慢性腎病與左室舒張功能不全研究綜述

吳敏 李廣義 陳茀

摘 要：左室舒張功能不全（left ventrical diastolic dysfunction， LVDD）在慢性腎?。╟hronic heart diease， CKD）患者中患病率高、發(fā)生早，與心血管疾病的發(fā)生和生存率下降有關(guān).LVDD的主要表現(xiàn)為心肌松弛下降和心室充盈受限，進(jìn)而發(fā)展為心力衰竭（heart failure，HF），是尿毒癥心肌病的基礎(chǔ).CKD患者由于體液環(huán)境的復(fù)雜性，LVDD病程發(fā)展中既有年齡、男性、高血壓、糖尿病等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素;也有尿毒癥毒素、感染、氧化應(yīng)激等非傳統(tǒng)因素的綜合影響.目前超聲心動(dòng)圖是LVDD的主要無創(chuàng)性檢查工具，可通過結(jié)構(gòu)及動(dòng)力學(xué)改變?cè)u(píng)估功能障礙.

關(guān)鍵詞：慢性腎病;左室舒張功能不全;射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭

中圖分類號(hào)：R563.9;R541.6? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? 文章編號(hào)：1673-260X（2020）01-0047-05

近年來，隨著老齡化推進(jìn)，高血壓、糖尿病發(fā)病率增高，CKD呈現(xiàn)出持續(xù)遞增趨勢(shì).HF是晚期CKD患者最常見的并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致心血管死亡的主要原因，其中射血分?jǐn)?shù)保持的心力衰竭（Left ventrical diastolic dysfunction，HFpEF）占約50%[1]，以往研究主要集中在射血分?jǐn)?shù)降低的收縮性心力衰竭而忽視了HFpEF.HFpEF在終末期腎病患者中非常常見，但往往診斷困難，因?yàn)槠渑R床表現(xiàn)與該人群中常見的容量超負(fù)荷相同，此外，許多患者身體虛弱，因此對(duì)心衰癥狀的主訴并不多.LVDD在HFpEF的病理生理學(xué)中起著重要的基礎(chǔ)性作用[2].在CKD患者中，LVDD通常比收縮功能障礙更早發(fā)生，在疾病的早期就能發(fā)現(xiàn)，并且與HF和更高的死亡率相關(guān)[3].LVDD的主要機(jī)制包括心肌肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）、間質(zhì)纖維化、鈣處理受損和被動(dòng)心肌細(xì)胞剛度增加，導(dǎo)致心肌僵硬、舒張期充盈異常[4].對(duì)于CKD患者而言，LVDD的發(fā)生既受年齡、性別等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素影響，又有腎毒素、血流動(dòng)力學(xué)改變的特征性因素.慢性腎病與心血管疾病兩者互相影響，前者增加了后者的風(fēng)險(xiǎn)，后者是前者的重要并發(fā)癥、合并癥和死亡原因.盡早識(shí)別心臟結(jié)構(gòu)變化和功能損傷非常重要，隨著時(shí)間的推移，會(huì)導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能的進(jìn)行性損傷，導(dǎo)致不可逆的心力衰竭.本文就CKD患者LVDD或HFpEF的發(fā)病機(jī)制及臨床評(píng)估做一綜述.

1 發(fā)病機(jī)制

LVDD的發(fā)病機(jī)制包括主動(dòng)心室松弛性和被動(dòng)心室順應(yīng)性異常，從而導(dǎo)致心室僵硬和較高的舒張壓，這些壓力通過心房傳遞至肺靜脈系統(tǒng)，引起肺順應(yīng)性降低[5].松弛的損害可能是由任何影響細(xì)胞質(zhì)中鈣清除和肌動(dòng)蛋白跨橋分離的機(jī)制造成的[6]，而左室順應(yīng)性降低與心肌成分的改變有關(guān)，包括間質(zhì)纖維化、肌鈣蛋白磷酸化改變以及心肌細(xì)胞微管含量的增加有關(guān)[7].在CKD患者中LVDD涉及早期心肌細(xì)胞損傷和隨后加重的已知機(jī)制和途徑包括細(xì)胞功能受損（鈣處理不足，氧化應(yīng)激增加，線粒體功能障礙），結(jié)構(gòu)改變（LVH伴纖維化和心肌細(xì)胞僵硬）以及其他與CKD相關(guān)的因素如貧血、炎癥、神經(jīng)體液改變等[8-10].

