外泌體形成及在免疫調(diào)節(jié)中的作用研究進(jìn)展

孫金生，陸美伊

（天津師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，天津 300387）

外泌體（exosomes）是動(dòng)物組織細(xì)胞形成并釋放到外周血液和體液中的大小為40～150 nm 的扁盤狀細(xì)胞外囊泡，1983 年由 Pan 和 Johnstone 等[1-2]首次在體外培養(yǎng)綿羊網(wǎng)織紅細(xì)胞的過程中發(fā)現(xiàn)并加以命名，同時(shí)，他們證實(shí)外泌體包裹了細(xì)胞膜轉(zhuǎn)鐵受體蛋白等內(nèi)容物和網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟時(shí)丟失的一些成分[3].之后，人們發(fā)現(xiàn)外泌體中包裹了mRNA 和microRNA 等遺傳物質(zhì)，并在B 淋巴細(xì)胞的抗原呈遞和刺激T 細(xì)胞增殖過程中發(fā)揮了重要作用[4-5]，這也導(dǎo)致人們開始關(guān)注外泌體在免疫相關(guān)功能中的作用.2013 年，James Rothman、Randy Schekman 和 Thomas Südof 因發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)囊泡運(yùn)輸?shù)恼{(diào)控機(jī)制獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)[6].外泌體最初只在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，后來陸續(xù)從蝦蟹類、魚類和鳥類中分離到外泌體.迄今，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)外泌體廣泛存在于血液[7]、唾液[8]、尿液[9]、乳汁[10]、羊水[11]及腹水等體液中，并證實(shí)體內(nèi)和體外培養(yǎng)的各種免疫細(xì)胞[12]、上皮細(xì)胞[13]、內(nèi)皮細(xì)胞[14]、間充質(zhì)干細(xì)胞[15]、神經(jīng)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞[16]等都能分泌外泌體.隨著研究的不斷深入，外泌體強(qiáng)大的生物學(xué)功能正在一步步被闡釋，它在免疫學(xué)以及免疫治療等方面的優(yōu)越性也使其更加受研究者們的青睞.本文綜述了外泌體的形成、生物學(xué)功能以及在免疫調(diào)節(jié)中的作用和研究進(jìn)展.

1 外泌體的結(jié)構(gòu)與形成

外泌體是由細(xì)胞釋放到細(xì)胞外環(huán)境中的膜囊泡（extracellular vesicles，EVs）的一種，在透射顯微鏡下，外泌體具有典型的杯狀形態(tài)，如圖1 所示[17].外泌體由脂質(zhì)雙分子層包裹，大小為40～150 nm，密度為1.10～1.21 g/mL，包含核酸（microRNA、mRNA 等）、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等生物信息[18-20].EVs 具有高度異質(zhì)性[21]，依據(jù)其大小和細(xì)胞內(nèi)起源可分為3 類，即微泡（microvesicle）、凋亡小體（apoptotic body）和外泌體（exosome）.微泡是由細(xì)胞表面的膜泡向外出芽和分裂產(chǎn)生的，直徑為100～1 000 nm，可由多種細(xì)胞類型的質(zhì)膜脫落而來[22].凋亡小體是指凋亡細(xì)胞釋放的直徑為1 000～5 000 nm的膜囊泡[23].而外泌體是由活細(xì)胞分泌的內(nèi)吞起源的膜性小泡[18]，其形成過程較復(fù)雜.Mathivanan 等[18]綜合前人的研究結(jié)果勾勒了外泌體的形成過程，如圖2 所示.細(xì)胞發(fā)生內(nèi)吞后，內(nèi)吞的細(xì)胞膜形成數(shù)個(gè)小囊泡，小囊泡相互融合形成了早期內(nèi)體（early endosome），逐漸成熟的早期內(nèi)體膜多處凹陷并向內(nèi)出芽形成管腔狀囊泡（intraluminal vesicle，ILVs）的晚期內(nèi)體（late endosome）.富含ILVs 的內(nèi)體稱為多囊體（multivesicular body，MVBs），MVBs 有 2 個(gè)去向：一部分 MVBs 與溶酶體融合，其內(nèi)容物發(fā)生降解；另一部分MVBs 與細(xì)胞膜融合，釋放ILVs 到細(xì)胞外環(huán)境，這些分泌的ILVs即為外泌體[24-25].

