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Nature | 發(fā)現(xiàn)膽固醇合成調(diào)控的新途徑

作為機(jī)體必需的脂類(lèi)成分，膽固醇合成是一個(gè)高耗能的過(guò)程。機(jī)體如何在饑餓和進(jìn)食轉(zhuǎn)換間精細(xì)調(diào)節(jié)膽固醇的合成并不清楚。武漢大學(xué)宋保亮實(shí)驗(yàn)室通過(guò)研究膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶(HMGCR)的翻譯后調(diào)節(jié)，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)去泛素酶USP20可以在進(jìn)食狀態(tài)下穩(wěn)定HMGCR (2020年11月11日在線發(fā)布，doi: 10.1038/s41586-020-2928-y)。進(jìn)食后隨著胰島素和葡萄糖水平的升高，激活了mTORC1，mTORC1繼而磷酸化USP20，促進(jìn)其結(jié)合并穩(wěn)定HMGCR，增加膽固醇的合成。USP20抑制劑GSK2643943A處理后不僅降低了進(jìn)食后HMGCR水平升高及膽固醇合成，減緩了肥胖小鼠的代謝綜合征，還可能通過(guò)代謝重編程增加琥珀酸水平而促進(jìn)產(chǎn)熱。與傳統(tǒng)的抑制HMGCR活性的藥物他汀不同，mTORC1-USP20-HMGCR途徑只影 響進(jìn)食狀態(tài)下HMGCR的水平，展示了USP20作為降膽固醇和代謝綜合征治療新靶點(diǎn)的良好前景。 ■推薦人：黃勛

Science | 青藏高原溶洞遺址沉積物中獲取丹尼索瓦人DNA

2019年在青藏高原白石崖溶洞遺址中發(fā)現(xiàn)了更新世晚期人類(lèi)的下頜骨，推測(cè)其是與尼安德特人有親緣關(guān)系的丹尼索瓦人，但由于僅基于膠原蛋白的氨基酸置換信息，證據(jù)單一而亟待明確。2020年，蘭州大學(xué)張東菊教授帶領(lǐng)的考古團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院古脊椎動(dòng)物與古人類(lèi)研究所付巧妹帶領(lǐng)的古DNA研究團(tuán)隊(duì)等中外多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)，首次從沉積于大約10萬(wàn)~6萬(wàn)年前的溶洞土壤沉積物中成功提取并確認(rèn)了丹尼索瓦人的線粒體基因序列，并結(jié)合地層學(xué)、考古學(xué)、年代學(xué)等多學(xué)科綜合研究，揭示丹尼索瓦人在晚更新世就長(zhǎng)期生活在青藏高原，并已經(jīng)適應(yīng)了高海拔環(huán)境，為現(xiàn)代人類(lèi)對(duì)青藏高原環(huán)境的適應(yīng)做出了貢獻(xiàn)(2020年10月30日在線發(fā)表，doi: 10.1126/science.abb6320)。該研究增加了對(duì)丹尼索瓦人的史前分布、遺傳特征等的新認(rèn)識(shí)，對(duì)深入理解丹尼索瓦人、現(xiàn)代人類(lèi)以及東亞其他古人類(lèi)的演化歷史具有重要意義?！鐾扑]人：于黎

Nature Genetics | 小麥屬全基因組遺傳變異圖譜揭示小麥適應(yīng)性進(jìn)化關(guān)鍵機(jī)制

小麥?zhǔn)侨祟?lèi)歷史上最為成功的作物之一，在短短的1萬(wàn)年間，從地區(qū)性的野生植物迅速轉(zhuǎn)變成為全世界種植面積最廣的作物，小麥對(duì)自然環(huán)境和人類(lèi)糧食需求兩方面同時(shí)成功適應(yīng)的遺傳機(jī)制尚不清楚。中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所魯非研究組和焦雨鈴研究組合作，對(duì)小麥屬()和粗山羊草屬()的25個(gè)小麥近緣亞種進(jìn)行全基因組測(cè)序，構(gòu)建了小麥屬全基因組遺傳變異圖譜(2020年10月26日在線發(fā)表，doi:doi.org/10.1038/s41588- 020-00722-w)。研究發(fā)現(xiàn)來(lái)自小麥近緣種的復(fù)合基因滲入貢獻(xiàn)了小麥基因組的4%~32%，極大地增加了小麥的遺傳多樣性，使其在世界范圍內(nèi)具有廣泛的環(huán)境適應(yīng)性。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)不同倍性、不同地域的小麥屬品種，甚至整個(gè)禾本科作物，已經(jīng)在長(zhǎng)期的人工選擇過(guò)程中產(chǎn)生了趨同進(jìn)化的特征，部分同源基因反復(fù)經(jīng)歷獨(dú)立的人工選擇，成為小麥在不同環(huán)境下塑造重要農(nóng)藝性狀、保持產(chǎn)量穩(wěn)定的關(guān)鍵。該研究結(jié)果一方面說(shuō)明了增加作物遺傳多樣性對(duì)于應(yīng)對(duì)氣候變化威脅、保障糧食安全的重要意義；另一方面證明了進(jìn)化限制對(duì)物種性狀形成的重要影響，闡明了利用適應(yīng)性進(jìn)化基因進(jìn)行跨物種遺傳研究的巨大潛力，為加速小麥和其他作物的遺傳改良提供了全新的思路。■推薦人：魯非

