氧化鐵納米粒子用于癌癥的診斷和治療

宋曉筱，鄧大偉

(中國(guó)藥科大學(xué)工學(xué)院，江蘇 南京 211198)

在過(guò)去的幾年中，納米粒子的不斷開(kāi)發(fā)和創(chuàng)新為解決人類(lèi)健康和當(dāng)前醫(yī)學(xué)中日益增加的挑戰(zhàn)提供了新的可能[1]。其中，氧化鐵納米粒子(IONPs)因具有獨(dú)特的順磁性和超順磁性，并且可以在細(xì)胞和分子水平相互作用，從而被廣泛地用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，例如診斷中的造影劑，藥物遞送的載體或是熱療[2-3]。盡管IONPs在治療和診斷中的應(yīng)用還處于不斷發(fā)展中，在目前它的實(shí)際應(yīng)用也不是很普遍，但是可以預(yù)期在不久的將來(lái)基于IONPs的新技術(shù)將應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。本篇文章對(duì)目前已有的研究進(jìn)行了總結(jié)同時(shí)也對(duì)這項(xiàng)新技術(shù)的未來(lái)發(fā)展進(jìn)行了討論。

1 氧化鐵納米粒子的功能化修飾

IONPs有多種制備方法包括共沉淀法，水熱合成法，溶膠-凝膠法，超聲化學(xué)法，熱分解法和噴霧/激光熱解法[4]。但是這些方法制備得到的裸露的納米粒子表現(xiàn)出一些不利的性質(zhì)，例如穩(wěn)定性，溶解性差，容易被氧化從而導(dǎo)致磁性喪失以及生物利用度差，在生物體內(nèi)極有可能聚集。通過(guò)對(duì)其表面功能化或是進(jìn)行包裹，能夠有效地改善這些缺點(diǎn)。同時(shí)表面修飾的一些特殊官能團(tuán)還能賦予納米粒子一些新的特殊性能，例如生物催化劑或是運(yùn)輸生物分子等[5-6]。裸露的IONPs具有較大的疏水表面，能夠吸引血漿蛋白與其表面結(jié)合，從而導(dǎo)致IONPs在血液循環(huán)中快速被代謝。相反的，具有親水性表面的IONPs在血液循環(huán)中的代謝速度要慢得多，從而可以更好的實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)功能[7]。

IONPs的親水性可以通過(guò)對(duì)IONPs包裹一層殼(核-殼結(jié)構(gòu))或是嵌入無(wú)機(jī)和聚合物基體來(lái)實(shí)現(xiàn)。聚合物涂層和無(wú)機(jī)涂層可以通過(guò)原位或合成后再形成。在原位涂覆過(guò)程中，IONPs被穩(wěn)定劑覆蓋，并被共價(jià)鍵合的官能團(tuán)覆蓋。合成后涂層基于官能團(tuán)通過(guò)化學(xué)和物理相互作用(例如共價(jià)鍵，氫鍵，靜電，親水/疏水或親和力相互作用)結(jié)合到制備的納米顆粒表面上。原位涂層和合成后涂層均可提供穩(wěn)定的抗聚集性和良好的生物相容性，并增加流體動(dòng)力學(xué)半徑。核-殼型IONPs基于氧化鐵核，并被無(wú)機(jī)或有機(jī)殼層包圍，從而提高了穩(wěn)定性和生物相容性。內(nèi)層必須直接在核心上生長(zhǎng)或連接到核心。磁芯可實(shí)現(xiàn)粒子的磁性靶向，而外層則可作為結(jié)合所需官能團(tuán)或負(fù)載藥物的表面。涂層材料有多種形式，包括生物相容性聚合物、表面活性劑、脂質(zhì)體等[7-8]。