圖1 從黑色素瘤細(xì)胞中分離的外泌體的超微結(jié)構(gòu)[17]Fig.1 Ultrastructure of exosomes from melanoma cells[17]

圖2 外泌體和微泡的形成和釋放過程[18]Fig.2 Formation and secretion process of exosomes and microvesicles[18]

迄今，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了2 種以ILVs 為前提的外泌體形成途徑[26].一種是依賴內(nèi)體分選轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物（endosomal sorting complex required for transport，ESCRT ）的形成途徑，ESCRT 復(fù)合物主要參與泛素化膜蛋白的識(shí)別、分選并將其轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)內(nèi)體.ESCRT 由大約20 個(gè)蛋白質(zhì)組成，它們與輔助蛋白質(zhì)（VPS4、VTA1、ALIX 等）結(jié)合，形成 4 種復(fù)合體（ESCRT-0、ESCRT-Ⅰ、ESCRT-Ⅱ和ESCRT-Ⅲ）[27].其中，ESCRT-0 含有肝細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子酪氨酸激酶底物（Hrs）和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)銜接分子（STAM），可以共同識(shí)別內(nèi)體膜中泛素化的蛋白質(zhì)，并與網(wǎng)格蛋白相互作用將其富集起來；ESCRT-Ⅰ和ESCRT-Ⅱ一起作用，誘導(dǎo)內(nèi)體膜裝載特異性的物質(zhì)向內(nèi)出芽；ESCRT -Ⅲ剪切芽頸促使囊泡分離，最后輔助蛋白質(zhì)VPS4 在ESCRT 的分離和再結(jié)合循環(huán)過程中發(fā)揮作用[28].另一種是Trajkovic 等[29]發(fā)現(xiàn)的ESCRT非依賴的形成途徑，通過神經(jīng)酰胺等作用輔助生成MVB及 ILVs.中性鞘磷脂酶（neutral sphingomyelinase，nSMase）可介導(dǎo)鞘磷脂水解生成神經(jīng)酰胺（ceramide），抑制中性鞘磷脂酶會(huì)使神經(jīng)酰胺的生成減少，進(jìn)而降低了MVB 膜的內(nèi)向生芽作用，最終使得外泌體的釋放減少，這說明神經(jīng)酰胺以不依賴ESCRT 的作用形成外泌體.目前尚不清楚許多類型的外泌體內(nèi)容物，如蛋白質(zhì)、脂類和核酸等，是否由相同的機(jī)制釋放.Kosaka等[30]通過nSMase2 的過表達(dá)和敲除實(shí)驗(yàn)，結(jié)合nSMase抑制劑的使用，提出miRNAs 是通過神經(jīng)酰胺依賴的途徑釋放.

MVBs 與細(xì)胞膜融合將外泌體釋放到細(xì)胞外的過程受到一些調(diào)控分子的作用.Théry 等[31]最先對(duì)樹突狀細(xì)胞來源的外泌體進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)的研究，鑒定出了該外泌體含有RAB 家族成員.RAB 家族是一種小GTP 酶蛋白，控制著細(xì)胞內(nèi)囊泡的出芽、脫殼、運(yùn)動(dòng)和融合[32].K562 細(xì)胞中含有大量的Rab11，過表達(dá)Rab11突變體可抑制外泌體的釋放，表明Rab11 可調(diào)控外泌體通路[33].Ostrowski 等[34]發(fā)現(xiàn) Rab27a 和 Rab27b 參與了MVBs與質(zhì)膜的對(duì)接，敲除Rab27 或其效應(yīng)分子SYTL4和EXPH5 可抑制細(xì)胞分泌外泌體.另外，Yu 等[35]發(fā)現(xiàn)P53 調(diào)控的基因產(chǎn)物TSAP6 可以提高細(xì)胞外泌體的產(chǎn)生.

