腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合亮丙瑞林、戊酸雌二醇治療子宮內(nèi)膜異位癥效果及對(duì)腹腔液血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、糖類抗原125水平影響

郁 平，姬小凡，王 敏，徐曉艷，王 娟

腹腔鏡手術(shù)是現(xiàn)階段子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis， EMS)診斷和治療的重要方法，但對(duì)微小或非典型病灶清除效果有限，且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高的問(wèn)題仍未獲得解決，文獻(xiàn)報(bào)道EMS腹腔鏡手術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為18.9%～40.0%，故應(yīng)用藥物進(jìn)行輔助治療具有重要意義[1-2]。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotrophin-releasing hormone analogue， GnRH-a)是EMS目前臨床常用藥物，張玲玲和應(yīng)小燕[3]研究認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRH-a治療EMS可降低復(fù)發(fā)率并提高妊娠率，具有良好臨床效果。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)和糖類抗原125(carbohydrate antigen 125， CA125)在EMS發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中均發(fā)揮重要作用，且腹腔液VEGF和CA125變化相較血液更為靈敏，對(duì)監(jiān)測(cè)EMS患者病情進(jìn)展和局部病灶復(fù)發(fā)具有良好參考價(jià)值[4]。本研究探討腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRH-a治療EMS的臨床效果及對(duì)腹腔液VEGF、CA125水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年7月—2018年7月西北婦女兒童醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的EMS 124例，根據(jù)治療方法不同將其分為GnRH-a組(73例)和對(duì)照組(51例)兩組。GnRH-a組73例，年齡20～40(29.84±6.13)歲；病程1～8(3.79±0.86)個(gè)月。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18.5～29.4(23.76±2.59)kg/m2。病變部位：卵巢38例，陰道及直腸20例，腹壁切口15例。美國(guó)生殖協(xié)會(huì)分期標(biāo)準(zhǔn)(r-AFS)分期Ⅰ期26例，Ⅱ期29例，Ⅲ期18例。對(duì)照組51例，年齡20～40(30.27±5.94)歲；病程1～7(4.02±0.91)個(gè)月。BMI 19.2～28.7(23.91±2.74)kg/m2。病變部位：卵巢27例，陰道及直腸15例，腹壁切口9例。r-AFS分期Ⅰ期16例，Ⅱ期21例，Ⅲ期14例。兩組年齡及病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查結(jié)果證實(shí)為EMS；②年齡20～40歲；③r-AFS分期Ⅰ～Ⅲ期；④有生育愿望；⑤患者和(或)其家屬對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴嚴(yán)重內(nèi)外科疾病者；②伴急性或慢性盆腔炎癥者；③伴其他類型泌尿生殖系統(tǒng)病變者；④有生殖系統(tǒng)手術(shù)或外傷史者；⑤入組前3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用性激素治療者；⑥伴腹腔鏡手術(shù)或GnRH-a相關(guān)禁忌證者；⑦臨床資料不完整者。

1.3治療方法 GnRH-a組于全身麻醉下行腹腔鏡病灶清除手術(shù)，術(shù)后常規(guī)給予抗感染和對(duì)癥支持治療。術(shù)后第4或5天給予亮丙瑞林(上海麗珠制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093852，3.75 mg)腹部皮下注射，每次3.75 mg，每28 d注射1次，共注射3次，第2次注射前給予戊酸雌二醇(華中藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021397，1 mg)每日1 mg口服，連續(xù)口服21 d，然后停藥7 d，共用藥2個(gè)周期。治療期間密切觀察患者癥狀和體征變化情況，每月復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，并對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行針對(duì)性處理。對(duì)照組僅于全身麻醉下行腹腔鏡病灶清除手術(shù)，術(shù)后常規(guī)給予抗感染和對(duì)癥支持治療。

