細(xì)胞因子和缺氧誘導(dǎo)因子及微RNA對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞的作用

徐凱捷，歐陽(yáng)桂林

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203； 2.上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，上海 200052)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以侵襲性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，其特征為滑膜炎癥[1]。該病好發(fā)于手、腕、足等小關(guān)節(jié)，呈對(duì)稱分布，隨著疾病的進(jìn)展，可逐漸擴(kuò)散到腕踝、膝髖等關(guān)節(jié)，RA若不及時(shí)有效地進(jìn)行治療，則可能損害關(guān)節(jié)、甚至導(dǎo)致殘疾。人體關(guān)節(jié)腔內(nèi)關(guān)節(jié)囊覆蓋關(guān)節(jié)軟骨面，而關(guān)節(jié)囊可分為內(nèi)層和外層，外層纖維層堅(jiān)韌且厚、由致密結(jié)締組織組成，內(nèi)層滑膜層薄而柔軟、由疏松結(jié)締組織組成，滑膜層可分泌滑膜液起潤(rùn)滑營(yíng)養(yǎng)、減少關(guān)節(jié)軟骨摩擦等作用。滑膜可分為滑膜襯里層和滑膜襯里下層，其中滑膜襯里層是RA中炎癥的主要部位[2]，常駐細(xì)胞為成纖維樣滑膜細(xì)胞(fibroblast-like synoviocytes，F(xiàn)LS)和巨噬細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞(macrophage-like synoviocytes，MLS)，而FLS為中心細(xì)胞，其通過(guò)促進(jìn)滑膜炎、血管翳生長(zhǎng)參與 RA的許多病理過(guò)程，最終導(dǎo)致軟骨和骨破壞。在類風(fēng)濕炎癥中，F(xiàn)LS分泌各種促炎細(xì)胞因子，而細(xì)胞因子分泌可影響其他免疫細(xì)胞，特別是MLS與滑膜的相互作用，MLS可通過(guò)分泌活性氧類、一氧化氮中間體、基質(zhì)降解酶等促進(jìn)RA進(jìn)展；此外，MLS在RA滑膜中產(chǎn)生不同種類的細(xì)胞因子，可通過(guò)募集其他免疫細(xì)胞并激活FLS來(lái)加速炎癥反應(yīng)[3]。因此，F(xiàn)LS和MLS作為RA的關(guān)鍵影響因素，被越來(lái)越多的學(xué)者作為研究RA的主要靶向細(xì)胞，且以FLS為主。現(xiàn)就細(xì)胞因子、缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)和微RNA(microRNA，miRNA)對(duì)RA滑膜細(xì)胞的作用予以綜述。

1 細(xì)胞因子與滑膜細(xì)胞

在RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脊柱關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕免疫疾病中，細(xì)胞因子是重要的信號(hào)分子，其通過(guò)特定受體介導(dǎo)細(xì)胞之間的通訊來(lái)協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)。細(xì)胞因子是一類具有廣泛生物活性的小分子蛋白，其由免疫細(xì)胞或其他細(xì)胞經(jīng)刺激而合成及分泌，RA滑膜細(xì)胞和滑膜組織中分泌多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子對(duì)免疫的調(diào)節(jié)不平衡，包括抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生的不足和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生的增加、兩者作用導(dǎo)致慢性炎性病癥[4]。其中，常見(jiàn)的細(xì)胞因子有腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-17等。

1.1TNF-α TNF-α是TNF家族的成員，在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)及細(xì)胞死亡中起重要作用，被證明是RA炎癥的主要介質(zhì)[5-6]。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等產(chǎn)生，最初作為跨膜蛋白合成，通過(guò)與以兩種不同形式存在的受體(TNF受體1和TNF受體2)結(jié)合而發(fā)揮作用[7]。研究表明，TNF-α刺激滑膜不僅能導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和產(chǎn)生[8]，也可以刺激滑膜細(xì)胞及軟骨細(xì)胞合成前列腺素E2與膠原酶[9]。Zhang等[10]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TNF-α可促進(jìn)RA-FLS的增殖，并抑制程序性細(xì)胞死亡因子5的信使RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)。呂邵娃等[11]經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定發(fā)現(xiàn)，與非TNF-α組相比，TNF-α組誘導(dǎo)FLS的炎癥因子IL-6和抗凋亡因子B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2)水平顯著升高。Shibasaki等[12]采用蛋白質(zhì)組學(xué)分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，TNF-α可誘導(dǎo)FLS內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及大量纖溶酶原激活物抑制劑2，而相關(guān)纖溶酶原激活物抑制劑主要分布在增生和浸潤(rùn)性滑膜組織的滑膜襯里區(qū)域。可見(jiàn)，TNF-α對(duì)于滑膜細(xì)胞具有增殖和促炎作用，而阻斷TNF-α能夠改善滑膜炎癥，延緩關(guān)節(jié)的破壞，因此在臨床上使用TNF-α抑制劑具有較好療效[13]。

