、Ⅲ期、開放性臨床研究也顯示,對于氟康唑和/或伊曲康唑治療失敗的患者,泊沙康唑治療28 d臨床應(yīng)答率高達(dá)75%,因不良反應(yīng)終止治療的比例僅4%[121]。

專家建議:治療口咽念珠菌病是泊沙康唑的重要適應(yīng)證之一,對于氟康唑或伊曲康唑等治療失敗的難治性口咽念珠菌病,泊沙康唑可作為首選治療藥物。

2.2.2 泊沙康唑在曲霉病治療中的應(yīng)用

2.2.2.1 侵襲性曲霉病 美國一項多中心、開放標(biāo)簽研究納入了193例傳統(tǒng)治療不耐受或難治性侵襲性曲霉病患者,泊沙康唑組在治療結(jié)束末的總治療成功率顯著高于標(biāo)準(zhǔn)挽救治療方案組(42%比26%,P=0.006)[39]。另一項美國臨床研究納入了143例其他抗真菌治療不耐受或難治性侵襲性曲霉病患者,結(jié)果顯示泊沙康唑組挽救治療總體應(yīng)答率(40%)顯著高于兩性霉素B或其聯(lián)合治療,且不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低[122]。德國一項回顧性臨床研究納入36例伏立康唑難治或不耐受的侵襲性曲霉病患者,泊沙康唑挽救治療60 d總治療成功率高達(dá)72.2%,且伏立康唑治療期間升高的實驗室指標(biāo)(如天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等)均有不同程度降低[123]?；谝陨喜瓷晨颠蛲炀戎委煹寞熜Ъ鞍踩宰C據(jù),2016年美國感染病學(xué)會《曲霉病診斷和管理實踐指南》推薦泊沙康唑用于侵襲性曲霉病挽救治療(強推薦,中等質(zhì)量證據(jù))[80]。2017年由歐洲臨床微生物和感染性疾病學(xué)會-歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)盟-ERS指南建議泊沙康唑作為血液病患者鼻竇曲霉病的備選治療(C級推薦)[40]。

專家建議:現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)尚不支持將泊沙康唑口服制劑作為治療侵襲性曲霉病的一線藥物,但是,對于病情穩(wěn)定的非重癥感染患者,泊沙康唑可作為備選治療藥物或標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案治療失敗(包括臨床療效不佳或不能耐受)后的挽救性治療藥物。

2.2.2.2 慢性肺曲霉病(chronic pulmonary aspergillosis,CPA) 英國一項回顧性臨床研究總結(jié)了79例接受泊沙康唑治療(其中58位為挽救治療)的CPA患者資料,結(jié)果顯示6個月的有效應(yīng)答率為61%,12個月時為46%[124],與既往臨床研究中伏立康唑和伊曲康唑的臨床療效相似[124]。另一項英國臨床研究,納入了78例一線治療失敗或不耐受的成年CPA患者,接受泊沙康唑挽救治療4或6個月時44%的患者應(yīng)答良好并可接受長期治療[125]。2016年歐洲臨床微生物和感染疾病學(xué)會/ERS聯(lián)合發(fā)布的《慢性肺曲霉病的診斷和管理指南》推薦泊沙康唑作為治療CPA的口服抗真菌藥物之一(B級推薦)[126],2016美國感染病學(xué)會《曲霉病診斷和管理實踐指南》推薦泊沙康唑為CPA治療的備選(挽救性治療)藥物之一[80]。

專家建議:研究結(jié)果顯示泊沙康唑治療CPA的臨床療效與伏立康唑、伊曲康唑等CPA一線治療方案相似,在其他唑類藥物治療失敗或不能耐受的CPA患者中,泊沙康唑具有一定良好療效。建議在CPA的初始治療時將泊沙康唑作為備選方案。對于伏立康唑或伊曲康唑治療失敗或不能耐受的CPA患者,泊沙康唑可以作為挽救性治療藥物之一。