1.4觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn) 觀察比較兩組術(shù)后3個(gè)月臨床效果，術(shù)后6個(gè)月復(fù)發(fā)情況，術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月盆腔疼痛程度、圍絕經(jīng)期癥狀、性激素水平，術(shù)中及術(shù)后3個(gè)月腹腔液VEGF和CA125水平，以及治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。①治療效果：根據(jù)患者術(shù)后癥狀、體征變化情況及盆腔B超檢查結(jié)果[5]對(duì)兩組治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，癥狀和體征消失，B超檢查未見(jiàn)盆腔包塊為控制；癥狀減輕且未見(jiàn)陽(yáng)性體征，B超檢查未見(jiàn)盆腔包塊為改善；癥狀和體征無(wú)明顯改善，B超檢查可見(jiàn)盆腔包塊為無(wú)效?？傆行?控制+改善。②復(fù)發(fā)情況：術(shù)后6個(gè)月再次出現(xiàn)盆腔疼痛等癥狀或B超檢查發(fā)現(xiàn)盆腔包塊為復(fù)發(fā)。③盆腔疼痛程度：采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)[6]分別于術(shù)前和術(shù)后3個(gè)月對(duì)兩組盆腔疼痛程度進(jìn)行評(píng)定，總分0～10分，得分越高表示疼痛越嚴(yán)重。④圍絕經(jīng)期癥狀：采用Kupperman評(píng)分[7]分別于術(shù)前和術(shù)后3個(gè)月對(duì)兩組圍絕經(jīng)期癥狀進(jìn)行評(píng)定，Kupperman評(píng)分越高表示圍絕經(jīng)期癥狀越嚴(yán)重。⑤血清性激素水平：分別于術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月采集兩組空腹外周靜脈血3 ml，1300 r/min離心45 min后取上清液-70℃保存?zhèn)溆?，采用放射免疫?試劑盒購(gòu)自天津九鼎醫(yī)學(xué)生物工程有限公司)檢測(cè)血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)及雌二醇(E2)水平。⑥腹腔液VEGF和CA125水平：分別于術(shù)中及術(shù)后3個(gè)月采集兩組子宮直腸陷凹處腹腔液5 ml，3500 r/min離心10 min后取上清液-70℃保存?zhèn)溆?，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(試劑盒購(gòu)自晶美生物工程有限公司)檢測(cè)VEGF水平，采用放射免疫法(試劑盒購(gòu)自意大利Sorin公司)檢測(cè)CA125水平。⑦不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察兩組治療過(guò)程中失眠、乏力及潮熱等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1治療效果及復(fù)發(fā)情況比較 術(shù)后3個(gè)月，GnRH-a組治療效果和治療總有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后6個(gè)月，GnRH-a組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 采用不同方法治療的子宮內(nèi)膜異位癥兩組術(shù)后3個(gè)月治療效果及術(shù)后6個(gè)月復(fù)發(fā)情況比較[例(%)]

注：GnRH-a組采用腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合亮丙瑞林、戊酸雌二醇進(jìn)行治療，對(duì)照組僅采用腹腔鏡手術(shù)進(jìn)行治療；GnRH-a為促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑

2.2盆腔疼痛程度及圍絕經(jīng)期癥狀比較 術(shù)前，兩組VAS及Kupperman評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后3個(gè)月，GnRH-a組和對(duì)照組VAS評(píng)分均較術(shù)前降低(t=16.892，P<0.001；t=25.840，P<0.001)，Kupperman評(píng)分均較術(shù)前升高(t=-34.071，P<0.001；t=-24.933，P<0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后3個(gè)月，GnRH-a組VAS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)；兩組Kupperman評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3血清性激素水平比較 術(shù)前，兩組血清FSH、LH及E2水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后3個(gè)月，GnRH-a組血清FSH、LH及E2水平均較術(shù)前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=18.736，P<0.001;t=32.337,P<0.001;t=20.652,P<0.001);對(duì)照組血清FSH、LH及E2水平與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.976，P=0.331；t=0.968，P=0.335;t=0.963,P=0.338)。術(shù)后3個(gè)月，GnRH-a組血清FSH、LH及E2水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