1.2IL-1 IL-1家族包含11個(gè)成員，其存在IL-1α、IL-1β兩種形式，IL-1可調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答、涉及效應(yīng)細(xì)胞的募集和活化，參與炎性腸病、RA等疾病[14-15]。同時(shí)由于IL-1在炎癥小體激活的下游起關(guān)鍵作用，故被認(rèn)為是許多自發(fā)性疾病的致病性細(xì)胞因子[16-17]。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥相關(guān)因子IL-1β和TNF-α可促進(jìn)FLS增殖并產(chǎn)生IL-1α、IL-1β等，從而進(jìn)一步加重滑膜炎癥反應(yīng)[18]。Chen等[19]在實(shí)驗(yàn)中使用IL-1β誘導(dǎo)炎癥，結(jié)果觀察到IL-1β刺激顯著增加RA-FLS的細(xì)胞活力，表明IL-1β能誘導(dǎo)FLS增殖。Tsai等[20]證實(shí)，與未刺激組相比，IL-1β刺激組誘導(dǎo)增加了滑膜細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)1及促炎細(xì)胞因子(TNF-α和IL-6)的表達(dá)?？梢?jiàn)，IL-1β在滑膜細(xì)胞的增殖、炎癥促進(jìn)方面具有重要的調(diào)節(jié)作用。

1.3IL-6 IL-6是具有廣泛作用的炎癥細(xì)胞因子，RA-FLS可以自發(fā)分泌多種促炎細(xì)胞因子，如IL-6、IL-8以及MMP(MMP-1和MMP-3)，它們?cè)陉P(guān)節(jié)的逐漸破壞中起重要作用[21]。另外，F(xiàn)LS受到IL-1和TNF-α等炎癥細(xì)胞因子的刺激會(huì)分泌IL-6[22]。同時(shí)，IL-6刺激對(duì)FLS也會(huì)產(chǎn)生重要影響，Narazaki等[23]認(rèn)為IL-6在FLS或其他細(xì)胞中誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，且IL-6刺激FLS和成骨細(xì)胞產(chǎn)生核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)，RANKL激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)破壞。Kaneshiro等[24]通過(guò)檢測(cè)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)子p16INK4a、p21Cip1、p27Kip1及細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6的表達(dá)，證實(shí)IL-6和TNF-α協(xié)同調(diào)節(jié)細(xì)胞周期并促進(jìn)RA-FLS增殖。因此，IL-6與滑膜細(xì)胞的增殖和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[25]。

