放射治療誘導(dǎo)免疫效應(yīng)的研究進展

李德來

天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬北辰中醫(yī)醫(yī)院 (天津 300400)

免疫效應(yīng)主要分為體液免疫和細(xì)胞免疫兩種。體液免疫是抗體介導(dǎo)的免疫效應(yīng)，其中的抗體可單獨作用于寄生蟲，使其喪失侵入細(xì)胞的能力；細(xì)胞免疫是淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞或者其他炎性細(xì)胞介導(dǎo)的免疫效應(yīng)。二者既相互區(qū)別，又相互配合，共同發(fā)揮免疫效應(yīng)。放射治療是一種利用放射線治療腫瘤的局部治療方法，放射治療誘導(dǎo)所誘發(fā)的免疫效應(yīng)可及時緩解患者的疾病癥狀，對于腫瘤患者具有重要意義。

1 腫瘤微環(huán)境與免疫功能

免疫系統(tǒng)可識別并消除早期惡性腫瘤，因此，免疫功能受損的患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險可能性更大。腫瘤患者的免疫系統(tǒng)功能喪失風(fēng)險較大，這與其遺傳過程中產(chǎn)生相關(guān)變化有關(guān)，復(fù)合體Ⅰ類抗原功能受組織相容性的影響而喪失，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能隨之喪失。此外，疏水性是腫瘤的一大特性，這一特性會抑制損傷相關(guān)分子模型的正常表達(dá)，若存在異常細(xì)胞，會導(dǎo)致先天免疫系統(tǒng)必需分子得以啟動。骨髓中的紅細(xì)胞、白細(xì)胞在高遷移率組合蛋白Ⅰ刺激下不斷減少，導(dǎo)致腫瘤抑制因子水平下降，此時機體微環(huán)境非常適宜腫瘤生長。在適宜環(huán)境下，腫瘤因子會不斷擴張自身實力，進而侵蝕免疫系統(tǒng)，使機體免疫功能徹底癱瘓。

腫瘤微環(huán)境免疫抑制成分包括血管內(nèi)皮生長因子、前列腺素、白細(xì)胞介素等可溶性因子。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點蛋白具有防止免疫系統(tǒng)被過度刺激而活化的作用，其中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)、程序性死亡分子1(programmed death-1，PD-1)屬于重要的免疫檢查點抑制分子，是免疫球蛋白基因超家族的重要成員，對腫瘤內(nèi)誘導(dǎo)、維持免疫抑制狀態(tài)具有重要作用[1]。CTLA-4可促使T細(xì)胞抗原4充分表達(dá)，進而對CD8+活性進行抑制，阻止T細(xì)胞正常分裂。PD-1為表達(dá)程序性死亡受體，主要在腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞上進行表達(dá)，與各自配體，即PDL-1、PDL-2進行組合，對T淋巴細(xì)胞功能具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用；然而，當(dāng)PDL-1與PDL-2進行相互作用時，可能會對T淋巴細(xì)胞發(fā)育、功能具有一定調(diào)控作用。此外，腫瘤組織中仍存在許多特異性、非特異性細(xì)胞效應(yīng)物，目前已確定髓源性抑制性細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞等均可抑制抗腫瘤免疫，促進腫瘤生長。持續(xù)激活的促炎反應(yīng)對于細(xì)胞向腫瘤轉(zhuǎn)化、促進腫瘤進展具有一定促進作用。在炎性環(huán)境下，腫瘤生長發(fā)育加快，同時對機體免疫系統(tǒng)造成不可逆轉(zhuǎn)的損害。

2 不同放射治療方案對免疫功能的影響

放射治療主要借助于電離對腫瘤產(chǎn)生輻射，主要通過總照射劑量、劑量分割改變腫瘤較為復(fù)雜的微環(huán)境結(jié)構(gòu)，從而有效提升治療效果。隨著臨床經(jīng)驗的不斷豐富，發(fā)現(xiàn)低分割、單次大劑量放射治療對于抗腫瘤免疫反應(yīng)具有顯著的作用[2]。究其原因：在放射治療條件下，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常體細(xì)胞凋亡在一定程度上能刺激癱瘓的免疫系統(tǒng)；另外，F(xiàn)as通路在受到大劑量照射后，其活性明顯增加，進而有效增加抗體細(xì)胞對腫瘤的殺傷力。常見的放射治療方案主要有以下幾種。

2.1 常規(guī)分割放射治療

常規(guī)放射治療方案形成于20世紀(jì)30年代，基本內(nèi)容包括每次1.8～2.0 Gy，每天1次，每周5次，總劑量為60～70 Gy，在6～7周內(nèi)完成。有研究表明，每次對腫瘤患者進行2 Gy分次照射，會在一定程度上抑制其免疫功能[3]。常規(guī)方案對腫瘤的殺傷力固然大，但對正常組織不具有識別性，導(dǎo)致正常組織也被損傷，這會導(dǎo)致免疫功能障礙甚至發(fā)生繼發(fā)性腫瘤。因此，常規(guī)分割放射治療照射方案的臨床效果欠佳，在改善患者癥狀的同時會損害正常組織。