2 氧化鐵納米粒子用于癌癥的診斷

自19世紀(jì)60年代以來(lái)，使用IONPs進(jìn)行癌癥診斷已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)研究的新興領(lǐng)域[9]。目前，IONPs被用于核磁共振成像(MRI)，從而能夠無(wú)創(chuàng)，靈敏地檢測(cè)癌癥。優(yōu)異的軟組織對(duì)比度，空間分辨率和穿透深度使MRI成為臨床領(lǐng)域中使用最廣泛，功能最強(qiáng)大的診斷技術(shù)之一[10]。用作造影劑的IONPs能夠進(jìn)入某些特定地組織，如在肝癌診斷期間，IONPs能夠進(jìn)入健康的肝Kupffer細(xì)胞中，但是它們并不能進(jìn)入癌細(xì)胞，從而可以在成像結(jié)果上觀察到健康組織較暗以及癌細(xì)胞位置較亮[11]。

IONPs在MRI應(yīng)用中的基本特征是超順磁性。目前，超順磁氧化鐵納米粒子(SPIONs)和超小超順磁氧化鐵納米粒子(USPIONs)是開(kāi)發(fā)目標(biāo)特異性MRI造影劑的最有希望的前體之一，這主要是由于它們能夠通過(guò)毛細(xì)血管自由擴(kuò)散并被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞吞噬[12]。在診斷脾癌，肝癌和淋巴癌或是監(jiān)測(cè)癌癥轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)和臨床研究中均證實(shí)了IONPs作為造影劑的有效性。目前，ferumoxtran-10和ferumoxytol這兩種USPIONs已經(jīng)獲得FDA委員會(huì)批準(zhǔn)用于臨床實(shí)踐[13-14]。Ferumoxtran已被FDA批準(zhǔn)用于檢測(cè)淋巴癌轉(zhuǎn)移同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)另一些疾病有著不錯(cuò)的成像效果，包括頸動(dòng)脈動(dòng)脈硬化(Cappendijk等人[15]的研究)和惡性腦腫瘤(Neuwelt等人[16]的研究)。經(jīng)過(guò)合適的配體修飾的USPIONs能夠可視化腫瘤代謝。在Jayapaul等人[12]的研究中，黃素腺嘌呤二核苷酸是一種不同氧化還原酶介導(dǎo)線粒體能量代謝的輔助因子，將其修飾在USPIONs上，成功開(kāi)發(fā)了使腫瘤代謝可視化的靶向載體蛋白的MRI造影劑。最近還開(kāi)發(fā)了靶向MRI造影劑。Kukreja等人[17]開(kāi)發(fā)了基于核-殼結(jié)構(gòu)的金納米-IONPs造影劑，同時(shí)在表面包裹聚乙二醇并由基質(zhì)金屬蛋白酶肽官能化，從而能夠靶向遞送。這種造影劑不僅適合用于磁共振成像，同時(shí)也可以用于計(jì)算機(jī)斷層掃描。

3 氧化鐵納米粒子用于癌癥的治療

目前已有的癌癥治療方案都存在著一定的不足，例如操作復(fù)雜，耗時(shí)且價(jià)格昂貴，特異性差，對(duì)正常組織會(huì)造成不可避免的損傷等[18-20]。新的治療方案的開(kāi)發(fā)主要集中在不損害功能組織的條件下更加有效地破壞腫瘤細(xì)胞。IONPs屬于一種創(chuàng)新的癌癥治療工具，既可以作為藥物靶向遞送的載體，也可以作為熱療的藥物。雖然還尚未被批準(zhǔn)用于臨床，但是研究表明將其作為癌癥治療的手段有著很好的應(yīng)用前景[21-22]。

