高流量氧療與標(biāo)準(zhǔn)氧療對(duì)免疫功能低下AHRF 患者的生存獲益分析

張明明 張 琦 舒勤琴 王 薇 張 星▲

1.上海市第一人民醫(yī)院危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200080；2.上海市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200080

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，癌癥患者的預(yù)期壽命逐年增加[1]。醫(yī)療移植技術(shù)和免疫抑制藥物的開(kāi)發(fā)和臨床使用，使免疫缺陷的患者長(zhǎng)時(shí)間生存得以實(shí)現(xiàn)[2]。免疫功能低下的急性低氧血癥性呼吸衰竭（acute hypoxemic respiratory failure，AHRF）是患者進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的首要原因。有研究顯示[3]，氧療策略的正確與否與AHRF 患者死亡率有關(guān)。ICU 內(nèi)如何正確選擇氧療策略是免疫功能低下AHRF 患者的首要問(wèn)題[4]。

高流量氧療通過(guò)鼻導(dǎo)管能提供溫暖和濕潤(rùn)的氧氣，氧療效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)氧療[5]。基于2 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的事后分析顯示，高流量氧療顯著降低患者使用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)的天數(shù)，且降低AHRF 患者90 d 內(nèi)的死亡率[6-7]。多中心臨床RCT 顯示[8]，與文丘里面罩比較，高流量氧療策略可以改善氧療舒適度、緩解呼吸困難、提高滿意度。但在免疫功能低下的AHRF 患者中這些結(jié)論尚未證實(shí)，患者的生存益處仍存在不確定性。本研究旨在探討高流量氧療與標(biāo)準(zhǔn)氧療比較，是否可以改善患者氧合指標(biāo)及相關(guān)住院指標(biāo)，降低患者28 d 內(nèi)死亡率及累積有創(chuàng)機(jī)械通氣率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年5 月～2019 年3 月上海市第一人民醫(yī)院、上海市東方醫(yī)院3 個(gè)重癥監(jiān)護(hù)室72 例患者。根據(jù)入院的月份采取奇偶分配法，隨機(jī)分入高流量組或標(biāo)準(zhǔn)流量組，每組36 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)上海市第一人民醫(yī)院、上海市東方醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患者均簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①入住ICU；②年齡≥18 歲；③患者室內(nèi)靜息狀態(tài)時(shí)PaO2<60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或脈搏血氧飽和度SpO2<90%，或呼吸窘迫呼吸頻率>30 次/min 且吸入氧氣流量≥6 L/min[4]；④患者長(zhǎng)期使用（>3 個(gè)月）或使用高劑量（>0.5 mg/kg/d）類固醇、其他免疫抑制藥物、器官移植。排除標(biāo)準(zhǔn)：①獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者；②臨終患者；③鼻腔解剖因素?zé)o法使用鼻導(dǎo)管；④高碳酸血癥患者（PaCO2≥50 mmHg）；⑤心源性肺水腫患者；⑥懷孕或哺乳期患者。

1.2 方法

兩組共觀察28 d。高流量組氧氣僅通過(guò)持續(xù)的高流量氧療裝置提供，以50 L/min 和100%的吸入氧氣濃度（FIO2）開(kāi)始，前3 d 內(nèi)氣體流速不低于50 L/min，3 d 后根據(jù)情況增加流速保證SpO2≥95%，吸入氧氣的濃度盡可能地減小但保證SpO2≥95%。若患者出現(xiàn)高流量氧療不適，則逐漸降低氣體流速直至不適緩解，若無(wú)法緩解或鼻孔皮膚破裂時(shí)更換文丘里面罩直到再次耐受高流量氧療。呼吸窘迫的臨床指標(biāo)改善后停止高流量氧療：動(dòng)脈氧分壓（PaO2）/FIO2比值>300，且患者能以<6 L/min 的標(biāo)準(zhǔn)流量氧療維持SpO2≥95%，再次出現(xiàn)AHRF 時(shí)恢復(fù)高流量氧療。

表1 兩組一般資料比較[例（%）]

標(biāo)準(zhǔn)流量組患者通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)氧療的任何裝置或裝置組合（鼻塞、具有或者不具有儲(chǔ)氧袋的面罩、文丘里面罩）提供氧氣。初始氧氣流量設(shè)置以患者SpO2≥95%為基點(diǎn)，氧氣起始流量為10（6，15）L/min，高流量氧療僅用于標(biāo)準(zhǔn)氧療失敗的非插管患者，當(dāng)患者吸入氧氣流速<6 L/min 且維持SpO2≥95%時(shí)，考慮將其轉(zhuǎn)出ICU。