2.2 體外單次大劑量放射治療

無論是低分割照射方案，還是大劑量單次照射，免疫抑制微環(huán)境均能得到改善，進而對機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生正常刺激。但區(qū)別為：低分割照射免疫反應(yīng)發(fā)生時間為照射后狹窄的時間窗內(nèi)，而高劑量照射可持續(xù)刺激腫瘤中T淋巴細(xì)胞免疫介導(dǎo)免疫反應(yīng)。相關(guān)研究選擇小白鼠后腿，使用CT26結(jié)腸癌細(xì)胞與BALB/c對其進行皮下接種，在第21天時，對其進行照射，單次30 Gy，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠皮下腫瘤狀況完全消退，連續(xù)監(jiān)測100 d及以上未復(fù)發(fā)。在100 d后存活且腫瘤消退的小鼠中，分別提取T淋巴細(xì)胞，并與骨髓抑制細(xì)胞結(jié)合，混合均勻后注射到同種腫瘤攜帶體中，持續(xù)1周后給予小鼠全身放射治療，小鼠在100 d后仍健康生長[4]。CD8+T淋巴細(xì)胞功能逐步復(fù)蘇的原因在于：CD40L、IFN-γ對細(xì)胞有一定的正向刺激作用，T細(xì)胞免疫功能逐步被激活，腫瘤生長因子活動被抑制，從而促使機體恢復(fù)健康。

2.3 體外低分割照射的免疫效應(yīng)

相關(guān)報道針對早期乳腺癌患者給予保乳手術(shù)及放射治療，發(fā)現(xiàn)低分割組的治療時間較短，且放射治療效果優(yōu)于常規(guī)分割組，同時低分割組能有效改善患者的生活狀況，減少不良反應(yīng)[5]。在此基礎(chǔ)上，有學(xué)者提出放射治療結(jié)合免疫治療，根據(jù)患者的不同情況予以不同的分割方案，選用黑色素瘤小鼠模型進行實驗，結(jié)果顯示在應(yīng)用放射治療聯(lián)合T淋巴細(xì)胞治療時，與常規(guī)分割放射治療相比，單次大劑量放射治療效果更顯著[6]。腫瘤微環(huán)境、腫瘤高表達(dá)在低分割照射下呈低表達(dá)并轉(zhuǎn)變?yōu)檎Ｎh(huán)境，與之相反的是，黏附分子、釋放抗原等免疫原性分子在低分割照射下，其水平會明顯上升，其直接結(jié)果為T細(xì)胞對腫瘤毒性細(xì)胞的識別能力及敏感性增強。機體免疫系統(tǒng)逐步恢復(fù)至正常狀態(tài)，免疫系統(tǒng)對炎性因子、危險信號的捕捉能力增加，免疫水平隨之上升。但有研究表明，免疫治療、低分割放射治療相結(jié)合對全身抗腫瘤效應(yīng)具有增強作用，對于治療實體腫瘤具有一定臨床療效[7]。

2.4 低劑量照射免疫效應(yīng)

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，腫瘤在長期低劑量放射治療下，其生長、轉(zhuǎn)移等增殖分化能力會受到抑制。這是由于免疫抑制物被大面積清除，有效刺激DNA損傷修復(fù)，減輕炎性反應(yīng)發(fā)生率，進而出現(xiàn)選擇性細(xì)胞凋亡、異常細(xì)胞衰老等現(xiàn)象[8]。在接種S180肉瘤細(xì)胞6 h前，給予雄性小鼠X線照射，劑量0.075 Gy，可顯著降低成瘤率，并可增加細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞表達(dá)水平，從而使血管內(nèi)皮生長因子在腫瘤組織中的表達(dá)有所下調(diào)[9-10]。此外，與單獨進行局部RT相比，低劑量照射的腫瘤顯著減小，說明低劑量照射可抑制腫瘤的擴散和轉(zhuǎn)移[11]。

3 小結(jié)

免疫系統(tǒng)對于微生物控制腫瘤生長與發(fā)展具有非常重要的臨床意義。放射治療所誘發(fā)的免疫反應(yīng)對治療腫瘤患者具有顯著的作用[11]。因此，探討放射治療的最佳劑量、最佳分割模式，從而使腫瘤組織內(nèi)免疫刺激效應(yīng)、抑制效應(yīng)處于平衡狀態(tài)，對臨床有效治療腫瘤患者起著非常重要的作用。不同放射治療類型具有不同的治療效果，臨床應(yīng)根據(jù)患者不同情況采取對應(yīng)的放射治療誘導(dǎo)方式。不同來源腫瘤的具體放射治療方案聯(lián)合免疫治療的最佳時間仍是目前的研究重點。