1.4IL-17 IL-17包括從IL-17A到IL-17F的6個(gè)家族成員，其中IL-17A和IL-17F是主要的成員，兩者均通過(guò)與IL-17受體A和IL-17受體C結(jié)合起作用[26]。IL-17是對(duì)先天性和獲得性免疫應(yīng)答至關(guān)重要的促炎細(xì)胞因子之一，主要由輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)17分泌，也可由中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞等細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生[27]。研究顯示，IL-17能抑制滑膜細(xì)胞的凋亡[28]、促進(jìn)滑膜細(xì)胞的增殖和介導(dǎo)炎癥的產(chǎn)生[29]。Lee等[30]研究發(fā)現(xiàn)，與骨關(guān)節(jié)炎患者相比，RA患者FLS中抗凋亡基因Bcl-2表達(dá)水平較高，而IL-17進(jìn)一步上調(diào)了RA-FLS中Bcl-2的表達(dá)，同時(shí)CCK-8(Cell Counting Kit-8)檢測(cè)顯示IL-17促進(jìn)FLS的增殖。另有學(xué)者從細(xì)胞凋亡調(diào)控基因-程序性細(xì)胞死亡因子5方面進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，RA患者滑液中的程序性細(xì)胞死亡因子5水平和IL-17水平呈負(fù)相關(guān)，表明IL-17與滑膜細(xì)胞增殖有關(guān)[31]。在介導(dǎo)炎癥方面，Hirota等[32]證實(shí)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)是自身免疫性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)，Th17細(xì)胞通過(guò)IL-17刺激FLS分泌GM-CSF，導(dǎo)致RA炎癥的發(fā)展。同時(shí)，有研究證實(shí)IL-17在促進(jìn)FLS中IL-6、IL-8和粒細(xì)胞集落刺激因子以及MMP的產(chǎn)生中具有增強(qiáng)和協(xié)同效應(yīng)，且特異性抗IL-17抗體在體外阻斷細(xì)胞因子和趨化因子反應(yīng)方面表現(xiàn)出良好的效果[33]。Shui等[34]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A通過(guò)誘導(dǎo)FLS中MMP-13的表達(dá)來(lái)抑制共培養(yǎng)系統(tǒng)中軟骨細(xì)胞Ⅱ型膠原纖維α1基因信使RNA和蛋白的表達(dá)，從而增加膠原蛋白的降解并在RA相關(guān)的軟骨損傷中發(fā)揮作用。van Nieuwenhuijze等[35]在小鼠關(guān)節(jié)內(nèi)聯(lián)合注射GM-CSF腺病毒表達(dá)載體和IL-17腺病毒表達(dá)載體揭示了滑膜中MMP、NF-κB配體的受體激活劑RANKL和IL-23產(chǎn)生的累加和協(xié)同作用，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，而聯(lián)合注射IL-17和GM-CSF的抗體治療顯著降低關(guān)節(jié)破壞程度?？梢?jiàn)，IL-17能促進(jìn)FLS的增殖、誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子、與其他細(xì)胞因子產(chǎn)生協(xié)同作用及增強(qiáng)MMP的表達(dá)，對(duì)滑膜炎癥、關(guān)節(jié)破壞有重要影響。因此，IL-17可以作為治療RA的重要靶點(diǎn)。

2 HIF與滑膜細(xì)胞

HIF是由一個(gè)α亞基和一個(gè)β亞基組成的異二聚體分子，被認(rèn)為是調(diào)節(jié)細(xì)胞氧平衡反應(yīng)基因表達(dá)的核轉(zhuǎn)錄因子，HIF-α分為HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α三個(gè)α亞基，HIF能調(diào)節(jié)低氧環(huán)境的適應(yīng)性反應(yīng)，而缺氧是RA的重要微環(huán)境特征。研究證明，缺氧和HIF調(diào)節(jié)RA的許多重要病理生理特征，包括滑膜炎癥和軟骨破壞等[36]。HIF-1α在多種類型細(xì)胞中普遍表達(dá)，其對(duì)滑膜細(xì)胞增殖、炎癥等有影響。

HIF-1α在RA滑膜組織中高表達(dá)，能促進(jìn)滑膜細(xì)胞的增殖[37]。Li等[38]研究表明，HIF-1α可上調(diào)CXC趨化因子受體4，而CXC趨化因子受體4與基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1結(jié)合促進(jìn)RA-FLS活化、遷移和增殖。對(duì)于HIF-1α信號(hào)的抑制則減弱了RA患者滑膜中激活的FLS的侵襲性[39]。在RA滑膜細(xì)胞中，HIF-1α能影響FLS與T細(xì)胞和B細(xì)胞之間的關(guān)系，能誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子、細(xì)胞間接觸介質(zhì)、趨化因子、血管細(xì)胞黏附分子的產(chǎn)生[40]。Lee等[41]發(fā)現(xiàn)，RA-FLS的存活可以通過(guò)B細(xì)胞活化因子表達(dá)控制、受HIF-1α與B細(xì)胞活化因子啟動(dòng)子結(jié)合的調(diào)節(jié)。另有文獻(xiàn)報(bào)道，HIF-1α的過(guò)表達(dá)可增強(qiáng)RA-FLS介導(dǎo)的炎癥性Th1和Th17細(xì)胞的擴(kuò)增，并增強(qiáng)Toll樣受體配體刺激的RA-FLS中炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，從而引起RA向炎癥性狀態(tài)的轉(zhuǎn)變；在RA微環(huán)境條件下，低氧和HIF-1α可能與Toll樣受體刺激的先天性免疫反應(yīng)共同發(fā)揮作用，以驅(qū)動(dòng)RA炎癥[42]。同時(shí)，HIF-1α又受細(xì)胞因子、相關(guān)刺激蛋白等調(diào)控而影響滑膜細(xì)胞。Hu等[43]研究表明，IL-33可以在RA-FLS中誘導(dǎo)更多的HIF-1α表達(dá)，從而形成HIF-1α/IL-33調(diào)節(jié)回路，進(jìn)一步增加HIF-1α的表達(dá)。Park等[44]發(fā)現(xiàn)，高遷移率族蛋白B1通過(guò)Toll樣受體4/NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)HIF-1α表達(dá)及其活性的增加，從而誘導(dǎo)血管生成。Li等[45]在研究民族藥刺老苞提取物對(duì)FLS的細(xì)胞凋亡作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)該提取物降低了抗細(xì)胞凋亡因子Bcl-2、HIF-1α和磷酸化蛋白激酶B的蛋白水平，表明FLS的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)作用與細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)調(diào)節(jié)和對(duì)蛋白激酶B/HIF-1α信號(hào)通路的抑制有關(guān)。另外，在低氧條件下IL-17A誘導(dǎo)MMP-2和MMP-9的表達(dá)時(shí)可發(fā)現(xiàn)，NF-κB/HIF-1α的激活增加，表明IL-17A還可通過(guò)激活NF-κB/HIF-1α途徑上調(diào)MMP-2和MMP-9的表達(dá)促進(jìn)RA-FLS的遷移和侵襲[46]。