2.2.3 泊沙康唑在毛霉病治療中的應(yīng)用 美國一項回顧性臨床研究納入了91例其他抗真菌藥物難治和/或不耐受的毛霉病患者(其中主要為肺毛霉病和鼻竇毛霉病),接受泊沙康唑治療12周,完全和部分緩解率為60%,疾病穩(wěn)定率為21%[127]。另一項美國研究報道了24例接受泊沙康唑挽救治療的毛霉病患者(主要為鼻腦型),治療成功率為79%,90 d毛霉病相關(guān)存活率高達(dá)82.8%[128]。德國一項基于Pub Med的病例報道研究,收集2003～2011年間共96例使用泊沙康唑治療的毛霉病患者病例的分析結(jié)果顯示,其中81.3%患者聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)制劑治療,毛霉病的完全應(yīng)答率高達(dá)64.6%,其中多為已經(jīng)侵犯了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鼻腦型患者,且大部分完全應(yīng)答患者為一線治療[129]。我國一項收集1970～2015年間發(fā)表的174例腎移植患者感染各種毛霉病的研究發(fā)現(xiàn),13例為泊沙康唑治療患者,泊沙康唑治療的總生存率為92.3%,優(yōu)于去氧膽酸兩性霉素B(47.4%)和兩性霉素B脂質(zhì)體(73.4%)[104]。此外,在一些個案報道中,不同劑型的泊沙康唑也曾成功用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)毛霉病的治療[101,130]。根據(jù)2013年歐洲臨床微生物和感染性疾病學(xué)會毛霉病指南的推薦,對于存在毛霉感染流行環(huán)境暴露的粒細(xì)胞缺乏患者或GVHD患者,泊沙康唑可作為預(yù)防性抗真菌治療的首選藥物(C級推薦)；在毛霉病的初始治療方案中,泊沙康唑是唯一獲得推薦的非兩性霉素B類抗真菌藥物(B級推薦,推薦等級僅次于L-AmB)；在毛霉病的挽救性治療中(包括難治性病例及不能耐受病例),泊沙康唑是首選藥物(A級推薦)。歐洲白血病感染會議指南ECIL-6推薦泊沙康唑單藥或聯(lián)合方案均可作為毛霉病一線治療藥物之一(CⅢ級推薦),同時推薦為挽救和維持治療藥物(BⅡ級推薦)[131]。歐洲臨床微生物和感染性疾病學(xué)會-歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)盟聯(lián)合指南明確:對于挽救治療,強烈推薦泊沙康唑4×200 mg/d[132]。

專家建議:對于存在毛霉感染流行環(huán)境暴露的粒細(xì)胞缺乏患者或GVHD患者,建議將泊沙康唑作為預(yù)防性抗真菌治療的首選藥物。在毛霉病的初始治療中,建議泊沙康唑作為兩性霉素B類抗真菌藥物的備選,用于病情穩(wěn)定的非危重患者或不能使用兩性霉素B類抗真菌藥物的患者。在毛霉病的挽救性治療中(包括難治性病例及不能耐受病例),泊沙康唑可作為替換兩性霉素B類抗真菌藥物的首選藥物。

2.2.4 泊沙康唑治療其他少見IFD的臨床研究球孢子菌病多數(shù)情況下為自限性疾病,通常無癥狀或癥狀輕微,但是嚴(yán)重病例(如肺球孢子菌病和播散性球孢子菌病)治療較為困難,常發(fā)生于免疫低下患者。美國一項開放標(biāo)簽、跨國臨床研究納入了15例兩性霉素B難治性肺或播散性球孢子菌病患者,給予泊沙康唑口服混懸液治療34～365 d,結(jié)果顯示73%的患者獲得了完全或部分應(yīng)答,且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[133]。美國一項回顧性分析顯示,泊沙康唑挽救治療21例球孢子菌病患者17個月,臨床改善率為75%[134]。另一項美國多中心臨床研究,納入了20例慢性肺球孢子菌病或非腦膜播散性球孢子菌病患者,給予泊沙康唑中位治療時間為173 d,結(jié)果85%的患者應(yīng)答良好,且常見不良反應(yīng)僅為口干及頭痛等[135]。

鐮刀菌病也是血液系統(tǒng)惡性腫瘤和HSCT患者常見的IFD類型,其病死率可高達(dá)70%,且目前兩性霉素B類藥物治療失敗率較高。美國一項回顧性分析納入21例兩性霉素B難治性侵襲性鐮刀菌病患者,其中主要為肺鐮刀菌病和播散性鐮刀菌病,泊沙康唑治療12個月的成功率為48%[136]。

