肝纖維化定量診斷的磁共振新技術(shù)

王怡鑫，郭啟勇

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科，沈陽110004)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的分類標(biāo)準(zhǔn)，中國現(xiàn)為乙型肝炎病毒中度流行區(qū)的國家[1]。我國是肝炎大國，肝炎易患繼發(fā)性肝纖維化，肝纖維化的進(jìn)展為肝硬化，其可能伴有門靜脈高壓、肝功能失代償和肝細(xì)胞癌。肝纖維化的特征在于細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的過度積累。肝纖維化的沉積是與金屬蛋白酶降解和早期再生平衡相關(guān)的緩慢且漸進(jìn)的過程。在慢性肝病中，這一過程持續(xù)數(shù)年，直到降解過程失敗，纖維化迅速進(jìn)展。研究表明，肝纖維化在治療后可以得到不同程度的緩解，若肝纖維化在早期得到了診斷，可通過治療使疾病消退，病程回歸，即得到較好的治療效果[2]。肝纖維化程度的病理診斷通常使用Metavir五階段分期系統(tǒng)(即F0～F4)。病理分期越高，肝實(shí)質(zhì)損傷越嚴(yán)重，患者愈合的可能性越小，預(yù)后越差[3]。肝纖維化的檢測和分期參考金標(biāo)準(zhǔn)為肝活檢，但具有侵襲性，常引起疼痛和不適，有出血的危險，不適合進(jìn)行縱向監(jiān)測，并且肝臟活檢通常只提供肝臟的1/50 000個部分，易導(dǎo)致抽樣錯誤和分類錯誤。肝臟活檢進(jìn)一步的限制包括觀察者內(nèi)部和觀察者之間的差異，以及不同分期系統(tǒng)的使用。因此，非侵入性檢查，如基于影像學(xué)的檢測方法消除了活檢評估肝纖維化的弊端，對于早期治療、評估回歸和預(yù)后具有重要意義。肝硬化患者由于肝細(xì)胞癌發(fā)展風(fēng)險高，根據(jù)各肝病研究組的建議，每6個月進(jìn)行一次影像學(xué)監(jiān)測[2]?，F(xiàn)就磁共振成像新技術(shù)的研究進(jìn)展及優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行綜述。

1 磁共振彈性成像

磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)是肝纖維化最可靠的成像方法。由Ehman團(tuán)隊(duì)開發(fā)創(chuàng)立[4]。當(dāng)肝組織及實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)、血管成分和間質(zhì)間隙發(fā)生改變以及肝臟外部受壓時，均會導(dǎo)致肝臟硬度發(fā)生變化；根據(jù)這一原理，通過給腹部施加周期性剪切波導(dǎo)(通常采用60 Hz低頻聲波)，采集組織硬度的生成定量圖像，稱為彈性圖[5]。陳英[6]采用不同頻率的MRE掃描膽汁性肝纖維化兔的肝臟，得出80 Hz的MRE為評估兔肝纖維化的最佳頻率。

肝臟MRE可以集成到現(xiàn)有的磁共振掃描儀中，腹部成像已越來越多地使用3.0 T磁共振掃描儀，以便獲得更佳的圖像質(zhì)量。與基于超聲的技術(shù)不同，MRE可以通過標(biāo)準(zhǔn)的肝臟磁共振研究進(jìn)行，在實(shí)驗(yàn)操作者之間沒有技術(shù)差異，所以具有高測試可重復(fù)性，MRE在兒童和年輕人以及移植后受體中均有可靠的應(yīng)用[7]。MRE在預(yù)測慢性肝病代償與失代償方面顯示了高效用[8]。彈性成像因可重復(fù)性亦可反映由其他原因(如膽管梗阻)導(dǎo)致的肝臟硬度。MRE診斷F1～F4期肝纖維化的靈敏度分別為0.73、0.79、0.85、0.91[9]。

MRE受肥胖、造影劑、腹腔積液及占位的影響，但與肝臟穿刺相比，MRE檢查無創(chuàng)、較簡便，且評估彈性時肝臟測量面積大，結(jié)果較客觀；與磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)相比，MRE所測彈性值范圍跨度大，有利于對肝纖維化進(jìn)行個體化分期[10-11]。