2 外泌體的生物學(xué)功能

外泌體可將參與生理或病理過程的生物分子從母體細(xì)胞轉(zhuǎn)移到受體細(xì)胞，是細(xì)胞間通訊的有效方式.綜合過去的研究結(jié)果，推測(cè)外泌體與受體細(xì)胞有3 種互作方式[5，18，36]：①外泌體膜蛋白與靶細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路；②外泌體可直接與靶細(xì)胞膜融合，在受體靶細(xì)胞內(nèi)釋放來源于母細(xì)胞的蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA 等外泌體內(nèi)容物；③受體細(xì)胞通過內(nèi)吞作用等機(jī)制內(nèi)化外泌體并對(duì)外泌體轉(zhuǎn)移的物質(zhì)作出反應(yīng)，調(diào)節(jié)其基本功能和基因表達(dá).因此，外泌體通過轉(zhuǎn)運(yùn)母細(xì)胞信息發(fā)揮作用，內(nèi)容物含量是影響其作用的關(guān)鍵因素.

目前，ExoCarta 數(shù)據(jù)庫收錄了外泌體中發(fā)現(xiàn)的9 769 種蛋白質(zhì)、3 408 種 mRNA、2 838 種 miRNAs和1 116 種脂質(zhì).外泌體包裹和運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)有2 類：一類是不同類型細(xì)胞分泌的外泌體均含有的一些相似的蛋白質(zhì)分子，如4 個(gè)跨膜蛋白家族（CD9、CD63、CD81 和 CD82）、熱休克蛋白（Hsp70、Hsp90）、多囊體內(nèi)合成蛋白TSG101 和Alix、酶類和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白等，這類蛋白質(zhì)通過與外泌體生物發(fā)生過程中的組分相互作用被整合到外泌體中，調(diào)節(jié)融合、遷移和黏附到靶細(xì)胞[23]，如Hsp90 可與細(xì)胞質(zhì)膜融合促進(jìn)變形，從而刺激外泌體的釋放[37]，這些蛋白可作為鑒定外泌體的Marker分子；另一類蛋白是外泌體包裹的母細(xì)胞來源的特異性蛋白，可使外泌體具有不同的功能，如免疫細(xì)胞分泌的外泌體包含來源于母細(xì)胞的天然免疫蛋白等.關(guān)于外泌體包裹的核酸的研究報(bào)道最多.Valadi等[5]早在2007 年就發(fā)現(xiàn)了人類和小鼠肥大細(xì)胞系來源的外泌體都含有RNA，且同時(shí)包含具有某些功能的mRNA 和microRNA，mRNA 在受體細(xì)胞中可被翻譯成新的蛋白質(zhì)，miRNA 可與mRNA 相互作用，發(fā)揮廣泛的調(diào)節(jié)作用.此外，外泌體還含有DNA、長(zhǎng)鏈非編碼RNA（IncRNA）、環(huán)狀 RNA（circRNA）、小核 RNA（snRNA）等.Jeppesen 等[38]指出，細(xì)胞外dsDNA 是通過自噬和MVE 依賴、外泌體獨(dú)立的機(jī)制分泌的.與親代細(xì)胞膜相比，外泌體的脂質(zhì)成分富含膽固醇和鞘磷脂，其介導(dǎo)的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)參與多種生理病理過程[39].

外泌體含有母體細(xì)胞來源的各種蛋白，人們通過分離、檢測(cè)和表征外泌體的蛋白質(zhì)來反映母體細(xì)胞的生理和病理狀況，外泌體蛋白已成為許多類型疾病的非侵入性診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物.如黑色素瘤患者血漿中表達(dá)CD63 和Caveolin-1 的外泌體水平較高，可作為診斷標(biāo)志[40]；上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM）可作為生物標(biāo)志物用于卵巢癌的診斷及腫瘤衍生外泌體的檢測(cè)；CD24 則與卵巢癌預(yù)后不良有關(guān)[41].外泌體中miRNA的含量比母細(xì)胞高[42]，是外泌體中功能最豐富的RNA[43]，這使得miRNA 可作為不同疾病的生物標(biāo)志物.如miR-372 被用作結(jié)直腸癌的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物[44]；miR-373、miR-200a、miR-200b 和 miR-200c 可以作為卵巢癌的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物[45].另外，相對(duì)于脂質(zhì)體等藥物載體，外泌體由于在結(jié)構(gòu)和組成上與細(xì)胞膜相似，具有良好的生物相容性，因此能夠深入組織并逃避免疫系統(tǒng)，將藥物運(yùn)送至靶器官且具有較低的毒性，是理想的藥物納米載體[23].

