前列腺炎藥物治療研究新進展

余堰瀾，余帆

(1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院超聲科，重慶 400037； 2.中國空氣動力試驗基地醫(yī)院外科，四川 綿陽 621000)

前列腺炎是一種獨特的綜合征，主要表現(xiàn)為腰骶部、陰莖陰囊、下腹部、會陰等部位的疼痛或不適，并伴有尿急、尿痛、尿不盡、尿頻、排尿困難等。目前，我國仍缺乏對前列腺炎發(fā)病率的具體統(tǒng)計，通過尸體標本發(fā)現(xiàn)前列腺炎的患病率>25%，泌尿外科門診患者中，前列腺炎患者占26%以上，且復(fù)發(fā)率較高[1]。國外有學(xué)者指出，大部分男性在一生中某個年齡段會患前列腺炎，且約55%的50歲以下男性的泌尿外科就診原因是前列腺炎，而寒冷季節(jié)的前列腺炎發(fā)病率增加，且臨床表現(xiàn)加重[2]。相關(guān)研究顯示，性傳播疾病與前列腺炎的發(fā)病也存在一定關(guān)聯(lián)，在前列腺炎的發(fā)病機制中，泌尿生殖道炎癥起著關(guān)鍵作用[3]。許多患者在第一次就診時，臨床醫(yī)師并未向其講解前列腺炎的相關(guān)知識，導(dǎo)致其對保護前列腺的相關(guān)常識了解較少，這對患者的治療依從性及隨訪配合度產(chǎn)生直接影響，同時也是臨床治療效果欠佳、病情反復(fù)發(fā)作的重要原因。近年來，醫(yī)療技術(shù)發(fā)展迅猛，藥物治療日益進步，出現(xiàn)多種前列腺炎的治療藥物，且對癥治療非常重要。因此，了解前列腺炎的病因、發(fā)病機制及藥物治療方式有利于前列腺炎的診療?，F(xiàn)就前列腺炎藥物治療的新進展予以綜述。

1 前列腺炎的病因及發(fā)病機制

1.1病原體感染 病毒、真菌、細菌等病原微生物均能引發(fā)前列腺炎，在前列腺炎的致病因素中，細菌感染屬于一大重要因素，前列腺炎患者病原體中大部分為革蘭陰性菌，其中，有60%的細菌屬于大腸埃希菌[4]。通過對慢性前列腺炎成年雄性大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，大腸埃希菌為主要致病源[5]。然而，在抗感染治療中，由于患者自身致病菌毒力增大或?qū)Ψ烙δ墚a(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致致病菌長時間存在且無法根除。

1.2性激素 前列腺是一種性附屬器官，較依賴性激素，前列腺的病變以及前列腺炎的發(fā)生、發(fā)展等均與性激素及其受體密切相關(guān)，有報道證實，性激素不平衡是引發(fā)ⅢB型前列腺炎的主要原因[6]。

1.3排尿功能異常 尿酸可經(jīng)腎小球濾過，是機體核酸分解、細胞代謝、嘌呤代謝的產(chǎn)物，大部分經(jīng)近曲小管重吸收。組織內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶堆積，將引發(fā)炎癥反應(yīng)。部分因素導(dǎo)致尿道括約肌高頻率收縮、痙攣，造成膀胱逼尿肌與括約肌協(xié)同不平衡或膀胱出口梗阻，進而升高尿道壓力，出現(xiàn)尿液反流，尿酸可引起化學(xué)性刺激，導(dǎo)致非正常排尿、骨盆區(qū)域疼痛。相關(guān)研究顯示，前列腺炎的出現(xiàn)與前列腺液內(nèi)的尿酸水平存在密切聯(lián)系，若尿酸升高，將增加發(fā)生前列腺炎的概率，因此，尿液反流是引發(fā)前列腺炎的一大重要原因[7]。