1.1 LVH伴心肌纖維化

LVH在腎功能不全的早期就可以發(fā)現(xiàn)，常伴有心肌纖維化，是該人群死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4].大多數(shù)終末期腎病患者表現(xiàn)為舒張功能障礙和LVH，而只有少數(shù)患者表現(xiàn)為明顯的收縮功能障礙[4].通過切除5/6腎組織建立的小鼠慢性腎病模型發(fā)現(xiàn)，LVH伴纖維化是CKD的主要心肌改變[11].CKD患者LVH涉及的病理生理因素一般分為3類：（1） 前負(fù)荷增加，（2）后負(fù)荷增加，（3）與后負(fù)荷或前負(fù)荷無關(guān)的.與前負(fù)荷相關(guān)的因素包括水鈉潴留、貧血和高流量動(dòng)靜脈瘺，導(dǎo)致心肌細(xì)胞延長(zhǎng)和偏心或不對(duì)稱的左室重塑.與后負(fù)荷相關(guān)因素包括全身動(dòng)脈阻力增加（收縮期和舒張期高血壓）和大血管順應(yīng)性下降（血管鈣化），這些因素都導(dǎo)致心肌細(xì)胞增厚和左室同心重構(gòu)[12].其他如高磷血癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)和維生素D缺乏在心肌代謝中發(fā)揮重大作用[13，14].心肌肥大誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號(hào)的激活，并激活代謝途徑，從而增加細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，直至心肌纖維化心室壁僵硬[15].在LVDD患者中，由于左室肥厚和心肌間質(zhì)纖維化，主動(dòng)心肌松弛異常（舒張?jiān)缙冢┖捅粍?dòng)心室僵硬（舒張中晚期）導(dǎo)致左室充盈異常，從而導(dǎo)致左室充盈壓升高[3].LVH、心肌細(xì)胞凋亡和心肌間質(zhì)纖維化的結(jié)果是，心肌毛細(xì)血管密度降低與心室舒張充盈受損，進(jìn)一步心室內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心室擴(kuò)張[8，16].

1.2 線粒體功能障礙與鈣處理不足

鈣離子調(diào)節(jié)心肌收縮和線粒體活性，從而在心肌能量供需平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用[17].在心肌細(xì)胞中，由于細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的短暫上升和下降而引起心肌收縮和舒張.舒張功能依賴于胞漿中Ca2+釋放的速率和程度，它們分別調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞舒張的速率和程度[18，19].由于鈣的再攝取是高度依賴能量的，松弛對(duì)缺血或心肌能量缺乏非常敏感[20].線粒體是細(xì)胞內(nèi)最大的鈣池之一，通過對(duì)尿毒癥大鼠模型發(fā)現(xiàn)超載的鈣離子積聚在線粒體內(nèi)線粒體呼吸功能受損，對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性增強(qiáng)，氧化的、能量消耗的線粒體比例增加[9].在輕度線粒體功能障礙的情況下，細(xì)胞和線粒體Ca2+水平之間的這種耦合可能補(bǔ)償體內(nèi)心肌ATP供應(yīng)，而中重度線粒體功能障礙可導(dǎo)致ADP升高并損害肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶受體（SERCA2a）的活性[17]，高的ADP和Ca2+超負(fù)荷是舒張功能障礙的機(jī)械基礎(chǔ)，他們通過增加殘余肌動(dòng)球蛋白的相互作用而導(dǎo)致心肌細(xì)胞高硬度和松弛受損[6].