3 外泌體在免疫調(diào)節(jié)中的作用

多種免疫細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞（dentritic cells，DCs）、巨噬細(xì)胞、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞及 T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞等都能分泌外泌體，通過參與抗原呈遞或轉(zhuǎn)運(yùn)殺傷性蛋白、炎癥因子等物質(zhì)，在免疫細(xì)胞與免疫細(xì)胞和免疫細(xì)胞與靶蛋白之間傳遞重要信息，調(diào)節(jié)固有免疫和獲得性免疫[46].

3.1 樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中功能最強(qiáng)的專職抗原呈遞細(xì)胞，在天然免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮作用[47].Zitvogel 等[47]發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞除了分泌細(xì)胞因子和其他細(xì)胞接觸外，還可以利用核內(nèi)體來源的分泌囊泡（外泌體）與免疫系統(tǒng)內(nèi)的其他細(xì)胞進(jìn)行交流.樹突狀細(xì)胞來源的外泌體（DCex）由脂質(zhì)雙分子層包裹的細(xì)胞質(zhì)物質(zhì)和插入的跨膜分子組成[48]，后者表達(dá)DC質(zhì)膜上的生物活性分子，如MHCⅠ、Ⅱ類分子、細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）及T 細(xì)胞共刺激分子CD80、CD86等[49-50].DCs 的成熟狀態(tài)對(duì)DCex 的功能發(fā)揮也有著重要作用.研究顯示[51]，成熟的樹突狀細(xì)胞分泌的外泌體能夠有效激活機(jī)體免疫反應(yīng)，可用于腫瘤的免疫治療；未成熟的樹突狀細(xì)胞分泌的外泌體在誘導(dǎo)免疫耐受方面發(fā)揮著重要功能，這為同種異體的器官或骨髓移植耐受以及治療自身免疫性疾病帶來了新的希望.Zitvogel 等[47]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)腫瘤抗原多肽敏感的樹突狀細(xì)胞分泌的外泌體對(duì)p815 小鼠乳腺細(xì)胞瘤具有抗腫瘤特性.目前，臨床上也已經(jīng)進(jìn)行了人類樹突狀細(xì)胞來源的外泌體用于黑色素瘤和肺癌的治療[52].

3.2 巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞來源的外泌體可介導(dǎo)炎癥的免疫反應(yīng).受到脂多糖等抗原成分刺激的巨噬細(xì)胞分泌的外泌體內(nèi)含有特定的細(xì)胞因子和microRNA，可以通過激活其他巨噬細(xì)胞內(nèi)的核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）通路，提高多種細(xì)胞因子的分泌水平，增強(qiáng)機(jī)體的炎癥反應(yīng)[53-54].高血壓可以導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)血管，Os ada-Oka 等[55]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓條件下，巨噬細(xì)胞來源的外泌體可以增加內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1（ICAM1）和纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）的蛋白水平，部分激活內(nèi)皮細(xì)胞中的促炎信號(hào)通路.在上皮性卵巢癌（EOC）的低氧腫瘤微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體富含miR-223，通過PTEN/AKT 信號(hào)通路轉(zhuǎn)移到EOC細(xì)胞中，同時(shí)增強(qiáng)了EOC 細(xì)胞的耐藥性[56].腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）來源的外泌體通過靶向miR-146b-5p/TRAF6/NF-KB/MMP2 通路抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，而EOC 來源的外泌體可以轉(zhuǎn)移IncRNA，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移功能[57].心肌損傷后，激活的巨噬細(xì)胞分泌富含miR-155 的外泌體，通過下調(diào)Sos1 蛋白的表達(dá)，抑制成纖維細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)炎癥反應(yīng)[58].肥胖會(huì)引起脂肪組織巨噬細(xì)胞數(shù)量增加[59-61].美國(guó)Jerrold M．Olefsky 團(tuán)隊(duì)[62-63]揭示，脂肪組織巨噬細(xì)胞的外泌體可播散至肝臟、脂肪、肌肉等組織，并借助其所含的miRNA，通過旁分泌或內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制來參與調(diào)節(jié)胰島素的敏感性，miR-155 是關(guān)鍵性因子.M2 巨噬細(xì)胞來源的外泌體（MED）高表達(dá) miR-21-5p 和 miR-155-5p，通過MED轉(zhuǎn)移到結(jié)直腸癌細(xì)胞中，下調(diào)BRG1 的表達(dá)，促使結(jié)直腸癌細(xì)胞發(fā)生遷移和侵襲[63].