MRE的技術(shù)失敗率<5%，而失敗的主要原因是肝臟中鐵沉積、肥胖和腹水，或因受試者體型過瘦導(dǎo)致在施加剪切波時因疼痛而中斷掃描。由于MRE需要額外的設(shè)施，這種相對較高的成本亦是MRE的限制因素[12]。

2 磁共振DWI

DWI能夠映射和量化組織中水分子的運(yùn)動，從而根據(jù)其在組織中質(zhì)子遷移率的差異生成圖像對比度。利用表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)量化擴(kuò)散。經(jīng)實(shí)驗(yàn)對比后得出，在參數(shù)b=800 s/mm2時，DWI能夠較為準(zhǔn)確地評估肝纖維化分期[13]。林錦仕等[14]招募60名健康志愿者作為對照組，60例肝硬化患者作為試驗(yàn)組，均進(jìn)行磁共振DWI，以比較兩個b值的ADC值，得出結(jié)論：隨著肝功能降低以及肝儲備容量降低，ADC值隨之降低。磁共振DWI能夠在現(xiàn)有大多數(shù)磁共振掃描儀上執(zhí)行，既不需要額外的硬件，也不需要靜脈對比。在慢性肝病患者中ADC值較低，但在正常肝臟中，ADC也有低值，所以正常人與肝病患者中的ADC值存在重疊；且當(dāng)肝臟中存在脂肪和鐵時，ADC值的可靠性較差。此外，DWI很容易出現(xiàn)有偏差的工件，導(dǎo)致掃描儀之間的重現(xiàn)性較差[15]。更重要的是，磁共振DWI受灌注和心搏運(yùn)動的影響，尤其是肝左葉，得出數(shù)據(jù)存在誤差。因此，目前DWI在臨床中還未被廣泛應(yīng)用[16]。

3 磁共振彌散張量成像

彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)基于DWI發(fā)展而來，是揭露生物組織微觀結(jié)構(gòu)特征的成像技術(shù)。DTI提供了各向擴(kuò)散方向和總擴(kuò)散方向等信息，這使其計(jì)算的ADC值較為準(zhǔn)確，并且對水分子有較高的敏感性，主要通過多個方向量化水分子擴(kuò)散的各向異性，然后將其在生物水平上反映的數(shù)值標(biāo)為各向異性分?jǐn)?shù)值[17]。王啟苑[13]利用大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著肝纖維化程度的加重，各向異性分?jǐn)?shù)值增大。研究小組在大鼠纖維化肝臟上分別進(jìn)行了6個和15個方向的DTI檢查，結(jié)果顯示，15個方向的DTI對肝纖維化更敏感[18]。當(dāng)肝細(xì)胞出現(xiàn)能量代謝障礙和水腫表現(xiàn)時，細(xì)胞內(nèi)水分子彌散受阻，即各向異性分?jǐn)?shù)值會有變化。

MRE與DWI的Meta分析表明，MRE對肝纖維化的分期診斷更為準(zhǔn)確[19]。而DTI這種基于DWI的技術(shù)還有更多可待研究的空間。雖然DTI在脊髓、腦內(nèi)等其他部位病變診斷中已有較成熟的研究成果，但由于肝臟纖維化進(jìn)程中的水分子擴(kuò)展并無特異性，所以DTI技術(shù)進(jìn)展略緩慢。

4 紋理分析

近年來，基于圖像組學(xué)的圖像分析成為熱點(diǎn)。目前的紋理分析軟件設(shè)計(jì)的主要方法是通過勾畫感興趣區(qū)對比病理診斷，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，選擇出診斷靈敏度及特異度較高的紋理特征，從而進(jìn)行預(yù)測性診斷[20]。紋理分析對影像醫(yī)師不能甄別的病灶有很大的鑒別診斷作用。而目前紋理分析在肝纖維化上的研究重點(diǎn)則是對肝纖維化進(jìn)程進(jìn)行分期。Venkatesh等[21]評估了肝實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)、表面結(jié)節(jié)等特征，其中表面結(jié)節(jié)特征診斷纖維化(重度)準(zhǔn)確度為80.3%，肝實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)診斷肝硬化的準(zhǔn)確度為80.5%。上述提到的磁共振新技術(shù)，如DWI和MRE，也可以通過疊加紋理分析的方法提高其診斷效能。