1.4神經(jīng)調(diào)控機制 前列腺炎患者一旦受炎癥刺激，說明其機體將受損或已受損，機體應(yīng)激調(diào)節(jié)的防御系統(tǒng)便會保護自身，避免受損。長時間損害性慢性刺激可使神經(jīng)系統(tǒng)受損，進而出現(xiàn)臨床癥狀，而前列腺屬于L5～S2脊神經(jīng)節(jié)段支配，出現(xiàn)疼痛的原因可能是L5～S2脊神經(jīng)節(jié)段發(fā)生繼發(fā)性病變，一些前列腺炎疼痛可能為L5～S2脊神經(jīng)節(jié)段引發(fā)的持續(xù)性神經(jīng)牽扯痛[8]。但也有學(xué)者表示，前列腺炎疼痛可能是由于多因素病因或單一病因使慢性神經(jīng)調(diào)節(jié)機制處于非正常狀態(tài)，而這種狀態(tài)可能與脊髓膠質(zhì)細胞或脊髓神經(jīng)細胞相關(guān)[9]。

1.5非正常免疫反應(yīng) 相關(guān)研究指出，前列腺炎為自身免疫性疾病的可能性較大，免疫功能正常者感染后一般不會引發(fā)炎癥，而免疫功能較低者則易發(fā)生炎癥[10]。另有學(xué)者測定前列腺炎患者前列腺按摩液中的細胞因子水平發(fā)現(xiàn)，與前列腺功能正常者相比，前列腺炎患者按摩液內(nèi)的炎癥因子(腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-10等)水平顯著升高[11]。

2 前列腺炎的藥物治療

2.1非甾體抗炎藥 近年來，人們越來越關(guān)注前列腺炎與機體免疫之間的聯(lián)系，認為導(dǎo)致疼痛的原因是炎癥或組織受損，許多致痛物質(zhì)(如組胺、前列腺素及緩激肽)均可作用于神經(jīng)末梢痛覺感受器，且疼痛等又能增加血管通透性、增加內(nèi)源性致痛物、擴張血管等，使患者痛感進一步增強[12]。因此，抗炎鎮(zhèn)痛治療有助于降低中樞神經(jīng)的敏感性和痛感信號的傳輸，進而降低自身免疫，改善前列腺及機體癥狀。由此可見，抗炎治療對于前列腺炎患者具有重要意義。環(huán)加氧酶在抑制前列腺素合成的同時還能抑制白細胞的運動，使白細胞在炎癥處釋放的致痛物質(zhì)及浸潤減少，避免組織受損，阻斷炎癥刺激物導(dǎo)致的細胞炎癥反應(yīng)[13]?？寡姿幬镏委熐傲邢傺讓儆诙唐诙€治療較為合理的選擇，如布洛芬、吲哚美辛均具有鎮(zhèn)痛、抗炎的作用。非甾體抗炎藥、環(huán)加氧酶2抑制劑在改善前列腺炎患者病情方面的優(yōu)勢日趨顯現(xiàn)，且不良反應(yīng)較輕微，具有較高的安全性[14]。吲哚美辛在抗炎、鎮(zhèn)痛方面作用顯著，有學(xué)者將50例前列腺炎患者按治療方式不同分為對照組和研究組，分別采用口服吲哚美辛和納肛吲哚美辛栓治療，結(jié)果顯示，口服吲哚美辛治療效果較納肛吲哚美辛栓差[15]。