3.3 淋巴細(xì)胞

3.3.1 T 淋巴細(xì)胞

T 淋巴細(xì)胞來源于骨髓的淋巴干細(xì)胞，在胸腺中分化、發(fā)育成熟后，通過淋巴和血液循環(huán)分布到全身的免疫器官和組織中發(fā)揮免疫功能.樹突狀細(xì)胞或B細(xì)胞可以通過細(xì)胞間分子將T 細(xì)胞外泌體從T 細(xì)胞轉(zhuǎn)移到抗原呈遞細(xì)胞（APC）中，從而引起APC 的調(diào)節(jié)和T 細(xì)胞反應(yīng)的調(diào)節(jié)[64].洛桑大學(xué)Romano Regazzi 課題組[65]對(duì)非肥胖糖尿?。∟OD）小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，T 淋巴細(xì)胞釋放含有miR-142-3p、miR-142-5p 和miR-155的外泌體，觸發(fā)Ⅰ型糖尿病患者的受體胰腺β細(xì)胞中趨化因子的表達(dá)和凋亡，避免了糖尿病的發(fā)展.Francisco Sánchez-Madrid 課題組[66]證明 T 細(xì)胞可以在免疫突觸形成過程中將外泌體轉(zhuǎn)移到樹突狀細(xì)胞，外泌體中DNA 的轉(zhuǎn)移引發(fā)樹突狀細(xì)胞中約1 600 個(gè)基因表達(dá)發(fā)生變化，這些基因中多數(shù)參與了抗病毒感染的保護(hù).

3.3.2 B 淋巴細(xì)胞

B 淋巴細(xì)胞來源于骨髓的多功能干細(xì)胞，在抗原刺激下，B 淋巴細(xì)胞被激活和增殖，產(chǎn)生抗體，介導(dǎo)特異性體液的免疫應(yīng)答.另外，活化的B 淋巴細(xì)胞具有加工和提呈抗原的作用.Wubbolts 等[67]對(duì)人體B 淋巴細(xì)胞來源的外泌體進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)測(cè)定，結(jié)果顯示外泌體中存在大量的 MHCⅠ、MHCⅡ、Hsp70、Hsp90、細(xì)胞骨架蛋白等.Raposo 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，人體B 細(xì)胞來源的外泌體可以在體外有效地將MHCⅡ類肽復(fù)合物（pMHC-Ⅱ）呈遞給 CD4+T 細(xì)胞.Clayton 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，B 細(xì)胞來源的外泌體在其外表面表達(dá)β1 和β2 整合素，可作為分子錨點(diǎn)介導(dǎo)與膠原蛋白、纖鏈蛋白等ECM 組分的黏附，在模擬炎癥的條件下，還介導(dǎo)與活化成纖維細(xì)胞表面的結(jié)合.Wubbolts 等[67]發(fā)現(xiàn)，α4 整合素可將B 細(xì)胞來源的外泌體直接作用于濾泡樹突狀細(xì)胞.Zhang 等[68]研究發(fā)現(xiàn)，B 細(xì)胞衍生的CD39+CD73+Evs 可將腫瘤細(xì)胞ATP 水解成腺苷，從而抑制化療后CD8+T 細(xì)胞反應(yīng)，減少該EV 產(chǎn)生的增強(qiáng)化療的效果.