紋理分析對排除肝纖維化有一定的診斷作用，但一般在輕度至中度肝纖維化中進(jìn)行。紋理分析應(yīng)用程序目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，存在對高質(zhì)量圖像和感興趣區(qū)域位置的依賴，且需要克服現(xiàn)有計(jì)算能力和特殊紋理分析軟件工具的不足[22-25]。

5 磁敏感加權(quán)成像

磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)是一種利用組織磁敏感性不同而成像的新技術(shù)，對靜脈和血液代謝物高度敏感[26]?？蓹z測出由于鐵沉積、血液成分、鈣化等導(dǎo)致的磁場信號不均。目前SWI已廣泛用于腦內(nèi)細(xì)微出血灶的檢查，如新生兒缺血缺氧性腦病。因?yàn)楦斡不F沉積導(dǎo)致質(zhì)子弛豫角度發(fā)生偏移，其SWI相位值較正常肝臟減低[27]。張遠(yuǎn)鴻等[28]研究表明，DWI聯(lián)合SWI檢測肝硬化再生結(jié)節(jié)準(zhǔn)確度為90.48%，因此SWI對癌前病變有較好的鑒別診斷價值。

研究表明[29-30]，肝肌信號強(qiáng)度比在診斷F4期肝纖維化的準(zhǔn)確度為0.93，表明SWI可以診斷中晚期肝纖維化，并且有較好的效果。但磁共振DWI、DTI等均對F3、F4期肝纖維化的診斷效果較明顯，而診斷F1、F2期肝纖維化的特異度及靈敏度較低。

6 磁共振灌注加權(quán)成像

當(dāng)發(fā)生肝纖維化時，肝臟膠原蛋白沉積和毛細(xì)血管化形成，對輸入的血竇阻力增加，導(dǎo)致肝門靜脈血流減少和肝動脈血流增加，以及肝內(nèi)脈絡(luò)形成。即在肝纖維化中，釓基造影劑從血管竇向間質(zhì)空間的轉(zhuǎn)移受到越來越多的阻礙，進(jìn)而得出正常與非正常差異性成像[31]，這種方法需要使用靜脈注射對比劑來動態(tài)獲取圖像。

Hagiwara等[32]對27例患者進(jìn)行了雙輸入單室模型研究，通過靜脈造影磁共振灌注加權(quán)成像測量定量與半定量參數(shù)，發(fā)現(xiàn)與早期肝纖維化患者相比，晚期患者的絕對動脈血流、動脈分?jǐn)?shù)、分布體積和平均轉(zhuǎn)運(yùn)時間增加，門靜脈分?jǐn)?shù)降低，分布體積在預(yù)測晚期肝纖維化中的靈敏度和特異度分別為76.9%和78.5%。Annet等[33]研究發(fā)現(xiàn)，與非肝硬化肝臟相比，肝硬化肝臟門靜脈分?jǐn)?shù)下降，動脈分?jǐn)?shù)上升，平均轉(zhuǎn)運(yùn)時間增加。

磁共振灌注加權(quán)成像的定量與半定量參數(shù)對于肝臟狀態(tài)的判斷結(jié)果值得肯定，而肝內(nèi)對比劑的輸送取決于心臟狀態(tài)、肝損傷程度、患者的生理狀態(tài)及充血等因素。因此，灌注加權(quán)成像的臨床應(yīng)用價值仍有待確定。該方法在技術(shù)上也具有一定的挑戰(zhàn)性，因?yàn)閯討B(tài)序列的獲取需要耐心配合及大量的時間消耗和較強(qiáng)的后期處理計(jì)算能力[31]。