2.2抗生素 國內(nèi)外學(xué)者大多認為導(dǎo)致前列腺炎的病菌主要是大腸埃希菌，但最近對前列腺炎患者感染病菌的分析顯示，大腸埃希菌已被革蘭陽性菌取代[16]。病原菌發(fā)生改變提示慢性細菌性前列腺炎的流行病學(xué)已發(fā)生變化，導(dǎo)致這種情況的原因可能與院內(nèi)感染、應(yīng)用抗生素等有關(guān)。因此，臨床在對慢性細菌性前列腺炎患者進行抗菌治療時應(yīng)重視細菌的抗生素敏感性，同時也與前列腺的抗生素有效濃度、藥物穿透力等相關(guān)。目前，由于氟喹諾酮類藥物的藥動學(xué)屬性較特殊，已成為臨床前列腺炎抗菌治療的第一選擇。相關(guān)研究顯示，目前已分離出3種重要細菌，對氟喹諾酮類藥物的耐藥均高達21%[17]，由此可見，氟喹諾酮類藥物雖然能對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌產(chǎn)生良好效果，但因大部分抗生素屬于經(jīng)驗性治療，因此患者在接受抗菌治療后，需以藥敏結(jié)果為準，及時調(diào)整治療計劃，對于ⅢB型患者不推薦應(yīng)用抗生素。大部分前列腺炎患者僅表現(xiàn)為白細胞數(shù)量異?；驘o法明確病原體，但相關(guān)研究顯示，將氟喹諾酮類藥物應(yīng)用于前列腺炎的治療，約有50%的患者可獲得顯著療效[18]。另外，患者是否為初次治療、病程長短等均可影響臨床效果，對于未曾接受治療且病程<1個月的患者，臨床應(yīng)用氟喹諾酮類藥物治療有效率可達70%以上，推薦治療療程為6周；對于感染支原體、衣原體者可應(yīng)用四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類藥物，針對存在復(fù)發(fā)可能的患者可選用小劑量四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類藥物維持治療[19]。在Ⅲ型前列腺炎的治療中，氟喹諾酮類藥物改善患者臨床表現(xiàn)的作用不大，而左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等抗生素更能緩解Ⅲ型患者的臨床癥狀，對于早期診斷接受治療的患者反應(yīng)較好，治療靈敏度較高[20]。此外，由于前列腺鄰周組織關(guān)系較復(fù)雜，增大了感染控制的難度。因此，應(yīng)重視附睪、膀胱、尿道、精囊等鄰周組織感染的早期治療。

2.3α腎上腺素受體阻滯劑 選擇性作用于前列腺、膀胱頸、尿道等部位的α腎上腺素受體阻滯劑可增加尿流率，消除尿道(如前列腺和膀胱頸)痙攣，使尿道的閉合壓降低，避免出現(xiàn)尿液反流；此外，α腎上腺素受體阻滯劑還可對盆底交感神經(jīng)產(chǎn)生作用，消除盆底肌痙攣，改善盆底和會陰的緊張性肌痛[21]。相關(guān)研究顯示，特拉唑嗪、阿夫唑嗪、鹽酸坦洛新等均可顯著緩解前列腺炎癥狀，長時間用藥效果更好，用藥6周后可改善臨床癥狀，用藥12周以上可顯著改善排尿癥狀，緩解痛感，同時還可提升患者的生存質(zhì)量，且對未曾接受治療和病程較短者的治療效果更好[22]。α腎上腺素受體主要分布于尿道黏膜的平滑肌、前列腺包膜以及前列腺基質(zhì)平滑肌交感神經(jīng)的突觸后膜上，α腎上腺素受體阻滯劑的主要作用是可選擇性地阻斷前列腺、膀胱頸部及尿道平滑肌的興奮性，改善上述部位的平滑肌痙攣，并降低尿流率，減少尿道阻力，改善尿道梗阻，進而達到減輕患者痛感的目的[23]。α腎上腺素受體阻滯劑屬于臨床治療前列腺炎的基本藥物，效果良好。應(yīng)用α腎上腺素受體阻滯劑治療新確診前列腺炎患者的效果顯著優(yōu)于難治、慢性患者，且短療程治療效果不如長療程治療[24]。臨床常用的α腎上腺素受體阻滯劑包括多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、萘哌地爾、阿夫唑嗪等，在給藥時需觀察患者有無不良反應(yīng)，如擴血管作用(鼻塞、眩暈及體位低血壓)，另外，應(yīng)選用高選擇性α腎上腺素受體阻滯劑以降低患者的不良反應(yīng)發(fā)生率[25]。有學(xué)者共選取40例Ⅲ型前列腺炎患者，將其中20例臨床癥狀為不適或疼痛的患者隨機分為對照組1(10例)和研究組1(10例)，并分別施以左氧氟沙星聯(lián)合坦洛新口服治療 1個月和僅施以左氧氟沙星口服1個月；將另20例主要癥狀為排尿紊亂的患者，隨機分為對照組2(10例)和研究組2(10例)，治療方式與對照組1和研究組1相同，采用慢性前列腺炎癥狀評分表評估四組患者的臨床癥狀，結(jié)果各組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示α腎上腺素受體阻滯劑治療前列腺炎的效果良好[26]。

