甲狀腺激素與肥胖：孰因孰果？

張小改 陳國芳 徐書杭 張芳 劉超

1南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇省中醫(yī)藥研究院；國家中醫(yī)藥管理局癭病證治重點(diǎn)研究室 210028; 2南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇省中醫(yī)藥研究院 210028

肥胖癥是一種復(fù)雜的，以肥胖為基礎(chǔ)的，由遺傳、環(huán)境和行為等因素共同作用所致的慢性疾病。截至2015年，全球兒童和成人肥胖人數(shù)分別為1.007億和6.037億，患病率分別為5.0%和12%，其中有70多個國家的肥胖患病率較1980年增加了1倍，而中國已成為全球兒童和成人肥胖人數(shù)最多的國家[1]。

脂肪組織不僅受多種內(nèi)分泌激素的調(diào)節(jié)，而且也影響內(nèi)分泌激素的代謝和作用。而甲狀腺激素(TH)作為主要的能量代謝調(diào)節(jié)激素，可以通過中樞及周圍信號通路調(diào)節(jié)能量代謝速率，進(jìn)而影響體重變化[2-3]。既往研究證實，即使在正常甲狀腺功能(甲功)范圍內(nèi)，TH的細(xì)微變化仍與肥胖存在顯著相關(guān)性[4-6]。然而不同研究結(jié)果差異較大，闡明兩者關(guān)系，有助于指導(dǎo)肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥的干預(yù)和管理。

1 TH與能量代謝

肥胖是熱量攝入與消耗失衡的結(jié)果，TH可通過多種途徑調(diào)節(jié)能量代謝。正常生理狀態(tài)下，完整的下丘腦-垂體-甲狀腺軸可通過調(diào)節(jié)TH水平，來維持能量代謝的平衡[7]。然而，在病理狀態(tài)下，嚴(yán)重甲狀腺功能減退癥(甲減)可使機(jī)體能量消耗明顯降低，甲狀腺毒癥則使能量消耗顯著增加[8]。

既往研究證實，TH水平可影響基礎(chǔ)能量代謝速率。2016年的一項研究以10例分化型甲狀腺癌術(shù)后患者為研究對象，分析其接受L-T4抑制性治療前、后基礎(chǔ)代謝速率變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)代謝速率和非顫抖產(chǎn)熱率在治療后均顯著高于治療前，且平均棕色脂肪活性亦顯著增高[9]。同年，Samuels等[10]就140例接受L-T4治療的甲減患者的甲功與能量代謝的關(guān)系進(jìn)行分析，得到了類似結(jié)果，靜息能量消耗(REE)和碳水化合物氧化速率均與FT3水平呈正相關(guān)，與FT4、促甲狀腺素(TSH)水平無關(guān)。隨后，2018年的一項研究對6例初診接受賽治治療的Graves病患者進(jìn)行了52周的隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者體重在前6個月呈現(xiàn)增加趨勢，隨后下降，52周時仍稍高于治療前，而患者治療前REE是預(yù)估REE的140%，52周時下降至預(yù)估REE的113%，進(jìn)一步分析外周甲狀腺脫碘酶活性和甲狀腺分泌能力的變化，趨勢與REE類似。并且，REE和FT3、FT4水平、脫碘酶活性及甲狀腺分泌能力呈正相關(guān)，然而，患者的熱量攝入亦呈現(xiàn)下降趨勢[11]。因此推測，Graves病患者接受治療后體重增加，與TH水平下降所致的REE下降有關(guān)。綜上，TH可通過影響能量消耗進(jìn)而影響體重變化。

2 TH與肥胖

2.1 體重及其變化與TH的關(guān)系 橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，TH水平即使在正常范圍內(nèi)，仍與體重存在顯著相關(guān)性。一項納入了2 524名甲功正常的超重及肥胖人群的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3水平、FT3/FT4比值與體重指數(shù)、腹圍和代謝綜合征組分呈正相關(guān)，F(xiàn)T4水平與體重指數(shù)、腰圍和甘油三酯呈負(fù)相關(guān)，但TSH水平與體重指數(shù)、腰圍均無明顯相關(guān)性[12]。此外，有研究也得到了類似結(jié)果。Taylor等[13]對3 014名兒童進(jìn)行了8年的隨訪，分析遺傳因素決定的體重指數(shù)和脂肪質(zhì)量與TH水平的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基線水平上，F(xiàn)T3水平與體重指數(shù)、脂肪質(zhì)量呈正相關(guān)，F(xiàn)T4水平與之呈負(fù)相關(guān)，并且遺傳上具有高體重指數(shù)和脂肪質(zhì)量的個體具有較高的FT3水平。Liu等[14]對596名超重及肥胖患者限食前、后TH與體重的變化進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在校正了性別、年齡、種族等混雜因素后，基線FT3、TT3水平與體重、體重指數(shù)呈正相關(guān)，F(xiàn)T4水平與之呈弱的負(fù)相關(guān)，而TSH水平與之無相關(guān)性。然而，不同于上述結(jié)果，2018年韓國對青少年的營養(yǎng)與健康調(diào)查結(jié)果顯示，TSH水平與體重指數(shù)和腰圍呈正相關(guān)[15]。