7 T1ρ弛豫成像

磁共振T1ρ弛豫成像技術(shù)檢測組織的代謝和生化信息的變化，并評估氫原子和水中游離大分子之間的流動。肝纖維化時肝實(shí)質(zhì)改變，細(xì)胞外基質(zhì)中大分子(膠原蛋白、蛋白多糖)進(jìn)行積累，影響自由質(zhì)子運(yùn)動，從而延長T1ρ弛豫時間。Allkemper等[34]對59例患者(包括25例健康志愿者、34例肝硬化患者)進(jìn)行了T1ρ掃描，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的平均T1ρ值顯著高于健康志愿者，表明T1ρ弛豫成像對肝纖維化分期的評估有一定作用；然而，Takayama等[35]研究發(fā)現(xiàn)，T1ρ值與肝纖維化無顯著相關(guān)性，認(rèn)為磁共振T1ρ弛豫成像可作為慢性肝病患者肝功能的檢測方法，但不適合估計(jì)肝纖維化。Unal等[36]分析上述無相關(guān)性可能由對照組與肝硬化組的年齡差異導(dǎo)致。T1ρ弛豫成像技術(shù)可在肝臟未發(fā)生形態(tài)學(xué)變化之前發(fā)現(xiàn)異常，提供早期預(yù)警。但仍需要更多研究來確定該技術(shù)的準(zhǔn)確性和臨床實(shí)用性，其對肝纖維化分期的診斷作用也有待進(jìn)一步研究。

8 磁共振波譜成像

磁共振波譜成像(magnetic resonance spectrum imaging，MRS)是典型的分子成像技術(shù)，能夠記錄受試者活性細(xì)胞的代謝情況，具有高度的軟組織分辨能力，可在不使用對比劑的情況下顯示血管結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)階段MRS對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的檢測較成熟和普遍，可用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、脊髓和脊椎病變、心臟血管病變的診斷。

目前31P-MRS和1H-MRS是最常使用的MRS方式。研究表明，1H-MRS中谷氨酰胺、谷氨酸復(fù)合物、糖原和葡萄糖復(fù)合物的水平與肝纖維化密切相關(guān)；通過這些物質(zhì)的代謝形成波譜成像，計(jì)算可得脂質(zhì)(lipid，Lip)和膽堿(choline，Cho)的峰值及峰下面積共4個參數(shù)(Lip-Amp、Lip-Are、Cho-Amp、Cho-Are)，而參數(shù)Lip-Amp和Lip-Are在診斷嚴(yán)重肝纖維化中均非常有效；雖然MRS在輕度肝纖維化診斷中的療效稍弱[37]，但是MRS為目前我國唯一能夠檢測活體組織器官能量代謝的方法[38-39]，因此其應(yīng)用潛力及發(fā)展前景較好。

9 血氧水平依賴功能磁共振成像

血氧水平依賴功能磁共振成像(blood oxygen level-dependent magnetic resonance imaging,BOLD-MRI)依賴于組織氧合水平的變化。組織血氧水平由組織氧供應(yīng)和代謝需氧量的相對變化決定。組織的血流動力學(xué)和組織代謝水平發(fā)生變化，相應(yīng)的血氧水平也會發(fā)生變化；如果局部血氧水平升高，則脫氧血紅蛋白減少，導(dǎo)致局部磁化率降低和局部磁場不均勻性降低，梯度回波序列的T2加權(quán)成像上的局部磁共振信號增加。近年來，BOLD-MRI已廣泛應(yīng)用于腦功能成像以及診斷乏氧狀態(tài)的腫瘤。其在評估肝纖維化方面的潛在價值已在動物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)[40]。

當(dāng)肝臟發(fā)生纖維化或硬化時，肝血流會發(fā)生重構(gòu)。脫氧血紅蛋白作為內(nèi)源性對比劑，在沒有創(chuàng)傷的情況下反映了血流動力學(xué)和血氧含量的改變，進(jìn)而體現(xiàn)了肝纖維化進(jìn)程。然而，BOLD-MRI的缺點(diǎn)是易受到呼吸運(yùn)動等因素的影響，引起數(shù)據(jù)錯誤；并且沒有成熟的后處理軟件[41-42]。