2.4激素 睪酮屬于小劑量雄激素制劑，具有保護前列腺功能的作用，補充睪酮能增強機體抵抗力和多系統(tǒng)的功能，提升性欲，同時還能促進附屬性腺分泌，加速前列腺新陳代謝，促進引流及炎癥消退，但可能存在一些不良反應(yīng)，同時也缺少對照研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[27]。此外，利用5α還原酶抑制劑(如非那雄胺)阻斷雄激素可改善前列腺水腫，減少壓力，進而減少前列腺內(nèi)的尿液反流，使前列腺組織體積縮小，抑制炎癥，對良性前列腺增生患者的治療效果更佳[28]。

2.5中藥及植物藥劑 使用各種植物制劑治療前列腺炎可降低治療的不良反應(yīng)，且費用低，患者接受度高，因此植物制劑在臨床上的應(yīng)用越來越多[29]。平滑肌松弛劑普適泰片由8種花粉提取物制作而成。相關(guān)動物實驗證實，普適泰片具有抗炎作用，能夠?qū)毎蜃?如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、白細胞介素-1β)產(chǎn)生抑制作用[30]。在治療慢性非細菌性前列腺炎時，普適泰片的療效肯定，能夠顯著改善患者的臨床癥狀，且無明顯不良反應(yīng)，可使患者前列腺液常規(guī)接近正?；蜻_到正常水平[31]。中醫(yī)藥治療前列腺炎主要通過排尿通淋、清熱利濕和化瘀活血等方式進行。有學(xué)者將前列安栓應(yīng)用于前列腺炎治療，并選取50例患者進行隨機對照，結(jié)果顯示，研究組患者的排尿情況、不適感、痛感、臨床表現(xiàn)總分及生存質(zhì)量評分改善情況均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)[32]。但中藥治療存在臨床效果不確定、診斷不規(guī)范等問題，且臨床有效栓劑較少，目前無法滿足應(yīng)用，因此中醫(yī)藥治療前景仍需深入研究。

2.65α還原酶抑制劑 5α還原酶抑制劑能對雄激素起抑制作用，使前列腺體積減小，預(yù)防尿液反流，有助于控制前列腺炎癥，更適用于老年前列腺增生患者，但其能否單獨使用目前尚未明確[33]。

2.7M受體阻滯劑 M受體屬膽堿能受體，可收縮前列腺平滑肌，有助于前列腺液分泌。M受體阻滯劑中的酒石酸托特羅定，可對前列腺M受體結(jié)合神經(jīng)遞質(zhì)過程產(chǎn)生抑制，進而對前列腺液的分泌產(chǎn)生抑制作用，使尿道內(nèi)壓降低，避免尿液出現(xiàn)反流，還可降低尿道括約肌發(fā)生痙攣的概率，改善患者的臨床癥狀[34]。此外，膀胱逼尿肌的M受體可結(jié)合M受體阻滯劑，阻礙逼尿肌收縮，進而使逼尿肌放松，可顯著降低膀胱過度活動癥的發(fā)生率，進而改善尿急、尿頻等臨床癥狀[35]。

3 小 結(jié)

前列腺炎的出現(xiàn)可能存在多種病因，已對人們的工作、生活、身心健康等多方面造成嚴重影響。世界各國已對前列腺炎的發(fā)病機制及治療進行了多項研究。我國人口眾多，地域及習(xí)慣存在顯著差異，進行較大規(guī)模的研究可為臨床預(yù)防和診治前列腺炎提供一定的參考依據(jù)，具有較高的研究價值。前列腺炎的病因多種多樣，目前臨床仍缺乏理想化的治療手段，而治療的難點主要集中于部分藥物無法通過血前列腺屏障。相信隨著基因工程、分子生物學(xué)等相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，臨床研究者可研究出通過這一屏障的藥品，為進一步深入研究前列腺炎的發(fā)病機制和治療方式提供依據(jù)。