臨床中有泊沙康唑成功治療新生隱球菌性腦膜炎[137]和肺移植后尖端賽多孢子病[138]的病例報道。同時亦有動物研究證明,泊沙康唑治療小鼠毛孢子菌病在降低組織真菌負(fù)荷和延長生存方面較氟康唑和兩性霉素B有顯著優(yōu)勢[139]。

專家建議:有小樣本的回顧性病例研究或個案報道顯示泊沙康唑治療球孢子菌病、鐮刀菌病、尖端賽多孢子菌病等少見IFD也可能獲得較好療效,但仍需高質(zhì)量的臨床研究對其療效進(jìn)行準(zhǔn)確評價。對于標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗的上述少見IFD,泊沙康唑可以作為挽救性治療的藥物選擇之一。

2.2.5 泊沙康唑在IFD治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué) 一項侵襲性曲霉病挽救治療的國外藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示,泊沙康唑(n=94)較兩性霉素B和/或伊曲康唑(n=68)標(biāo)準(zhǔn)治療能夠顯著提高難治性侵襲性曲霉病患者任意隨訪觀察時間點(第28、42、84、182及365天)的生存率,2組患者1年生存率差異明顯,分別為41%和14%(P=0.000 1),并且泊沙康唑腸溶緩釋片挽救治療可縮短整體治療時間及節(jié)省總治療費用[140]。

3 特殊人群使用

3.1 泊沙康唑在青少年/兒童患者中的應(yīng)用 IFD是兒童血液惡性腫瘤患者,尤其是伴嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏和HSCT等高危因素患者的主要死亡原因之一,但患者疾病的臨床表現(xiàn)、藥物代謝特征均有別于成人患者等。泊沙康唑口服混懸液及泊沙康唑腸溶片的安全性和有效性在13～17歲年齡組中已得到證實[28]。雖然在13歲以下兒童患者中尚未明確,但眾多臨床研究也對＜13歲人群使用進(jìn)行了探索,且在預(yù)防治療中表現(xiàn)出優(yōu)于氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑的趨勢[141]。

泊沙康唑在青少年/兒童的PK與成年患者相似。一項對年齡為11個月至＜18歲患者服用泊沙康唑口服混懸液的研究(n=136),每日總劑量不超過18 mg/kg,每日分3次使用結(jié)果顯示,約50%患者達(dá)到了目標(biāo)穩(wěn)態(tài)血藥濃度,平均濃度暴露在0.5～2.5 mg/L[28]。＜13歲兒童使用泊沙康唑12 mg·kg-1·d-1預(yù)防治療時,接受化療的粒細(xì)胞缺乏患者中位血藥濃度為0.438 mg/L,而HSCT患者血藥濃度相對較高,約65%患者可達(dá)目標(biāo)血藥濃度之上(0.700 mg/L)。值得注意的是,上述兩類患者無論泊沙康唑血藥濃度高低,均可高效預(yù)防IFD,和氟康唑、伊曲康唑等相比預(yù)防IFD效果更好[142-145],充分說明泊沙康唑血藥濃度雖與療效有一定關(guān)系。但其在宿主細(xì)胞膜的高效聚集及抗真菌作用是其預(yù)防效能的關(guān)鍵。盡管如此,在臨床中仍應(yīng)密切關(guān)注可能影響血藥濃度的各種不利因素,如胃腸道黏膜炎、使用質(zhì)子泵抑制劑、急性胃腸GVHD等[146-147]。

