具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎的研究進(jìn)展

于潔 牟滄浪 潘登 于文成

1青島大學(xué)266021;2青島大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科266000

許多特發(fā)性間質(zhì)性肺炎患者具有潛在的自身免疫性臨床特征,但不符合結(jié)締組織病 (connective tissue disease,CTD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。為了對這類具有自身免疫特征的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎患者進(jìn)行診斷命名和分類,由ERS和ATS成立的未分化結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病 (connective tissue disease-associated interstitial lung disease,CTD-ILD)工作組將其命名為 “具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features,IPAF)”,主要用于描述在臨床表現(xiàn)、血清學(xué)和/或肺形態(tài)學(xué)方面提示存在潛在系統(tǒng)性自身免疫疾病,但目前不足以診斷為確切CTD-ILD的患者。IPAF具有其自身特點(diǎn),不屬于某一特定的CTD,也有別于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。

1 IPAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)

工作組提出診斷IPAF必須滿足所有先決條件,且3個方面的表現(xiàn)中至少符合2個方面 (每個方面至少1項(xiàng)特征)[1]。具體見表1。

1.1 臨床表現(xiàn) 臨床表現(xiàn)包括肺外癥狀和體征。出現(xiàn)以上肺外癥狀則提示潛在的CTD,但單獨(dú)出現(xiàn)不足以確診CTD。其中 “技工手”、Gottron征等常見于抗合成酶抗體綜合征和系統(tǒng)性硬化癥-肌炎重疊綜合征。指尖潰瘍、掌部毛細(xì)血管擴(kuò)張、雷諾現(xiàn)象、不明原因手指腫脹常見于系統(tǒng)性硬化癥。臨床表現(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)不包括特異性較低的癥狀,如關(guān)節(jié)痛、肌痛、體質(zhì)量下降、脫發(fā)、光敏感、干燥癥狀(口眼干)等。值得一提的是,對肺外癥狀的評估需要綜合病史、專科醫(yī)師體格檢查,而不能僅僅依靠患者主觀陳述來判定。

1.2 血清學(xué)表現(xiàn) 血清學(xué)表現(xiàn)包括與CTD密切相關(guān)的自身抗體,除外炎癥相關(guān)的非特異性標(biāo)志物 (如ESR和C反應(yīng)蛋白)。在健康人群或老年患者中,抗核抗體(antinuclear antibody,ANA)可呈陽性、低滴度,表現(xiàn)為彌漫型、均質(zhì)型或斑點(diǎn)型,當(dāng)?shù)味取?∶320時可作為血清學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。ANA核仁型與著絲點(diǎn)型與系統(tǒng)性硬化癥密切相關(guān),不論滴度高低均列為血清學(xué)方面的診斷標(biāo)準(zhǔn),因此需注意ANA的類型及滴度是否符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)ANA測定指南,用間接免疫熒光法測定ANA結(jié)果更為準(zhǔn)確。此外,類風(fēng)濕因子高于2倍正常值上限時可作為血清學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。其他類型的自身抗體,只要為陽性,任何滴度均可作為血清學(xué)方面診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。

表1 具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3 形態(tài)學(xué)表現(xiàn) 形態(tài)學(xué)的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括3個方面,符合3個方面中的至少1項(xiàng)特征,則滿足形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。(1)高分辨率CT(high resolution computed tomography,HRCT)最常見的影像學(xué)表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP)。值得注意的是,普通型間質(zhì)性肺炎 (usually interstitial pneumonia,UIP)型并非IPAF的特征性形態(tài)學(xué)特點(diǎn),因?yàn)閱渭儽憩F(xiàn)為UIP型的間質(zhì)性肺炎患者在CTD中并不多見[2]。影像學(xué)的UIP型不能除外IPAF的可能,但與NSIP、機(jī)化性肺炎(organizing pneumonia,OP)和淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎型不同,UIP型與IPAF無直接相關(guān)性[3],未納入診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)HRCT的影像學(xué)類型與肺活檢病理類型缺乏相關(guān)性,如HRCT表現(xiàn)為NSIP型,其病理學(xué)類型可能為NSIP型或UIP型或其他。與影像學(xué)UIP型類似,組織病理學(xué)UIP型在CTD中并不多見,也未納入診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此HRCT或者組織病理學(xué)上表現(xiàn)為UIP型的患者,若診斷為IPAF仍需滿足所有先決條件及臨床表現(xiàn)、血清學(xué)表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)表現(xiàn)中的至少2個方面 (每個方面至少1項(xiàng))。(3)出現(xiàn)胸腔多部位受累提示可能存在潛在的自身免疫疾病。氣道病變常見于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和干燥綜合征患者,也見于其他CTD-ILD患者,可通過肺功能檢查、HRCT等發(fā)現(xiàn)氣道異常。肺血管病變,如肺動脈高壓可能與系統(tǒng)性硬化或混合性結(jié)締組織病有關(guān),可通過心臟彩色多普勒超聲或者右心導(dǎo)管檢測肺動脈壓。

