2020年6月FDA批準(zhǔn)新藥概況

2020年6月，F(xiàn)DA批出2個新分子實體和1個新生物制品，分別為治療脊髓灰質(zhì)炎藥物Uplizna（inebilizumab-cdon）、治療小細(xì)胞肺癌藥品Zepzelca（lurbinectin）和治療長鏈脂肪酸氧化代謝病藥品Dojolvi（triheptanoin）。

1 Uplizna（inebilizumab-cdon）

Uplizna為注射液，獲“突破性藥物”和“孤兒藥”資格，被批準(zhǔn)用于治療抗水通道蛋白-4（AQP4）抗體呈陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）成年患者。NMOSD是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，其中80%的患者體內(nèi)存在AQP4的自身抗體，這些自身抗體主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞相結(jié)合，引發(fā)對視神經(jīng)、脊髓和大腦中保護(hù)神經(jīng)的髓鞘的攻擊?；颊叱霈F(xiàn)的癥狀包括視力喪失、癱瘓、神經(jīng)痛、甚至呼吸衰竭。每次NMOSD攻擊都會導(dǎo)致進(jìn)一步的傷害和殘疾，目前還沒有可以治愈這一疾病的療法。Uplizna是該疾病的第二種批準(zhǔn)的治療方法。Uplizna是一款對CD19具有高度親和力的人源化單克隆抗體，CD19表達(dá)在多類B細(xì)胞上，其中包括分泌抗體的成漿細(xì)胞和漿細(xì)胞。通過與CD19抗原結(jié)合，Uplizna能夠迅速將這些細(xì)胞從血循環(huán)中清除，從而降低自身抗體的產(chǎn)生，緩解患者癥狀。Uplizna是目前第一個被批準(zhǔn)用于治療抗AQP4抗體陽性的NMOSD成年患者的B細(xì)胞耗竭劑。Uplizna的批準(zhǔn)是基于一項全球性、隨機、雙模擬、安慰劑對照的臨床試驗的研究結(jié)果，在這項研究中，230名患者隨機接受了Uplizna單藥療法或者安慰劑的治療。這些患者包括213名AQP4抗體陽性的NMOSD患者。試驗結(jié)果表明，Uplizna達(dá)到試驗的主要終點，在抗AQP4抗體陽性患者中，與安慰劑相比將NMOSD發(fā)作的風(fēng)險降低77%，在接受治療6個月之后，89%的抗AQP4抗體陽性患者沒有出現(xiàn)疾病發(fā)作，對照組的這一數(shù)值為58%。

2 Zepzelca（lurbinectin）

Zepzelca為凍干粉，獲“孤兒藥”資格和“優(yōu)先評審”地位，被加速批準(zhǔn)用于治療鉑類化療中或化療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）成年患者。SCLC是一類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占全部肺癌的10%～15%，是比非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）侵襲性更強、更難治療的一種肺癌類型，5年生存率僅為5%～10%。盡管小細(xì)胞肺癌對初始化療和放療具有較高的敏感性，但在初始治療失敗后，大多數(shù)患者最終死于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。SCLC新藥進(jìn)展緩慢，Zepzelca是自1996年拓?fù)涮婵蹬鷾?zhǔn)以來第一個被批準(zhǔn)用于二線治療SCLC的新化學(xué)分子實體。Zepzelca是一種烷基化藥物，為RNA聚合酶Ⅱ的抑制劑，可結(jié)合DNA中的鳥嘌呤殘基，抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的致癌轉(zhuǎn)錄。該次批準(zhǔn)基于一項開放標(biāo)簽、多中心、單臂Ⅱ期單藥治療臨床研究的數(shù)據(jù)，該研究在105名鉑敏感和鉑耐藥、在鉑類化療后疾病進(jìn)展的SCLC患者中進(jìn)行評估，結(jié)果顯示，Zepzelca的總體緩解率（ORR）為35%，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為5.3個月，其中鉑敏感或耐藥患者的ORR分別為45%和22.2%。此適應(yīng)證是根據(jù)ORR和DoR的結(jié)果通過加速審批程序被批準(zhǔn)的，后續(xù)批準(zhǔn)可能取決于確認(rèn)性試驗中臨床獲益的驗證和描述。

3 Dojolvi（triheptanoin）

Dojolvi為口服溶液，獲“罕見兒科疾病”和“快速通道”資格以及“優(yōu)先評審”地位，被批準(zhǔn)用于治療通過分子診斷確認(rèn)的長鏈脂肪酸氧化障礙（LC-FAOD）兒童和成年患者。LC-FAOD是一組常染色體隱性遺傳疾病，其特征是機體不能將長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)化為能量的代謝缺陷，患者由于不能將脂肪轉(zhuǎn)化為能量，導(dǎo)致體內(nèi)葡萄糖嚴(yán)重耗竭，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，從而導(dǎo)致住院或早夭。由于存在包括早期死亡在內(nèi)的嚴(yán)重結(jié)局風(fēng)險，LC-FAOD被納入美國和某些歐洲國家的新生兒篩查檢測。LC-FAOD患者目前的治療方法是避免空腹、低脂/高碳水化合物飲食、肉堿、中鏈甘油三酯（MCT）油，后者是一種醫(yī)療食品。盡管目前進(jìn)行了治療，但許多患者有顯著的代謝事件，包括LC-FAOD導(dǎo)致的住院和死亡率。Dojolvi是第一個獲FDA批準(zhǔn)治療LC-FAOD的藥物。Dojolvi是一種高純度、人工合成的7碳脂肪酸甘油三酯，在甘油骨架上通過多個化學(xué)合成步驟添加了三個7碳脂肪酸形成，專門為LC-FAOD患者提供中鏈、奇數(shù)碳脂肪酸作為能源和代謝產(chǎn)物替代品。該項批準(zhǔn)基于多種證據(jù)的支持，其中包括包含29名患者的2期臨床試驗結(jié)果，包含75名患者的長期安全性和療效擴(kuò)展研究，以及20名同情用藥患者和67名通過擴(kuò)展使用接受治療的患者的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)同時顯示，Dojolvi治療對心臟功能具有積極的效應(yīng)。

（上海醫(yī)藥戰(zhàn)略發(fā)展研究院特約研究員 張建忠）