2.4腹腔液VEGF和CA125水平比較 術(shù)中，兩組腹腔液VEGF和CA125水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后3個(gè)月，GnRH-a組和對(duì)照組腹腔液VEGF和CA125水平均較術(shù)中降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(GnRH-a組：t=77.507、P<0.001,t=51.687、P<0.001；對(duì)照組：t=51.687、P<0.001，t=40.485、P<0.001)。術(shù)后3個(gè)月，GnRH-a組腹腔液VEGF和CA125水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表2 采用不同方法治療的子宮內(nèi)膜異位癥兩組手術(shù)前后VAS及Kupperman評(píng)分比較分)

注：VAS為視覺(jué)模擬評(píng)分法,GnRH-a為促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑；GnRH-a組采用腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合亮丙瑞林、戊酸雌二醇進(jìn)行治療，對(duì)照組僅采用腹腔鏡手術(shù)進(jìn)行治療；與本組術(shù)前同一指標(biāo)比較，bP<0.01

表3 采用不同方法治療的子宮內(nèi)膜異位癥兩組手術(shù)前后血清性激素水平比較

注：GnRH-a組采用腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合亮丙瑞林、戊酸雌二醇進(jìn)行治療，對(duì)照組僅采用腹腔鏡手術(shù)進(jìn)行治療；FSH為卵泡刺激素，LH為黃體生成素，E2為雌二醇；與本組術(shù)前同一指標(biāo)比較，bP<0.01

表4 采用不同方法治療的子宮內(nèi)膜異位癥兩組術(shù)中及術(shù)后3個(gè)月腹腔液VEGF和CA125水平比較

注：GnRH-a組采用腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合亮丙瑞林、戊酸雌二醇進(jìn)行治療，對(duì)照組僅采用腹腔鏡手術(shù)進(jìn)行治療；VEGF為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，CA125為糖類抗原125；與本組術(shù)中同一指標(biāo)比較，bP<0.01

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過(guò)程中，GnRH-a組發(fā)生失眠2例，潮熱多汗3例，不規(guī)則陰道出血1例;對(duì)照組發(fā)生不規(guī)則陰道出血3例。兩組不良反應(yīng)均較輕微，未給予特殊處理，后自行緩解。

3 討論

EMS指子宮內(nèi)膜組織在宮外其他部位種植和生長(zhǎng)，異位子宮內(nèi)膜隨月經(jīng)周期發(fā)生反復(fù)出血可引起周圍組織炎癥和纖維化，患者常表現(xiàn)出異位結(jié)節(jié)、月經(jīng)異常及各種類型盆腔疼痛等癥狀和體征，發(fā)病率10%～15%，發(fā)病高峰年齡為25～40歲，其中30%～50%患者常合并不孕癥[8-11]。由于發(fā)病機(jī)制現(xiàn)尚未完全明確，目前EMS仍缺乏根治手段，臨床治療以去除病灶、控制癥狀、減少?gòu)?fù)發(fā)和促進(jìn)生育為主要目標(biāo)，其中首選治療方案為腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合藥物治療[12]。