兩組有創(chuàng)通氣的決定均基于治療效果和臨床指標(biāo)。有創(chuàng)機(jī)械通氣的界定：存在嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定[需要使用去甲腎上腺素或腎上腺素>0.3 μg/（kg·min）]、心肺呼吸停止、進(jìn)行性心肌梗死、嚴(yán)重腦病[格拉斯哥昏迷（GCS）評(píng)分<11 分]，嚴(yán)重氣道分泌物潴留或嚴(yán)重的呼吸窘迫（無(wú)論是高流量氧療或標(biāo)準(zhǔn)流量氧療，SpO2<92%或呼吸頻率>40 次/min），患者無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)長(zhǎng)隔天增加＞50%。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組28 d 總死亡率，ICU 內(nèi)死亡、ICU 外死亡人數(shù)，有創(chuàng)通氣人數(shù)，ICU 獲得性感染人數(shù)，ICU 住院時(shí)間、總住院時(shí)間；分析兩組隨機(jī)化因素對(duì)死亡率和28 d 累積有創(chuàng)機(jī)械通氣率的風(fēng)險(xiǎn)比；事后分析使用插管患者的模型和子集分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 3.1.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，連續(xù)變量用中位數(shù)（M），四分位數(shù)（P25，P75）和分類變量百分比（%）表示，氧療無(wú)效性或臨床效果方面的組間差異評(píng)估，使用非信息先驗(yàn)計(jì)算。非正態(tài)分布計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)。Kaplan-Meier 估計(jì)總體死亡率，χ2檢驗(yàn)分析ICU 內(nèi)獲得性感染。通過(guò)計(jì)算95%CI 的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比評(píng)估影響因素，使用單變量因素特異性Cox 模型測(cè)量效應(yīng)大小，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)被估計(jì)為ICU和住院死亡率的治療效果量度。使用Cox 回歸模型估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)比測(cè)量高流量氧療與標(biāo)準(zhǔn)氧療的效果[10]。事后分析包括使用插管患者的模型和子集分析，以P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組住院情況比較

兩組28 d 總死亡、ICU 內(nèi)死亡、ICU 外死亡人數(shù)，有創(chuàng)通氣人數(shù)，總住院時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；高流量組ICU 獲得性感染低于標(biāo)準(zhǔn)流量組，ICU 住院時(shí)間短于標(biāo)準(zhǔn)流量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)圖1、表2。

圖1 兩組28 d 總死亡率

2.2 兩組隨機(jī)化因素對(duì)死亡率和有創(chuàng)機(jī)械通氣概率的風(fēng)險(xiǎn)比

隨機(jī)化28 d，72 例患者中有36 例隨機(jī)接受高流量氧療，13 例（33.3%）患者死亡；36 例接受標(biāo)準(zhǔn)氧治療的患者中有14 例（38.9%）死亡，兩組患者28 d 死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。高流量組13 例（33.3%）和標(biāo)準(zhǔn)流量組14 例（38.9%）接受有創(chuàng)通氣，兩組累積有創(chuàng)機(jī)械通氣率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。高流量組，隨機(jī)化3 d 后患者呼吸頻率低于標(biāo)準(zhǔn)流量組，PaO2/FIO2比值高于標(biāo)準(zhǔn)流量組。見(jiàn)表3～4。

表2 兩組住院情況比較[例（%）]

2.3 Post-Hoc 分析

隨機(jī)化因素對(duì)28 d 死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），對(duì)累積有創(chuàng)機(jī)械通氣率有顯著影響（P=0.01）。高流量組氧療的持續(xù)時(shí)間為2（1，5）d。在需要有創(chuàng)機(jī)械通氣的患者中，從隨機(jī)化到插管的時(shí)間為1（0，2）d（RR=-0.5 d，95%CI：-1.2～0.1）。插管患者的死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。作為免疫抑制的主要原因，患者有無(wú)血液系統(tǒng)腫瘤的28 d 死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.8%，95%CI：-10.8～14.3，P ＞0.05），累積有創(chuàng)通氣率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見(jiàn)表3～4。

3 討論

高流量鼻氧療是一種新興的無(wú)創(chuàng)、易于使用的呼吸支持手段[11]。在患有AHRF 或有AHRF 風(fēng)險(xiǎn)的患者中進(jìn)行的隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示[12]，與標(biāo)準(zhǔn)氧療或無(wú)創(chuàng)正壓通氣比較，早期應(yīng)用高流量氧療可以減少患者對(duì)有創(chuàng)機(jī)械通氣的需求，提高生存率，且高流量氧療呼吸支持潛在地促進(jìn)患者自發(fā)呼吸并降低患者自致肺損傷。