既往有前瞻性研究對TH和體重變化的關(guān)系進(jìn)行探討，但不同研究結(jié)果不盡相同。Soriguer等[4]將937名普通人群根據(jù)體重分為非肥胖組和肥胖組，對其進(jìn)行6年的隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，體重的增加與FT3水平呈正相關(guān)，在非肥胖組中，6年后肥胖者較維持體重者FT3、FT4水平升高。Taylor等[13]發(fā)現(xiàn)，兒童7歲時，遺傳因素決定的體重指數(shù)每增加1.89 kg/m2，F(xiàn)T3的水平增加0.22 pmol/L，9～15歲時，脂肪質(zhì)量每增加0.2 kg/m2，F(xiàn)T3的水平增加0.1 pmol/L。然而，上述研究均未發(fā)現(xiàn)體重變化與TSH存在相關(guān)性。但2014年一項納入2 102名成人的長達(dá)11.2年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，體重變化與TSH水平變化存在顯著正相關(guān)，即TSH水平每增加1 mU/L，男女的體重分別增加0.7 kg、0.6 kg[16]。

研究發(fā)現(xiàn)，通過減重手術(shù)或飲食運(yùn)動等方式減重后，TH水平亦會降低。2014年的一項研究對47名超重及肥胖患者進(jìn)行了12個月的飲食運(yùn)動干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，減重后，TT3水平顯著下降，其下降程度與體重下降程度呈正相關(guān)，而減重前后TSH、FT4水平無顯著變化[17]。Liu等[14]亦發(fā)現(xiàn)，超重及肥胖患者接受限食干預(yù)后，F(xiàn)T3、TT3的變化與體重、血壓、血糖、胰島素和靜息代謝率(RMR)等的變化呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實了上述結(jié)果。然而，2018年的一項研究得到了不同結(jié)果，該研究發(fā)現(xiàn)，949名甲功正常的肥胖患者接受減重手術(shù)1年后，TSH水平顯著下降，并且術(shù)前體重指數(shù)、FT3水平越高，減重效果越明顯，TSH水平下降越明顯[18]。

綜上，超重及肥胖患者可能具有較高的FT3、TSH水平、相對較低的FT4水平。隨著體重的增加，F(xiàn)T3、TSH水平呈現(xiàn)增加趨勢，而隨著體重的下降，F(xiàn)T3、TSH水平亦呈下降趨勢。

2.2 肥胖對甲功的影響 國內(nèi)外研究均有報道，肥胖的成人及兒童更容易罹患亞臨床甲減。Janssen等[19]對503例接受Roux-en-y胃旁路術(shù)的肥胖患者隨訪研究結(jié)果顯示，術(shù)后1年TSH和FT4平均水平均較術(shù)前顯著下降，且術(shù)前亞臨床甲減患病率為14.1%，顯著高于普通人群患病率，術(shù)后緩解率(即TH和TSH均在正常范圍)可達(dá)87%。2018年，一項以非肥胖成人為對照的國內(nèi)研究進(jìn)一步證實，肥胖患者亞臨床甲減患病率(22.1%)較非肥胖患者(13.4%)顯著增加，但該研究僅在女性肥胖患者中發(fā)現(xiàn)此趨勢，而在男性中無類似發(fā)現(xiàn)[20]。此外，多項研究均顯示，肥胖兒童的亞臨床甲減患病率顯著高于非肥胖兒童[5, 21-22]。丹麥一項納入3 006名兒童及青少年的研究發(fā)現(xiàn)，超重或肥胖者亞臨床甲減患病率顯著高于正常體重者(10.4%比6.45%,P=0.0001)，并且其TSH、FT4水平、腰臀比顯著高于體重正常者，不同于成人的是，該研究中男性超重或肥胖兒童的亞臨床甲減患病率高于女性[21]。Unüvar等[22]和Ghergherehchi和Hazhir[5]研究顯示，肥胖兒童亞臨床甲減患病率分別為9.2%、14.7%，均較其正常非肥胖對照組(3.8%、6.8%)顯著增高，此外，后者進(jìn)一步檢測了肥胖兒童的甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在肥胖及TSH水平升高的兒童中，僅有10.7%的兒童自身抗體陽性，因此，肥胖兒童亞臨床甲減患病率的升高可能與自身免疫性甲狀腺疾病無關(guān)，而是肥胖的一種適應(yīng)性改變。

因此，肥胖成人及兒童的亞臨床甲減患病率顯著高于體重正常者，血TSH、FT4或TT4水平亦較高，并且，其血TSH、FT4水平和亞臨床甲減患病率隨著體重的下降而下降，而此特征并非由自身免疫性疾病所致。