泊沙康唑預(yù)防治療青少年/兒童患者的真菌感染突破率低。2015年發(fā)表的一項回顧性、單中心臨床研究納入了93例中位年齡12歲伴粒細(xì)胞缺乏的兒童血液惡性腫瘤患者,分別接受泊沙康唑(12 mg/kg,分3次口服)、氟康唑和伊曲康唑預(yù)防治療。結(jié)果顯示,觀察期內(nèi)3組中均有1例確診為侵襲性曲霉病,氟康唑組和伊曲康唑組分別有1例和2例擬診為IFD,3組間治療相關(guān)不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[142]。另一項回顧性、多中心臨床研究納入了33例中位年齡8歲的粒細(xì)胞缺乏患者,使用泊沙康唑預(yù)防治療中1例患者在預(yù)防104 d時發(fā)生了侵襲性曲霉病,總體預(yù)防突破發(fā)生率為3%[143]。2012年發(fā)表的一篇回顧性、單中心臨床研究納入60例年齡12歲以下的HSCT治療血液惡性腫瘤患者,在接受泊沙康唑預(yù)防治療期間,單次口服5 mg/kg和4 mg/kg劑量組均無IFD發(fā)生[144]。一項前瞻性、單中心臨床研究納入150例年齡范圍為0.6～17.7歲的HSCT治療患者,分別接受泊沙康唑、伊曲康唑和伏立康唑預(yù)防治療,觀察期內(nèi)均無確診IFD發(fā)生,但伊曲康唑組和伏立康唑組分別有2例和3例擬診為IFD,3組間治療相關(guān)不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[145]。另有一項單中心臨床研究納入63例≤17歲接受泊沙康唑預(yù)防治療的HSCT患者,其中31例接受口服混懸液,32例接受緩釋片劑,結(jié)果顯示在觀察期內(nèi)均無IFD發(fā)生,2種劑型療效相當(dāng),但緩釋片劑組泊沙康唑血藥濃度更高[148]。

泊沙康唑治療青少年/兒童IFD患者的研究也已開展。美國一項臨床研究發(fā)現(xiàn),在接受泊沙康唑挽救治療時青少年(平均年齡14歲)患者中平均血藥濃度為0.776 mg/L,治療成功率為62.5%,均與成年患者血藥濃度和治療成功率相當(dāng)[149]。德國一項多中心、回顧性臨床研究納入了接受泊沙康唑挽救治療的15例中位年齡10歲的IFD兒童患者(包括侵襲性毛霉病及播散性念珠菌病等),泊沙康唑日治療劑量為21 mg/kg,中位治療時間為32 d,患者完全及部分應(yīng)答率為60%,3個月總生存率為73%,且無患者因不良事件停藥[150]。另一項意大利多中心、回顧性臨床研究納入了13例中位年齡11.7歲使用泊沙康唑進(jìn)行挽救治療的IFD患者,泊沙康唑日治療劑量為12.5～16.5 mg/kg,中位治療時間為147 d,中位隨訪時間為2.9年,患者總生存率高達(dá)84.6%[151]。

專家建議:泊沙康唑用于預(yù)防和治療≥13歲的青少年患者IFD是有效和安全的,在兒童和青少年中其PK和臨床療效與成年患者相似。雖泊沙康唑目前暫未獲批＜13歲人群預(yù)防治療適應(yīng)證,但在預(yù)期氟康唑、伊曲康唑預(yù)防效果欠佳或不耐受情況下仍可考慮使用。泊沙康唑口服混懸液12 mg·kg-1·d-1,分3次口服方案在大部分兒童患者中預(yù)防療效顯著且安全性良好。

3.2 泊沙康唑在老年人中的應(yīng)用 老年人服用同等劑量泊沙康唑藥物濃度較高。美國一項PK研究顯示,老年人相較年輕人Cmax和AUC分別提高26%和29%,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[20]。美國另一項基于18項對照研究的安全性評價研究顯示,年齡＜65歲和年齡≥65歲的健康志愿者服用泊沙康唑后總體不良反應(yīng)發(fā)生率分別為57%和64%,其中肝酶升高發(fā)生率分別為1%和12%[152]。研究顯示老年患者在使用泊沙康唑時無需調(diào)整劑量,但應(yīng)該密切監(jiān)測肝功能。

3.3 泊沙康唑在肥胖患者中的應(yīng)用 目前基于化療和HSCT等人群的PK研究顯示,體質(zhì)量并不影響泊沙康唑的血藥濃度,但肥胖可能與表觀分布容積較大有關(guān)[21,153-154]。目前,不建議在肥胖人群中對泊沙康唑劑量進(jìn)行調(diào)整,但在肥胖人群中(體質(zhì)量指數(shù)≥35 kg/m2)應(yīng)適當(dāng)延長泊沙康唑與雷諾嗪、魯拉西酮等通過細(xì)胞色素P450-3A酶代謝藥物的使用間期[155-157]。