Nature | 小膠質(zhì)細(xì)胞組織的新生小鼠無(wú)疤痕脊髓修復(fù)

哺乳動(dòng)物脊髓損傷后形成的疤痕抑制了神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)，而魚(yú)類(lèi)及兩棲類(lèi)動(dòng)物的脊髓在損傷后形成一個(gè)允許軸突生長(zhǎng)穿越的橋。因此，如何改變脊髓損傷后的微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)疤痕形成，建立允許軸突長(zhǎng)程生長(zhǎng)的橋接，是脊髓修復(fù)研究的重要內(nèi)容。2020年10月7日，美國(guó)哈佛大學(xué)何志剛團(tuán)隊(duì)及合作者報(bào)道新生(P2)小鼠脊髓在擠壓離斷后能無(wú)疤痕修復(fù)，使得較長(zhǎng)的軸突可以跨越損傷區(qū)域，實(shí)現(xiàn)脊髓再生(doi: 10.1038/s41586-020-2795-6)。該研究證明了小膠質(zhì)細(xì)胞在這一過(guò)程中起到關(guān)鍵的協(xié)調(diào)作用。單細(xì)胞RNA測(cè)序和功能分析表明新生小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞在脊髓損傷后短暫激活，分泌纖維連接蛋白及其結(jié)合蛋白，形成胞外基質(zhì)橋接結(jié)構(gòu)而將損傷兩端的脊髓連接起來(lái)。其次，新生小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種胞外和胞內(nèi)肽酶抑制劑及其他參與炎癥消退的分子。更重要的是，該研究發(fā)現(xiàn)新生小膠質(zhì)細(xì)胞或者經(jīng)過(guò)肽酶抑制劑處理的成體小膠質(zhì)細(xì)胞能顯著改善成年小鼠脊髓損傷愈合情況，促進(jìn)軸突生長(zhǎng)并穿越損傷區(qū)域。因此該研究揭示了新生小鼠脊髓具有幾近完全再生性修復(fù)能力的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)，為促進(jìn)成年哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的無(wú)疤痕修復(fù)提供了研究思路。本研究再次提示了新生哺乳動(dòng)物具有較強(qiáng)的器官再生能力，而器官再生在出生后的快速喪失則是值得深入研究的現(xiàn)象?！鐾扑]人：林古法

Nature | 發(fā)現(xiàn)僅存在于靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物大腦中的一種新型神經(jīng)元

常用于神經(jīng)精神疾病研究的非人靈長(zhǎng)類(lèi)和嚙齒類(lèi)動(dòng)物在行為和認(rèn)知能力方面差異巨大，但尚不清楚其中的細(xì)胞機(jī)制。近日，美國(guó)哈佛大學(xué)–麻省理工學(xué)院的Broad研究院的McCarroll實(shí)驗(yàn)室通過(guò)對(duì)3種靈長(zhǎng)類(lèi)、一種嚙齒類(lèi)和鼬鼠同源腦區(qū)進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)物種間的同源中間神經(jīng)元類(lèi)型在豐度和RNA表達(dá)水平上差異巨大，而靈長(zhǎng)類(lèi)內(nèi)差異略小。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)僅在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中存在的新類(lèi)型中間神經(jīng)元，能夠表達(dá)獨(dú)特組合的轉(zhuǎn)錄因子、受體和神經(jīng)肽(2020年9月30日在線發(fā)表，doi: 10.1038/ s41586-020-2781-z)。這類(lèi)中間神經(jīng)元位于大腦中與亨廷頓病和潛在的精神分裂癥有關(guān)的紋狀體中，在猴和人類(lèi)中占紋狀體中間神經(jīng)元的約30%。該研究為選擇能更好地模擬與疾病有關(guān)的人類(lèi)大腦特征的實(shí)驗(yàn)室模型提供了重要參考，有助于加快對(duì)神經(jīng)精神疾病病因和治療方法的研究?！鐾扑]人：許琪

Cell | 發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)調(diào)控骨骼肌重塑的新機(jī)制

已知運(yùn)動(dòng)引起骨骼肌重塑需要旁分泌過(guò)程的參與，包括局部神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)、血管生成和細(xì)胞外基質(zhì)重塑。然而，啟動(dòng)該旁分泌過(guò)程的上游信號(hào)并不清楚。美國(guó)Dana-Farber癌癥研究所Edward T. Chouchani團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)跑步后小鼠的骨骼肌進(jìn)行代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)骨骼肌發(fā)生pH依賴(lài)性的琥珀酸分泌，琥珀酸借助轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT1轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，結(jié)合到細(xì)胞膜上的SUCNR1受體，影響下游基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)控骨骼肌重塑(2020年9月17日在線發(fā)表，doi: 10.1016/j.cell.2020.08.039.)。非常有趣的是，響應(yīng)琥珀酸-SUCNR1信號(hào)驅(qū)動(dòng)肌肉重塑轉(zhuǎn)錄程序的主要是肌肉中的非肌原纖維細(xì)胞，尤其是衛(wèi)星細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞。通過(guò)構(gòu)建SUCNR1敲除小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)琥珀酸-SUCNR1信號(hào)通路在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練誘導(dǎo)的神經(jīng)肌肉支配和細(xì)胞外基質(zhì)重塑、肌肉力量增強(qiáng)，以及胰島素敏感性改善中起著核心作用。該研究也為臨床上需要增肌的臥床患者提供了新的治療思路?！鐾扑]人：孟卓賢