3.3.3 NK 細(xì)胞

自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）屬于粒狀淋巴細(xì)胞，是天然免疫系統(tǒng)的主要效應(yīng)細(xì)胞，能有效介導(dǎo)腫瘤殺傷和免疫調(diào)節(jié)功能[69].盡管NK 細(xì)胞在特異性免疫和非特異性免疫中均發(fā)揮重要作用，但其外泌體的功能尚未得到充分的研究或認(rèn)識(shí).有研究表明[70]，NK 細(xì)胞在靜息和活化條件下均可釋放外泌體，表達(dá)NK 細(xì)胞典型的蛋白標(biāo)記物，包括殺傷蛋白，如Fas 配體（Fas ligand，F(xiàn)asL）和穿孔素分子等，它們?cè)诩せ蠲庖咝?yīng)細(xì)胞的同時(shí)，發(fā)揮強(qiáng)大的細(xì)胞毒作用，清除腫瘤細(xì)胞等，在機(jī)體免疫監(jiān)測(cè)和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[24].Byeong-Cheol Ahn 研究組[71]發(fā)現(xiàn)，NK 細(xì)胞來源的外泌體對(duì)黑色素瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，但對(duì)正常細(xì)胞沒有影響，并第一次證明NK 細(xì)胞外泌體含有TNF-α，可以影響黑素瘤細(xì)胞的增殖、存活和凋亡.Parolini 等[72]的研究表明，腫瘤微環(huán)境的低pH 會(huì)減少NK 細(xì)胞對(duì)穿孔蛋白/顆粒酶的釋放，抑制Fas/FasL 相互作用，但酸性卻有利于外泌體的釋放和攝取，因此，NK 細(xì)胞外泌體的免疫治療可能優(yōu)于全NK 細(xì)胞治療.

3.4 肥大細(xì)胞

肥大細(xì)胞（mast cells，MCs）廣泛分布于骨髓、淋巴等組織，是IgE 介導(dǎo)的過敏反應(yīng)的主要參與者，也是先天和特異性免疫反應(yīng)的活躍參與者[73].研究證明[74]，MCs 能夠通過釋放外泌體來激活B 淋巴細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞.2007 年，Valadi 等[5]發(fā)現(xiàn)來自小鼠和人類肥大細(xì)胞的外泌體含有RNA 及小RNA，包括microRNA，且肥大細(xì)胞外泌體可轉(zhuǎn)移到其他小鼠和人類肥大細(xì)胞，其攜帶的mRNA 可以被翻譯成新的蛋白質(zhì)，microRNA可以調(diào)節(jié)靶細(xì)胞中mRNA 的水平.肥大細(xì)胞來源的外泌體可以誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞表型和功能成熟，并在體內(nèi)引起特異性免疫應(yīng)答.過敏性哮喘中，肥大細(xì)胞外泌體能夠促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向炎癥部位遷移，協(xié)助間充質(zhì)干細(xì)胞在過敏性哮喘中的治療作用[75].肥大細(xì)胞來源的外泌體可顯著上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活抑制劑1型（PAI-1）的分泌，并在PAI-1 水平的特征性升高與促凝狀態(tài)之間提供反饋，表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[76].

3.5 血小板

血小板（platelet）是哺乳動(dòng)物血液中最小的細(xì)胞[77].人的血小板來源的外泌體直徑為50～120 nm，多由內(nèi)源性多囊體（MVBs）分泌，較少來自α顆粒[78-79].先前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)膿毒癥病人血小板來源的外泌體的NAD（P）H 氧化酶活性可促進(jìn)血管細(xì)胞凋亡[80].Azevedo 等[81]的研究又發(fā)現(xiàn)，膿毒癥病人血小板來源的外泌體可以降低離體心臟和乳頭肌的心肌收縮力，且外泌體的這種作用因LPS 處理而增強(qiáng).外泌體對(duì)受體細(xì)胞具有靶向特異性，血小板來源的外泌體可以識(shí)別內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，但不能識(shí)別中性粒細(xì)胞[82].

4 應(yīng)用前景

外泌體作為一種新的細(xì)胞間通訊方式，近年來已被廣泛研究并逐步運(yùn)用到實(shí)踐中.外泌體含有母細(xì)胞來源的蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)等，可以反映母細(xì)胞的生理及功能狀態(tài)，可作為某些疾病的生物標(biāo)志物和潛在的治療工具.外泌體攜帶miRNA，與受體細(xì)胞作用后改變蛋白質(zhì)表達(dá)并行使相應(yīng)的生物學(xué)功能.外泌體中可裝載物質(zhì)的巨大變異性及其獨(dú)特的生物學(xué)特性，使其成為強(qiáng)大的藥物傳遞載體，并可進(jìn)一步應(yīng)用于臨床.