已有研究證明，缺氧條件下的RA-FLS經(jīng)歷上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，細(xì)胞遷移和侵襲增加，而缺氧誘導(dǎo)的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化伴隨HIF-1α表達(dá)的增加和蛋白激酶B的激活，進(jìn)一步影響FLS的遷移和侵襲[47]。在研究IL-17與缺氧在FLS中的作用時(shí)，Samarpita等[48]認(rèn)為IL-17和缺氧協(xié)同增強(qiáng)滑膜巨噬細(xì)胞中HIF-1α、MMP-9的表達(dá)，而HIF抑制劑可消除IL-17和缺氧介導(dǎo)的HIF-1α和MMP-9表達(dá)。另有實(shí)驗(yàn)證明，關(guān)節(jié)缺氧可能會(huì)不同程度地影響RA-FLS中IL-1β 刺激的MMP-1和MMP-13表達(dá)，而HIF-1α基因敲除可明顯緩解缺氧對(duì)MMP-1和MMP-13表達(dá)的影響，表明由低氧介導(dǎo)的IL-1β刺激的RA-FLS中MMP-1和MMP-13表達(dá)的差異取決于HIF-1α的表達(dá)[49]。因此，測(cè)試針對(duì)靶向HIF-1α的療效時(shí)，應(yīng)考慮這種低氧介導(dǎo)的差異作用。

3 miRNA與滑膜細(xì)胞

miRNA是一類內(nèi)源性非編碼小RNA，其具有組織或發(fā)育階段特異性的表達(dá)模，通過(guò)結(jié)合靶信使RNA 3′非翻譯區(qū)中的互補(bǔ)區(qū)來(lái)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后水平的基因表達(dá)[50]。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA不僅在調(diào)節(jié)免疫功能中具有重要作用，還可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞信號(hào)中某些信號(hào)分子(細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子、生長(zhǎng)因子等)的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和發(fā)育、促進(jìn)細(xì)胞增殖與分化、調(diào)控細(xì)胞凋亡[51-52]，在RA中起重要作用。其中，常見(jiàn)與滑膜細(xì)胞有關(guān)的miRNA包括miR-124、miR-155、miR-142等。

3.1miR-124 miR-124具有重要的細(xì)胞抑制作用，以往其在腫瘤抑制方面有大量研究，近年來(lái)研究將其作為自身免疫性疾病的新型診斷指標(biāo)[53]。研究發(fā)現(xiàn)，miR-124a在RA-FLS中的表達(dá)水平明顯降低，占骨性關(guān)節(jié)炎成纖維細(xì)胞表達(dá)水平的1/6[54]，將miR-124a的前體轉(zhuǎn)染至RA-FLS后可抑制其細(xì)胞增殖、使細(xì)胞周期阻滯在G1期。有學(xué)者分析了RA和骨性關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織中miR-124a基因的甲基化狀態(tài)，證明該基因啟動(dòng)子僅在RA中被甲基化，可能與miR-124a下調(diào)有關(guān)[55]。鑒于RA-FLS中miR-124的低表達(dá)情況，學(xué)者對(duì)miR-124的調(diào)控進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其能抑制大鼠佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎，表現(xiàn)為滑膜細(xì)胞增殖減少，白細(xì)胞浸潤(rùn)和軟骨或骨破壞減少[56]。Yang等[57]研究也表明，miR-124a不僅能抑制RA-FLS的活性和增殖，增加G1期細(xì)胞的百分比，還能抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-6的表達(dá)。因此，miR-124在FLS的炎癥和增殖抑制方面起重要作用，其將成為RA治療的重要靶點(diǎn)，如以負(fù)載miR-124的方式用于RA治療[58]。