3.1 抗腫瘤藥物的遞送

靶向遞送藥物是通過(guò)將藥物或是前體藥物連接在納米載體的表面，當(dāng)?shù)竭_(dá)目標(biāo)腫瘤部位后能夠通過(guò)特定的條件可控化釋放藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)的。該方法可以在腫瘤部位提供最精準(zhǔn)和安全的治療，從而達(dá)到最大的治療效果和最小的副作用[23]。藥物從載體中釋放出來(lái)后立即就具有活性，同時(shí)還可以通過(guò)酶促活性或是環(huán)境條件的改變(如pH，滲透壓濃度或溫度)來(lái)控制藥物的釋放。腫瘤細(xì)胞周?chē)膒H值明顯低于正常組織，這會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生較大的組織抗力從而減緩對(duì)藥物的吸收，但是通過(guò)pH敏感釋放藥物的過(guò)程能夠改善這一點(diǎn)。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)在IONPs的表面修飾殼聚糖，使其表現(xiàn)出了很好的pH依賴效果。Unsoy等人[24]制備了殼聚糖包裹的SPIONPs用于靶向遞送藥物硼替佐米，在腫瘤內(nèi)部釋放對(duì)pH敏感的藥物。結(jié)果表明，通過(guò)靶向遞送pH響應(yīng)型藥物的療法比使用游離藥物療法具有更高的療效。

3.2 熱療

通過(guò)外部的條件改變使人體內(nèi)部溫度升高從而能夠?qū)е履[瘤細(xì)胞的損傷或是壞死，也有可能提高癌細(xì)胞對(duì)放射線和某些抗癌藥物的靈敏度。當(dāng)IONPs運(yùn)輸至腫瘤部位時(shí)，施加外部交變磁場(chǎng)，磁性納米粒子能夠?qū)⒋拍苻D(zhuǎn)化為熱能，從而影響周?chē)哪[瘤細(xì)胞[25]。熱療不僅基于IONPs和外部磁場(chǎng)的相互作用，而且還可以應(yīng)用激光，超聲或射頻來(lái)實(shí)現(xiàn)。光熱療法在治療腫瘤方面具有廣闊的應(yīng)用前景，它基于某些材料吸收近紅外光再將光能轉(zhuǎn)換成熱能的能力。Shen等人[26]制備了Fe3O4納米簇替代IONPs進(jìn)行光熱治療。和普通的IONPs相比，納米簇在近紅外區(qū)的吸收更強(qiáng)，同時(shí)誘導(dǎo)的溫度也更高，從而殺傷腫瘤細(xì)胞的能力也就更強(qiáng)。IONPs用于熱療時(shí)的治療效果很好，但仍無(wú)法用于臨床實(shí)踐中，這主要是因?yàn)槟壳拔覀冞€無(wú)法對(duì)IONPs進(jìn)入人體后所產(chǎn)生的作用進(jìn)行全面的了解。將IONPs納入臨床實(shí)踐需要對(duì)IONPs的藥代動(dòng)力學(xué)，藥效學(xué)以及與其他藥物的相互作用進(jìn)行更深入的探討，因此針對(duì)此目標(biāo)應(yīng)該開(kāi)展更全面的研究。

3.3 基因遞送和基因治療

除了遞送藥物外，IONPs還可以用于基因的遞送，達(dá)到基因治療的目的[27]。Pourianazar和Gunduz[28]通過(guò)共沉淀法制備了磁鐵礦納米粒子，并用氨基硅烷對(duì)其進(jìn)行了包覆，再將CpG寡核苷酸修飾到納米粒子的表面用來(lái)治療乳腺癌。制備的納米粒子能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)和乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB231，SKBR3和MCF7)中細(xì)胞因子(主要是IL-6)的釋放，從而達(dá)到治療腫瘤細(xì)胞的目的[29]。

4 總結(jié)

磁性氧化鐵納米粒子以及其他類(lèi)型的納米材料為癌癥的診斷和治療提供了新的可能。磁性是IONPs的最重要的性質(zhì)之一，這一特點(diǎn)使其成為醫(yī)學(xué)應(yīng)用的理想工具。IONPs既可以作為癌癥診斷的造影劑，也可以作為藥物和基因遞送以及磁感應(yīng)熱療的治療劑。在未來(lái)，基于新興納米粒子的療法中，有理由相信磁性納米粒子是最有前景的材料之一，同時(shí)多種類(lèi)型的納米材料的組合可以帶來(lái)更多的可能。對(duì)納米材料的不斷開(kāi)發(fā)和研究，能夠幫助我們更加了解這些材料的性質(zhì)，也更加有望將其應(yīng)用到臨床實(shí)際的研究中。