1.3 CKD相關(guān)因素對(duì)左室舒張功能的影響

1.3.1 腎毒素

腎小球?yàn)V過不足導(dǎo)致血液中多種生物活性化合物的保留，稱為尿毒癥毒素.尿毒癥毒素的積累會(huì)對(duì)多個(gè)器官產(chǎn)生有害的影響，其中心血管系統(tǒng)受到最嚴(yán)重的影響[21].心肌細(xì)胞暴露于CKD患者的尿毒癥血清中會(huì)導(dǎo)致Na/K-ATP酶抑制、鈣再攝取受損和延遲松弛[22].根據(jù)理化性質(zhì)，將尿毒癥毒素分為3組：（1）尿素，肌酐和磷等游離的水溶性小分子，（2）中間分子量分子如β2-微球蛋白，甲狀旁腺激素，（3）與蛋白質(zhì)結(jié)合的分子，如吲哚酚硫酸鹽（IS）和對(duì)甲酚硫酸鹽（pCS）和高半胱氨酸[23].循環(huán)中尿毒癥毒素的持續(xù)存在促進(jìn)了氧化應(yīng)激和內(nèi)皮損傷，進(jìn)而引起病理性心臟重塑和功能障礙的[24，25].其中血尿素氮已被證明是從臨床前舒張功能不全到HFpEF進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子.研究表明，IS、pCS有促進(jìn)心臟細(xì)胞的增殖和促肥大作用，并已成為CKD患者舒張功能障礙的CKD主題[26].近年通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23（FGF23）具有心臟毒性[23]，通過干擾鈣的處理直接影響心肌細(xì)胞的功能，造成舒張功能障礙[27].

1.3.2 腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)激活

CKD患者由于慢性腎缺血、缺氧引起RAAS系統(tǒng)過度激活，其對(duì)心肌肥厚、纖維化和重塑具有公認(rèn)的作用[28].RAAS系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)血容量、血壓和血管張力在心血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，其中血管緊張素II引起全身血管收縮提高全身血管阻力，醛固酮水平升高引起水鈉潴留和循環(huán)血容量增加導(dǎo)致左心室前負(fù)荷增加，LVH伴L(zhǎng)VDD為機(jī)體對(duì)于容量與壓力負(fù)荷增加的適應(yīng)性反應(yīng)[29].RAAS通過NADP（H）氧化酶激活和隨后的ROS形成，冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮功能障礙[24].此外，醛固酮還可以通過內(nèi)皮和心肌鹽皮質(zhì)激素受體發(fā)揮作用，獨(dú)立于血管緊張素II直接促進(jìn)心肌纖維化、LVH和冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙[30].

1.3.3 全身炎癥反應(yīng)

促炎癥狀態(tài)在CKD的早期階段就已經(jīng)存在，是心血管發(fā)病率和死亡率的重要危險(xiǎn)因素[10].CKD患者受尿毒癥狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)不良、慢性容量超載、感染增加、代謝性酸中毒和自主神經(jīng)功能障礙等多種因素影響處于持續(xù)的炎癥狀態(tài).全身促炎狀態(tài)被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙的關(guān)鍵因素，炎性反應(yīng)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，消耗NO，以降低NO的生物利用度，導(dǎo)致蛋白激酶活性降低，誘導(dǎo)心肌向心性肥大[31].此外，NO生物利用度減低會(huì)激活血管緊張素II介導(dǎo)的血管收縮作用，從而導(dǎo)致向心臟輸送的血液減少，引起心肌細(xì)胞缺血性損傷[32].