表3 兩組隨機(jī)化因素對(duì)死亡率的風(fēng)險(xiǎn)比

表4 兩組隨機(jī)化因素對(duì)累積有創(chuàng)機(jī)械通氣率的風(fēng)險(xiǎn)比

3.1 結(jié)局指標(biāo)分析

本研究發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)氧療比較，高流量氧療在免疫功能低下的AHRF 患者中并未有顯著的生存獲益，且患者在累積有創(chuàng)機(jī)械通氣率、呼吸功能改善的長(zhǎng)期效果和醫(yī)院內(nèi)總住院時(shí)間均未發(fā)現(xiàn)顯著差異。僅存在隨機(jī)化3 d 后高流量組PaO2/FIO2較高，呼吸頻率較低，28 d 內(nèi)ICU 獲得性感染率較低，ICU 內(nèi)住院時(shí)間較短。提示注重氧合策略的調(diào)節(jié)可能不是改善免疫功能低下的AHRF 患者生存獲益的最佳方法。

3.2 氧合策略

緩解缺氧是AHRF 患者住院時(shí)間的的決定因素[13]。改善氧合作用對(duì)于所有的AHRF 患者都是最關(guān)鍵的臨床目標(biāo)，對(duì)于免疫功能低下的患者更是如此。免疫功能低下的AHRF 患者的低氧血癥更為嚴(yán)重，高流量氧療策略可在短期內(nèi)有效改善患者氧合作用，一定程度上延緩疾病進(jìn)程，促進(jìn)患者預(yù)后[14]。但本研究并未發(fā)現(xiàn)接受高流量氧療的免疫功能低下的AHRF患者的累積有創(chuàng)機(jī)械通氣率顯著降低，這一結(jié)果與2 項(xiàng)事后分析結(jié)果一致[15-16]，顯示高流量氧療與標(biāo)準(zhǔn)氧療相比對(duì)免疫功能低下AHRF 患者的沒(méi)有顯著的臨床益處。但標(biāo)準(zhǔn)氧療和高流量氧療都是免疫功能低下的AHRF 患者的有效選擇。

3.3 本研究?jī)?yōu)勢(shì)

首先，本研究是迄今為止第1 個(gè)針對(duì)免疫功能低下的AHRF 患者的RCT。第二，2 所頂級(jí)三甲醫(yī)院和3 個(gè)綜合ICU 科室參與支持的外部有效性。第三，本研究結(jié)果對(duì)免疫功能低下的AHRF 患者的氧療策略選擇提供依據(jù)。第四，結(jié)局指標(biāo)的代表性較好，本研究中高流量氧療與標(biāo)準(zhǔn)氧療比較，短期內(nèi)產(chǎn)生更好的氧合作用，但未能降低累積有創(chuàng)通氣率。有研究顯示[6]，未經(jīng)選擇的AHRF 患者的RCT 中累積有創(chuàng)機(jī)械通氣率與本研究產(chǎn)生矛盾結(jié)果，也有研究顯示[7]高流量氧療可以降低患者的死亡率，所以本研究選擇死亡率為主要結(jié)局，累積有創(chuàng)通氣概率為次要結(jié)局。

3.4 本研究局限性

首先，所有參與的中心都位于上海市的頂級(jí)三甲醫(yī)院的綜合ICU，醫(yī)療條件實(shí)施等相對(duì)完善，對(duì)本研究結(jié)論的普遍適用性會(huì)產(chǎn)生偏倚。其次，未評(píng)估部分患者無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)-高流量組合對(duì)結(jié)局的影響，有研究顯示[17-20]，無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)通氣未能在RCT 中為免疫功能低下患者提供臨床益處，并且無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)-高流量氧療組合與另一項(xiàng)RCT 中患者死亡率的增加有關(guān)。第三，治療效果的評(píng)估沒(méi)有根據(jù)分層因素進(jìn)行調(diào)整，這可能導(dǎo)致高估P 值表示治療組中終點(diǎn)率之間的差異。第四，應(yīng)考慮可歸因于重復(fù)檢測(cè)的假陽(yáng)性結(jié)果的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并將二次分析的結(jié)果視為探索性結(jié)果[6]。

綜上所述，在患有急性低氧血癥呼吸衰竭的重癥免疫功能低下患者中，與標(biāo)準(zhǔn)氧療比較，高流量氧療并未顯著降低患者28 d 內(nèi)的死亡率，但可以在較短時(shí)間內(nèi)顯著改善患者氧合情況。