EMS發(fā)病和生長(zhǎng)明顯受雌激素影響，腹腔鏡手術(shù)后采用GnRH-a競(jìng)爭(zhēng)性抑制激素分泌不僅有利于殘余病灶消退，還可防止術(shù)后復(fù)發(fā)。多項(xiàng)研究表明GnRH-a治療EMS效果優(yōu)于孕激素、孕激素受體拮抗劑及口服避孕藥等其他藥物，且在術(shù)后3～5 d用藥或月經(jīng)來(lái)潮第1～5天用藥對(duì)療效無(wú)影響，其療程一般推薦為3～6個(gè)月[13-15]。目前，臨床常用的GnRH-a包括戈舍瑞林、曲普瑞林及亮丙瑞林等。Li等[16]研究認(rèn)為亮丙瑞林對(duì)卵巢作用較為溫和，不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)曲普瑞林低。本研究GnRH-a組采用腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合亮丙瑞林、戊酸雌二醇進(jìn)行治療，對(duì)照組僅采用腹腔鏡手術(shù)進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，術(shù)后3個(gè)月，GnRH-a組治療效果和治療總有效率均高于對(duì)照組；GnRH-a組和對(duì)照組VAS評(píng)分均較術(shù)前降低，且GnRH-a組VAS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合亮丙瑞林、戊酸雌二醇治療EMS可提高治療效果，改善患者盆腔疼痛癥狀。GnRH-a是人工合成的GnRH衍生物，且活性較天然GnRH高50～100倍，可競(jìng)爭(zhēng)性與GnRH受體結(jié)合而抑制垂體分泌促性腺激素，導(dǎo)致卵巢雌激素水平降低至近似于絕經(jīng)水平，故GnRH-a治療又稱為藥物性卵巢切除，可達(dá)到促進(jìn)EMS病灶萎縮和防止復(fù)發(fā)的效果[17-18]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前，兩組血清FSH、LH及E2水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后3個(gè)月，GnRH-a組血清FSH、LH及E2水平均較術(shù)前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;對(duì)照組血清FSH、LH及E2水平與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后3個(gè)月，GnRH-a組血清FSH、LH及E2水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明亮丙瑞林可通過(guò)降低雌激素水平發(fā)揮治療EMS效果。而長(zhǎng)期低雌激素狀態(tài)也可造成圍絕經(jīng)期癥狀及骨量丟失等問(wèn)題，因此反向添加治療逐漸受到重視，在不影響EMS治療效果的基礎(chǔ)上合理添加雌激素可有效減少潮熱、出汗及失眠等不良反應(yīng)發(fā)生，利于提升患者治療依從性和改善患者生活質(zhì)量[19-20]。本研究GnRH-a組采用腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合亮丙瑞林、戊酸雌二醇進(jìn)行治療，對(duì)照組僅采用腹腔鏡手術(shù)進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，術(shù)后3個(gè)月，兩組Kupperman評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明采用腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合亮丙瑞林、戊酸雌二醇治療EMS可減輕圍絕經(jīng)期癥狀，減少GnRH-a相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。

EMS發(fā)病機(jī)制現(xiàn)尚未完全闡明，目前臨床普遍認(rèn)為子宮內(nèi)膜在宮外種植和生長(zhǎng)時(shí)需足夠血供支持，因此病灶部位常伴隨大量新生血管。二聚體糖蛋白VEGF是一種強(qiáng)效特異性血管生成因子，在新血管生成過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，為異位內(nèi)膜生長(zhǎng)和增生創(chuàng)造有利條件，可導(dǎo)致EMS病情進(jìn)展。CA125是普遍存在于體腔上皮發(fā)生組織細(xì)胞膜表面的高分子糖蛋白，正常情況下只有少量可進(jìn)入血液循環(huán)，只有在腹膜受到損傷后外周血含量才會(huì)明顯升高，因此檢測(cè)腹腔液VEGF和CA125水平可準(zhǔn)確地反映異位內(nèi)膜生長(zhǎng)情況，對(duì)EMS診斷、病情監(jiān)測(cè)和療效評(píng)估均具有重要參考意義[21-23]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)中，兩組腹腔液VEGF和CA125水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后3個(gè)月，GnRH-a組和對(duì)照組腹腔液VEGF和CA125水平均較術(shù)中降低，GnRH-a組腹腔液VEGF和CA125水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。間接證實(shí)腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合亮丙瑞林、戊酸雌二醇治療EMS可提高治療效果。分析其原因?yàn)閂EGF表達(dá)受促性腺激素和性激素周期性調(diào)節(jié)，而亮丙瑞林可顯著降低血清FSH、LH和E2水平，因此亮丙瑞林腹部皮下注射能降低腹腔液VEGF表達(dá)水平，從而抑制異位內(nèi)膜生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)，提示抗VEGF治療可能會(huì)成為EMS新的治療方法[24-25]。腹腔液CA125水平降低則可反映異位內(nèi)膜病灶被清除，可用于評(píng)估EMS治療效果和監(jiān)測(cè)EMS復(fù)發(fā)情況。

總之，腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合亮丙瑞林、戊酸雌二醇治療EMS可提高治療效果，改善盆腔疼痛癥狀，降低血清FSH、LH、E2及腹腔液VEGF、CA125水平，且無(wú)明顯圍絕經(jīng)期癥狀。