Nature Genetics |LSD1介導(dǎo)FOXA1去甲基化促進(jìn)其與染色質(zhì)結(jié)合而導(dǎo)致前列腺癌去勢(shì)抵抗

在真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，通常認(rèn)為先鋒轉(zhuǎn)錄因子(pioneer transcription factors)通過(guò)染色質(zhì)調(diào)控來(lái)開(kāi)啟下游基因的表達(dá)。在前列腺癌中，先鋒轉(zhuǎn)錄因子FOXA1協(xié)助雄激素受體(androgen receptor, AR)結(jié)合到功能不同的增強(qiáng)子上從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞增殖。此前有數(shù)據(jù)表明LSD1在保持其對(duì)H3K4me1/2去甲基酶功能的同時(shí)，還具有作為AR輔活化子的功能，但是目前其具體的作用機(jī)制尚不清楚。2020年8月31日，美國(guó)馬薩諸塞州大學(xué)波士頓分校蔡昶萌團(tuán)隊(duì)、加拿大多倫多大學(xué)何厚勝團(tuán)隊(duì)以及美國(guó)哈佛大學(xué)Steven Balk團(tuán)隊(duì)提出染色質(zhì)調(diào)控蛋白反過(guò)來(lái)調(diào)控先鋒因子FOXA1的表觀遺傳學(xué)分子機(jī)理(doi: 10.1038/ s41588-020-0681-7)。研究者通過(guò)FOXA1的ChIP-seq發(fā)現(xiàn)LSD1抑制劑可以很強(qiáng)烈并迅速地降低FOXA1的基因組結(jié)合；接著ATAC-seq進(jìn)一步證明抑制LSD1可以大幅度降低FOXA1和AR所在增強(qiáng)子的開(kāi)放程度。多個(gè)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)LSD1催化非組蛋白FOXA1第270位賴(lài)氨酸的去甲基化，并進(jìn)一步使AR與DNA的結(jié)合更加穩(wěn)定，從而使得癌細(xì)胞可以抵抗雄激素剝奪治療。因此，LSD1抑制劑阻斷FOXA1去甲基化有望成為靶向治療前列腺癌新的策略。■推薦人：吳旭東

Molecular Cell|首次揭示SCNT胚胎早期發(fā)育過(guò)程中Cohesin對(duì)初級(jí)合子基因組激活相關(guān)基因表達(dá)的阻礙

體細(xì)胞核移植(somatic cell nuclear transfer，SCNT)技術(shù)可將體細(xì)胞重編程為全能細(xì)胞，但研究人員對(duì)這一過(guò)程中染色體3D構(gòu)象的重塑卻知之甚少。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉研究組與華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)科動(dòng)醫(yī)學(xué)院苗義良研究組通過(guò)少量細(xì)胞全基因組染色質(zhì)構(gòu)象捕獲技術(shù)(sisHi-C)檢測(cè)了小鼠SCNT胚胎和體外受精(fertilization, IVF)胚胎卵裂期染色體構(gòu)象變化(2020年6月23日在線發(fā)表，doi:10.1016/j.molcel.2020.06.001)。研究發(fā)現(xiàn)胚胎在卵裂期發(fā)育過(guò)程中拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域(topologically associating domain, TADs)相較其供體細(xì)胞或MII卵顯著減弱，但SCNT胚胎在1-細(xì)胞期TADs明顯強(qiáng)于相應(yīng)時(shí)期的體外受精胚胎，2-細(xì)胞期之后兩種胚胎TADs的變化趨同，2-細(xì)胞期之后TADs減弱，至8-細(xì)胞期TADs重新增強(qiáng)。研究人員進(jìn)一步在1-細(xì)胞期敲低了TADs關(guān)鍵蛋白Cohesin (黏連蛋白)，發(fā)現(xiàn)Cohesin敲低的SCNT胚胎1-細(xì)胞期TADs和對(duì)照組相比明顯減弱，胚胎發(fā)育至囊胚的比例顯著增加。轉(zhuǎn)錄組測(cè)序發(fā)現(xiàn)Cohesin敲低后的染色體構(gòu)象變化促進(jìn)了初級(jí)合子基因組激活相關(guān)基因的表達(dá)，從而促進(jìn)了SCNT胚胎的體外發(fā)育。該研究結(jié)果表明染色體構(gòu)象的異?？赡苁荢CNT胚胎發(fā)育能力較IVF胚胎低的重要原因，為提高SCNT胚胎發(fā)育能力提供了新思路?！鐾扑]人：趙建國(guó)