10 動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像

目前使用的肝膽特異性造影劑主要是肝膽特異性螯合造影劑，包括釓塞酸二鈉、釓貝葡胺，是傳統(tǒng)磁共振造影劑的衍生物，它們將傳統(tǒng)的造影劑與脂溶性物質(zhì)結(jié)合起來，以改善造影劑與肝細(xì)胞的親和力，使其可以被肝細(xì)胞特異性攝取[43]；此外，造影劑具有脂溶性和水溶性特征，可同時通過肝膽排出體外，與傳統(tǒng)的磁共振造影劑相比，肝膽特異性造影劑具有高松弛率，可以縮短T1弛豫時間，因此用量僅為傳統(tǒng)磁共振造影劑釓噴酸葡胺的25%～50%。因此，在應(yīng)用磁共振造影劑期間出現(xiàn)并發(fā)癥和不良反應(yīng)的可能性在一定程度上降低[44]。

目前，已有研究證明在基于注入釓塞酸二鈉的增強(qiáng)磁共振中疊加MRE對肝臟硬度測量沒有影響，在該試驗(yàn)中有1例患者在注入對比劑后出現(xiàn)輕微的鐵超載，但圖像質(zhì)量沒有明顯下降，對比給藥前后的肝臟硬度值得出，即使鐵存在，MRE測量肝硬度的效果仍然相同。所以，MRE可以在注入造影劑的延遲肝膽期進(jìn)行，以獲得更準(zhǔn)確的肝纖維化臨床分期[45-46]。

11 酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移

酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移(amide proton transfer，APT)成像基于化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移技術(shù)，其預(yù)飽和脈沖頻率是特定的飽和氨基質(zhì)子。水的氫質(zhì)子具有快速化學(xué)交換(氫交換)過程，其中內(nèi)源游離蛋白質(zhì)和多肽上的酰胺質(zhì)子進(jìn)行交換。該過程依賴外部環(huán)境的pH，故將其稱為氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移[47-50]。

在一定條件下，APT能從分子水平上反映組織內(nèi)蛋白質(zhì)及(或)pH值的變化，即蛋白質(zhì)濃度越高，APT信號越高；組織內(nèi)pH值越低，APT信號越低，一般用APT值表示APT信號的高低[51]。

體外、無創(chuàng)和無須對比劑是APT技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，其對組織的pH值變化高度敏感，如對有pH值變化的血管性病變的診斷較準(zhǔn)確。然而APT技術(shù)也存在一定的局限性，APT圖像偽影較重，分辨率不高，進(jìn)行肝臟掃描時需要屏息處理。目前，APT成像主要應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)病變(腦發(fā)育、腦腫瘤、腦卒中、新生兒缺氧缺血性腦病等)。肝纖維化是慢性肝損傷——肝修復(fù)過程中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白異常沉積的病理過程，而蛋白質(zhì)增加會使APT信號改變，使得肝纖維化進(jìn)程通過APT信號表現(xiàn)出來。研究證實(shí)[52-53]，化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移成像技術(shù)對大鼠空腹時肝臟成像有較高的敏感性。APT掃描人體肝臟成像存在偽影，但在肝纖維化等肝臟疾病中具有良好的應(yīng)用前景。

12 小 結(jié)

目前已經(jīng)開發(fā)了多種定量評估肝纖維化的成像技術(shù)，大多數(shù)技術(shù)是基于磁共振和部分分子探針或影像組學(xué)等前沿技術(shù)。其中，APT技術(shù)是較為新興的發(fā)展技術(shù)；而MRE是目前臨床上最準(zhǔn)確可靠的影像學(xué)檢測方法，可用于鑒別肝臟纖維化和非纖維化。MRE聯(lián)合肝脂肪量化可為非酒精性脂肪性肝病患者提供綜合評價；此外，MRE還能夠識別和評估其他病理和并發(fā)癥，如病灶病變、鐵的存在和膽管病理等。MRE已經(jīng)成為評估肝纖維化的新參考標(biāo)準(zhǔn)。而多種影像學(xué)方法并行及疊加是一種新的研究方向，如動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像、磁共振DWI下的紋理分析等已被證明有更穩(wěn)定的效果。