2 研究進(jìn)展

ERS/ATS提出最新的IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)后,一些臨床研究回顧性分析間質(zhì)性肺疾病患者,評估診斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床中的價值和意義。表2具體列出了7項(xiàng)研究[4-10]的主要特征。

2.1 人口學(xué)和臨床特征 Oldham等[4]對過去診斷為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎和未分化結(jié)締組織病的422例患者進(jìn)行了回顧性分析,發(fā)現(xiàn)只有144例 (34%)患者符合IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)。這些IPAF患者的平均年齡為63.2歲,女性占52%,男性占48%,吸煙史患者占55%,雷諾現(xiàn)象 (27.8%)最常見。與Oldham等[4]研究不同的是,Chartrand等[5]回顧性發(fā)現(xiàn)56例IPAF患者的平均年齡為55歲,女性占71%,男性占29%,吸煙史患者占32%。同樣雷諾現(xiàn)象 (39%)最常見。3項(xiàng)研究[6-8]中IPAF患者平均年齡均在60歲以上,主要是女性占優(yōu)勢,仍然是雷諾現(xiàn)象最常見。通過歸納,可以發(fā)現(xiàn)炎性關(guān)節(jié)炎/晨僵≥60 min和 “技工手”也相對常見,手指末端皮膚潰瘍非常少見。

2.2 血清學(xué)特征 以上回顧性研究發(fā)現(xiàn),IPAF患者更容易出現(xiàn)血清學(xué)異常。除Kelly等[10]的研究外,其他研究均表明血清學(xué)異常中ANA≥1∶320或核仁型、著絲點(diǎn)型任意滴度最常見,其次為抗SS-A陽性和類風(fēng)濕因子＞正常值上限的2倍,抗Smit h和抗Scl-70陽性較少見。值得一提的是,與皮肌炎相關(guān)的抗MDA-5陽性罕見,合并肺間質(zhì)病變時往往預(yù)后不佳,死亡率高[11]。

2.3 形態(tài)學(xué)特征 Oldham等[4]研究發(fā)現(xiàn)HRCT中NSIP型占31.9%,外科肺活檢的病理類型中NSIP型、OP型分別占22.9%、16.9%。6項(xiàng)研究[5-10]表明HRCT最常見的模式均為NSIP型。除2項(xiàng)研究[8,10]中病理學(xué)類型OP型比NSIP型占優(yōu)勢,其他幾項(xiàng)研究均觀察到NSIP型最常見。診斷標(biāo)準(zhǔn)中HRCT或外科肺活檢病理類型均除外UIP型,而UIP型是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎中最為常見的類型,不少回顧性研究發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為UIP型的IPAF患者占一定比重,所以有學(xué)者建議將UIP列入形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)中,值得商榷[12]。次要病理表現(xiàn) “間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤伴生發(fā)中心形成和彌漫性淋巴漿細(xì)胞浸潤”在不少回顧性研究中均以不同頻率出現(xiàn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)中概念比較模糊,有學(xué)者[13]指出應(yīng)至少3個生發(fā)中心和淋巴細(xì)胞及≥40個漿細(xì)胞才符合該項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn),目前這一定義尚未達(dá)成共識。關(guān)于胸腔多部位受累,通過歸納發(fā)現(xiàn),內(nèi)源性氣道病變和肺血管病變較為常見,心包病變最少見。“不明原因的氣道病變或肺血管病變”還需要更多規(guī)范說明,比如 “不明原因”是否包括吸煙史,如何通過肺功能、影像和/或病理學(xué)確定氣道病變。另外,判斷肺血管病變需要非侵入性檢查如肺功能 (提示DLCO下降)、心臟超聲檢查,還是侵入性檢查如右心導(dǎo)管測定呢?肺血管病變與患者預(yù)后較差有關(guān),因此明確肺血管病變具有重要意義。

2.4 預(yù)后 Oldham等[4]通過生存分析發(fā)現(xiàn),IPAF患者的結(jié)局略好于特發(fā)性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)患者,但比CTD-ILD患者差。非UIP-IPAF患者生存率與CTD-ILD患者相似 (P=0.45),而UIP-IPAF患者生存率與IPF患者相似 (P=0.51),多變量分析發(fā)現(xiàn)年齡和DLCO是IPAF患者死亡率增加的危險因素。Chung等[14]還發(fā)現(xiàn)HRCT表現(xiàn)為蜂窩狀和肺動脈擴(kuò)張的IPAF患者生存率相對更低。Ahmad等[6]研究表明IPAF組 (83.6%)和IPF組 (94.8%)的1年總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.05)。在IPAF患者中,HRCT的UIP型與患者生存率不相關(guān),另外,13例 (23%)患者通過甲褶微循環(huán)檢查發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管袢異常,可能是系統(tǒng)性硬化癥的早期表現(xiàn)[15]。Ito等[7]發(fā)現(xiàn)與單純OP或NSIP重疊OP相比,年齡增加和HRCT的NSIP型與患者生存率下降相關(guān)。Dai等[8]多變量分析后發(fā)現(xiàn)年齡、吸煙、抗RNP陽性及HRCT的OP型可作為生存率差的預(yù)測因素。