3.4 泊沙康唑在肝功能不全患者中的應(yīng)用 美國一項研究對不同肝功能分級患者單次口服泊沙康唑混懸液400 mg后的PK進(jìn)行評估,結(jié)果顯示輕、中、重度肝功能不全患者平均AUC與正常者相比分別升高43%、27%和21%,Cmax與正常者相似,不良反應(yīng)發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。以上結(jié)果提示肝功能不全對泊沙康唑PK無顯著影響。因此,肝功能不全患者服用泊沙康唑無需進(jìn)行劑量調(diào)整[158]。

3.5 泊沙康唑在腎功能不全患者中的應(yīng)用 單次口服400 mg泊沙康唑混懸液后,輕、中度腎功能不全患者PK參數(shù)與正常者差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但是在重度腎功能不全患者中AUC范圍存在較高的變異性。因此,對于腎功能不全患者泊沙康唑無需調(diào)整劑量,但是在重度腎功能不全患者中應(yīng)對突破性真菌感染進(jìn)行密切監(jiān)測。

美國一項Ⅲ期、多中心、開放標(biāo)簽研究的分析顯示,在使用泊沙康唑?qū)FD進(jìn)行挽救治療時,腎功能不全和腎功能正常患者的治愈率分別為49%和42%,而2組不良反應(yīng)比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義?？梢?腎功能不全并不影響泊沙康唑治療IFD的療效和耐受性[159]。

3.6 泊沙康唑在重癥患者中的應(yīng)用 危重癥患者特殊機體狀態(tài)及復(fù)雜用藥情況均會對口服泊沙康唑PK產(chǎn)生影響,因而這類患者應(yīng)首選泊沙康唑靜脈劑型。德國一項研究顯示,外科ICU接受腹部手術(shù)患者經(jīng)鼻飼給予泊沙康唑時,因吸收欠佳導(dǎo)致泊沙康唑血藥濃度不足[160]。澳大利亞一項針對ICU患者的PK研究顯示,在接受治療劑量泊沙康唑時,僅17%的患者Cmin達(dá)到了預(yù)防治療目標(biāo)血藥濃度,4%的患者Cmin達(dá)到了治療目標(biāo)血藥濃度,藥物相互作用的存在可能是導(dǎo)致泊沙康唑吸收不良的主要原因[161]。2018年澳大利亞一項ICU患者中靜脈劑型泊沙康唑PK研究顯示,泊沙康唑劑量300 mg靜脈用藥時,患者從0到無窮大時間的血藥濃度時間AUC僅是健康人群的39%,而表觀分布容積和清除率是健康人群的2倍,預(yù)估達(dá)到穩(wěn)態(tài)時平均血藥濃度為747μg/L,可見即便使用靜脈劑型制劑ICU患者的藥物暴露仍低于健康人群[162]。因此,泊沙康唑在ICU患者中的使用需要密切監(jiān)測和更多探索。

泊沙康唑作為第二代三唑類抗真菌藥物,2005年國外首次上市以來十幾年的臨床實踐證明,其在血液惡性腫瘤化療粒細(xì)胞缺乏患者及伴GVHD的HSCT患者中預(yù)防IFD效果和獲益顯著優(yōu)于其他常用抗真菌藥物；同時在侵襲性曲霉病、CPA、毛霉病及球孢子菌病等較罕見真菌感染的挽救及一線治療中也展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢,較同類藥物更具藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價值,為臨床真菌感染防治提供了更多選擇。本共識專家組以國內(nèi)外臨床實踐及相關(guān)研究為依據(jù),提出了上述專家建議,供讀者參考。

共識編寫組成員

(按姓氏漢語拼音排序)

陳佰義(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

馮四洲(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院)

賀 蓓(北京大學(xué)第三醫(yī)院)

胡 炯(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)

黃 怡(上海長海醫(yī)院)

劉又寧(解放軍總醫(yī)院)

劉正印(北京協(xié)和醫(yī)院)

佘丹陽(解放軍總醫(yī)院)

施 毅(解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)

孫于謙(北京大學(xué)人民醫(yī)院)

王明貴(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所)

王 睿(解放軍總醫(yī)院)

謝燦茂(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

徐英春(北京協(xié)和醫(yī)院)

執(zhí)筆者

佘丹陽

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突