3 TH類似物及其應(yīng)用

TH水平升高可改善血脂水平，減少脂肪積累，降低體重，但同時也可對心臟、肌肉和骨骼等產(chǎn)生不利影響，限制了其在臨床實踐中的應(yīng)用。因此，高度選擇性的TH類似物應(yīng)運(yùn)而生，并成為長期以來研究的焦點(diǎn)。動物研究發(fā)現(xiàn)，TH受體β激動劑KB-141可顯著降低小鼠的體重、血清甘油三酯、膽固醇及脂肪酸水平，且對心臟無不良影響[23]。另有研究發(fā)現(xiàn)，雌性大鼠服用T3或TH受體β激動劑(GC-1)6周后，耗氧量增加50%～70%，脂肪分別減少20%、70%～90%[24]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，TH的代謝物及類似物有希望應(yīng)用于脂肪肝、血脂異常、胰島素抵抗、代謝綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)異常和癌癥等多種疾病的治療，但在真正應(yīng)用于臨床之前，仍需要更深入的研究[25]。

4 TH與肥胖：孰因孰果？

肥胖患者中TH水平改變很可能是肥胖的結(jié)果，而非肥胖的原因。首先，橫斷面研究顯示，超重及肥胖患者FT3水平與體重指數(shù)呈顯著正相關(guān)，且先天遺傳因素決定的體重指數(shù)較高者，F(xiàn)T3水平亦較高[13]。此外，肥胖患者亞臨床甲減患病率顯著增加，但非自身免疫性疾病所致[5]。上述證據(jù)初步證明，高體重指數(shù)是肥胖者甲功變化的因，相應(yīng)的高FT3水平是果。其次，前瞻性研究證實，甲功正常情況下，隨著體重的增加，F(xiàn)T3、TSH水平呈現(xiàn)增高趨勢，而隨著體重的下降，F(xiàn)T3、TSH水平亦呈下降趨勢。然而，病理情況下，TH水平顯著升高與降低伴隨著體重的顯著下降與增加。再者，動物研究中，當(dāng)給予TH或類似物治療時，小鼠代謝速率增加，體重、血脂水平顯著下降[23-24]。假設(shè)TH是導(dǎo)致肥胖的原因，則研究結(jié)果應(yīng)與之相反。因此，筆者認(rèn)為，肥胖患者中TH水平的變化是對肥胖發(fā)生適應(yīng)性改變、使基礎(chǔ)代謝速率增加的結(jié)果，而非肥胖的原因。

肥胖患者中，下丘腦-垂體-甲狀腺軸變化的原因尚不明確，有如下幾種機(jī)制被提出[26]。首先，肥胖患者機(jī)體通過升高TSH和T3水平適應(yīng)性增加能量消耗，以減少體重增加。研究發(fā)現(xiàn)，與非肥胖者相比，肥胖患者的基礎(chǔ)代謝消耗和總能量消耗顯著增高[27]。而這兩者的變化均與TH水平密切相關(guān)。

其次，瘦素是一種脂肪來源的激素，其不僅能通過促進(jìn)下丘腦室旁核及弓狀核促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的表達(dá)和合成，刺激垂體TSH合成和分泌，還能調(diào)節(jié)外周組織中脫碘酶的活性，進(jìn)而影響TH的代謝[28-29]。研究也已證實，肥胖患者的瘦素水平升高，且與患者的體重指數(shù)、TSH水平呈顯著正相關(guān)[30]。因此推測，高瘦素水平是肥胖患者TH水平變化的機(jī)制之一。

再者，低度慢性炎性反應(yīng)和胰島素抵抗是肥胖的重要特征。已有研究證實，肥胖患者中，白細(xì)胞介素-6與FT3/FT4、TSH呈正相關(guān)，超敏C反應(yīng)蛋白亦與FT3/FT4呈正相關(guān)[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，超敏C反應(yīng)蛋白與TSH及甲狀腺體積呈正相關(guān)，且該研究認(rèn)為白細(xì)胞介素-6、超敏C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子-α等可抑制鈉碘共同轉(zhuǎn)運(yùn)體mRNA的表達(dá)和碘攝取[31]。此外，高炎性因子水平可導(dǎo)致甲狀腺血管擴(kuò)張與滲出，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺超聲低回聲改變和甲功異常[32]。胰島素抵抗是指肌肉、脂肪和肝臟等組織器官對胰島素敏感性降低，而TH是調(diào)節(jié)能量代謝平衡的重要激素。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖非糖尿病患者的胰島素抵抗不僅與血糖、血脂、體重和脂肪等代謝參數(shù)呈正相關(guān)，亦與TSH、FT3水平呈正相關(guān)[33-34]。因此，低度慢性炎性反應(yīng)和胰島素抵抗均可能與肥胖者甲功異常及形態(tài)學(xué)改變有關(guān)。

綜上所述，TH與體重相互影響。肥胖患者中TH水平改變很可能是肥胖的結(jié)果，而非肥胖的原因，是一種代償性改變。對于肥胖患者亞臨床甲減的診治，需綜合考慮TSH水平、自身抗體的狀態(tài)及臨床癥狀等因素。單純的輕度TSH水平升高者，減重為其首選治療方案，而非L-T4替代治療。此外，高度選擇性的TH類似物有望成為治療肥胖的新手段。