表2 多項(xiàng)IPAF回顧性研究的主要特征

以下研究提示,與CTD-ILD分型 (如UIP型、纖維化型NSIP等)相似,IPAF具有顯著異質(zhì)性,可能存在不同的亞型,從而導(dǎo)致預(yù)后不同。與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎相似,表現(xiàn)為UIP型的IPAF患者很可能預(yù)后不佳。如果能及早識別異質(zhì)性和高危因素,對如何管理患者、指導(dǎo)治療和改善預(yù)后有重要的臨床價值。

2.5 治療 目前關(guān)于IPAF治療的研究較少。Ahmad等[6]報(bào)道的57例IPAF患者中56例接受了治療,其中38例(67.9%)患者接受了糖皮質(zhì)激素治療,16例 (28.6%)患者接受了免疫抑制劑治療,僅有3例 (5.4%)進(jìn)行抗纖維化治療。Chartrand等[5]報(bào)道的IPAF患者大多數(shù)接受了免疫抑制治療,其中81.8%接受糖皮質(zhì)激素治療,76.4%聯(lián)合使用其他種類的免疫抑制劑,最常用的是麥考酚酯。一項(xiàng)關(guān)于麥考酚酯治療IPAF的回顧性研究[16]發(fā)現(xiàn)與24例未用麥考酚酯治療患者相比,經(jīng)過22個月治療的28例患者的FVC和DLCO未得到明顯改善,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但其基線下降趨勢減緩。還觀察到麥考酚酯可以減緩HRCT表現(xiàn)為肺內(nèi)磨玻璃密度影為主、網(wǎng)格影較少的患者病情進(jìn)展,可能使IPAF患者獲益。

那么,治療IPAF患者應(yīng)傾向于類似CTD-ILD的激素聯(lián)合免疫抑制劑法,還是IPF的抗纖維化療法,可能與其形態(tài)學(xué)特征密切相關(guān)。根據(jù)患者的HRCT和病理類型綜合分析,如NSIP型可能對免疫抑制劑療法更有效,UIP型可能更傾向于抗纖維化療法,暫時經(jīng)驗(yàn)性按照以往自身免疫性疾病做出臨床處理,但療效不確切。疾病處于動態(tài)變化的過程,如血清學(xué)某些指標(biāo)由陰轉(zhuǎn)陽或出現(xiàn)急性加重期,應(yīng)因地制宜調(diào)整治療方案。目前關(guān)于IPAF治療仍需更多樣本量大的前瞻性研究,從而指導(dǎo)臨床并利于管理患者。

關(guān)于IPAF的臨床、血清、形態(tài)學(xué)表現(xiàn)及治療和預(yù)后,多項(xiàng)IPAF回顧性研究結(jié)果比較見表3。

3 展望

IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)是由一個相對較小的多學(xué)科國際專家小組提出的初步分類方案,工作組也提出會根據(jù)研究結(jié)果進(jìn)一步修訂[17]。診斷標(biāo)準(zhǔn)每方面都存在一些問題,需要商榷。關(guān)于臨床表現(xiàn),是否應(yīng)該包括食管運(yùn)動障礙,該特征在CTD患者中很常見。如何通過食管測壓法和/或HRCT和/或鋇餐定義食管擴(kuò)張程度?非特異性表現(xiàn)如干燥性角膜炎、結(jié)膜炎或關(guān)節(jié)痛能否作為臨床表現(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)?是否需要風(fēng)濕科醫(yī)師專門評估肌肉骨骼特征、皮膚科醫(yī)師鑒別皮膚病變?其中許多方面都是基于更多的專家意見和跨學(xué)科討論。血清學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)中除外抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體這一點(diǎn)一直存在爭議。血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)是否應(yīng)該包括抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體以及PR-3和MPO抗體[18]?關(guān)于IPAF的自然發(fā)展史和預(yù)后問題還存在疑問[19]。IPAF患者最終發(fā)展為確切的CTD,還是作為一種以肺部受累為主要表現(xiàn)的獨(dú)立的疾病實(shí)體,IPAF的間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)與CTD-ILD還是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎更相似?治療IPAF患者是遵循CTD-ILD免疫抑制療法,還是IPF抗纖維化[20]?因此,仍需更多的前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究增強(qiáng)對IPAF的理解和認(rèn)識。

表3 多項(xiàng)具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎回顧性研究結(jié)果比較

4 結(jié)語

IPAF命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)為研究這類疾病提供了重要的平臺。但局限于小范圍人群的研究,且為初步方案,目前的回顧性研究存在顯著的異質(zhì)性,這些數(shù)據(jù)也說明了進(jìn)一步改善和修訂的必要性,同時需要更多的前瞻性研究為IPAF的診斷、治療和預(yù)后提供依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突