3.2miR-155 miR-155是一種多功能miRNA，對(duì)于免疫應(yīng)答必不可少，其能調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟，控制B細(xì)胞增殖，是T細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)劑，也是RA免疫慢性激活的關(guān)鍵介質(zhì)[59]。研究發(fā)現(xiàn)，與骨性關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞相比，RA-FLS中miR-155表達(dá)上調(diào)，miR-155的過(guò)表達(dá)在體外也能抑制RA-FLS的侵襲，且用miR-155模擬物轉(zhuǎn)染的RA-FLS能降低MMP-3水平，但沉默miR-155能明顯升高M(jìn)MP-3水平[60]。Li等[61]研究表明，miR-155通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路抑制RA-FLS的活力并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。同時(shí)有研究認(rèn)為，miR-155在促炎激活中起關(guān)鍵作用，其能減少細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白1的表達(dá)，可能有助于RA患者的TNF-α和IL-1β產(chǎn)生增加[62]。Liu等[63]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α能誘導(dǎo)FLS增殖，而miR-155抑制劑可減少TNF-α誘導(dǎo)的FLS增殖及IL-6和IL-1β產(chǎn)生。因此，miR-155不僅能降低MMP-3水平，還能增加促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，但miR-155的多功能性是否參與了不同的調(diào)節(jié)機(jī)制需進(jìn)一步探討。

3.3miR-142 miR-142編碼兩種成熟的miRNA：miR-142-5p和miR-142-3p[64]，其是器官形成、體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的多方面調(diào)節(jié)劑，在疾病中也起重要作用，如在癌癥、病毒感染、炎癥和免疫耐受中發(fā)揮功能性作用[65]。與骨性關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞相比，miR-142-3p、miR-142-5p在RA-FLS中的表達(dá)水平明顯上調(diào)[66]。Meng等[67]研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖刺激RA-FLS下調(diào)了miR-142-3p，而丹酚酸B通過(guò)上調(diào)miR-142-3p、調(diào)節(jié)NF-κB和c-Jun氨基端激酶途徑預(yù)防和逆轉(zhuǎn)細(xì)胞損傷，具有抗凋亡和抗炎作用。同時(shí)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)下調(diào)miR-142-3p能抑制TNF-α誘導(dǎo)的RA-FLS增殖、侵襲和炎癥；且miR-142-3p下調(diào)通過(guò)靶向IL-1受體相關(guān)激酶抑制NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[68]?？梢?jiàn)，miR-142-3p在腫瘤研究中具有雙重作用，其可能在RA滑膜細(xì)胞中發(fā)揮不同的調(diào)控作用，今后需進(jìn)一步探索。

4 小 結(jié)

RA是一種慢性炎癥性免疫疾病，隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，RA的特征為發(fā)炎的滑膜中滑膜細(xì)胞的增殖，以及炎癥因子的滑膜細(xì)胞表達(dá)，因此其治療策略通常集中于控制這些細(xì)胞的增殖和炎癥介質(zhì)[69]。目前，RA的病因病機(jī)尚未明確，其進(jìn)展也被認(rèn)為是多因素綜合作用的結(jié)果，因此在研究影響滑膜細(xì)胞的因素中，需進(jìn)一步探索細(xì)胞因子之間的等級(jí)關(guān)系、HIF及miRNA的調(diào)節(jié)體系。同時(shí)，也有學(xué)者研究了HIF、miRNA、細(xì)胞因子三者在軟骨細(xì)胞中的表達(dá)[70]。今后在研究RA滑膜細(xì)胞時(shí)應(yīng)多考慮三者之間的關(guān)系，以尋找更好的RA治療手段。