1.3.4 貧血

貧血與舒張功能的前負(fù)荷依賴性標(biāo)記物密切相關(guān)，與心血管住院和死亡的綜合結(jié)果相關(guān)[33].隨著CKD的進(jìn)展腎小管細(xì)胞鐵缺乏和促紅細(xì)胞生成素生成不足，繼發(fā)腎性貧血[34].貧血嚴(yán)重?fù)p害氧的輸送，需要增加心排血量以維持全身供氧，臨床表現(xiàn)為慢性心動(dòng)過速和交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，這種代償機(jī)制增加心臟的額外負(fù)荷最終導(dǎo)致HFpEF的進(jìn)展[11].由此引起的心肌做功的增加和血液攜氧能力的降低均導(dǎo)致心肌氧平衡受損.心肌組織缺氧會(huì)引起心輸出量的代償性增加，并抑制線粒體呼吸，造成心肌細(xì)胞損傷[35].

1.3.5 維生素D缺乏

維生素D缺乏是CKD的常見表現(xiàn)，與心肌肥大有關(guān)[36].腎功能下降導(dǎo)致1α-羥基化能力降低和活性維生素D的逐漸喪失.一項(xiàng)在敲除維生素D受體的動(dòng)物研究報(bào)發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏癥大鼠心肌細(xì)胞肥大和細(xì)胞外基質(zhì)增加[37].維生素D是腎素-血管緊張素合成的負(fù)性內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子，不僅會(huì)導(dǎo)致心肌肥大，還會(huì)引起炎癥性改變，從而導(dǎo)致心肌纖維化[38].維生素D通過激活心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞的核受體和調(diào)節(jié)RAAS、肥胖和胰腺細(xì)胞活性，發(fā)揮心血管活性[39].

2 左室舒張功能評(píng)估

由于LVDD被定義為心肌舒張功能受損和/或左心室順應(yīng)性下降，直接測(cè)量左心室舒張和充盈壓力是評(píng)估舒張功能最好的方法.使用心導(dǎo)管進(jìn)行有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估是目前診斷LVDD的金標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樗軌蛑苯訙y(cè)量整個(gè)心臟周期的心室壓力，評(píng)估心室舒張功能[40].這種方法的侵襲性和風(fēng)險(xiǎn)性降低了其臨床價(jià)值，特別是對(duì)于合并嚴(yán)重疾病和不穩(wěn)定的患者.

非侵入性檢測(cè)LVDD一直是一個(gè)挑戰(zhàn)，近年來，超聲心動(dòng)圖已成為診斷LVDD的首選方法，其中多普勒超聲心動(dòng)圖和組織多普勒超聲心動(dòng)圖是最常用的檢查技術(shù).E/E′和LAVI已被證明可以可靠地評(píng)估CKD患者和普通人群的舒張功能[41].但是超聲存在操作者依賴性，部分患者難以獲得清晰圖像的弊端.

最后，心臟磁共振（CMR）可以成為評(píng)估DD的一個(gè)有價(jià)值的工具，特別是在超聲心動(dòng)圖結(jié)果不確定的患者中.CMR可以量化評(píng)估心肌纖維化程度，具有更高的空間分辨率和更好的再現(xiàn)性[42].由于CMR設(shè)備的有限可用性、檢查費(fèi)用昂貴，不適用于臨床常規(guī)檢查，目前被多用于科研.

3 總結(jié)

CKD患者LVDD機(jī)制復(fù)雜，主要與LVH有關(guān)，其他與CKD相關(guān)的因素如RAAS系統(tǒng)激活、炎癥、貧血等，都可能導(dǎo)致LVDD的發(fā)生與發(fā)展.LVDD是保留左心室射血分?jǐn)?shù)（HFpEF）的心力衰竭的主要特征，也是其重要的病理環(huán)節(jié).目前超聲作為首選的無創(chuàng)性性檢查技術(shù)用于LVDD的篩查與監(jiān)測(cè)，為L(zhǎng)VDD的早期診斷及階段性治療提供了依據(jù)，以探索緩解與治療方法.

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