甲磺酸伊馬替尼致嚴(yán)重腹水1例

張明明

河南省鄭州市第三人民醫(yī)院血液科 450000

1 病例資料

患者男，79歲，于2017年12月18日以“發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞增加超過11個(gè)月，腹脹逐漸增加超過1個(gè)月”為主訴入院。11個(gè)月前患者體檢發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞異常增高：WBC 244.24×109/L，涂片示：可見大量幼稚細(xì)胞。入院查血常規(guī)：WBC 252.37×109/L、 HGB 80g/L、PLT 305×109/L，原始細(xì)胞0.02個(gè)細(xì)胞，0.08個(gè)早期顆粒，0.23個(gè)年輕顆粒，晚幼粒0.18、桿狀0.23、分葉0.1、單核0.02、淋巴0.02、嗜酸0.05、嗜堿0.07， 網(wǎng)織紅0.018。 給予羥基嘌呤白細(xì)胞治療。骨髓象：有核細(xì)胞增殖明顯—極其活躍，顆粒占93.2%，紅細(xì)胞占6%，粒細(xì)胞增生。可以看到原始細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞，并且中生代細(xì)胞的比例增加，并且可以看到巨大的中生代細(xì)胞。流式：在骨髓中觀察到約0.6個(gè)髓樣原始細(xì)胞，并且更成熟的粒細(xì)胞的相對(duì)比例顯著增加。表型可見于慢性髓性骨髓增強(qiáng)疾病(如CML)相關(guān)的疾病變化[1-2]。骨髓活檢：髓樣增生極其活躍，表現(xiàn)出類似裂變的增生。存在三行細(xì)胞，主要存在于較年輕階段的顆粒中。病理診斷：骨髓組織與慢性髓性白血病一致。BCR/ABL(P210)：7.89 。診斷為：慢性粒細(xì)胞白血病—慢性期?？诜谆撬嵋榴R替尼400mg/d，從2017年1月28日開始口服。 截至目前，超過10個(gè)月的常規(guī)用藥，1個(gè)月前發(fā)生腹脹并逐漸加重。2d前停止服用甲磺酸伊馬替尼，1d前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查示：肝實(shí)質(zhì)彌漫性損傷，大量腹水(平臥位最大深度85mm)。為進(jìn)一步診療入院。患者發(fā)病時(shí)頭腦清醒，心理健康狀況不佳，腹脹，疲勞，厭食，體重增加5kg。 既往患“慢性支氣管炎”40年。 體格檢查：貧血貌，皮膚黏膜蒼白，黃色斑點(diǎn)，無皮疹，出血點(diǎn)。心肺聽診無明顯異常。腹部鼓脹，無腹部靜脈曲張，無胃腸蠕動(dòng)波。腹部柔軟，劍突下有壓痛，液體波震顫為陽性，肋骨下未觸及肝脾，腹部移動(dòng)濁音陽性。肢體正常運(yùn)動(dòng)，雙下肢輕度水腫。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 3.06×109/L、HGB 67g/L、PLT 56×109/L。凝血功能：PT 14.5sec、Fbg 1.62g/L、D-D 3.19mg/L、FDP 13.67μg/ml。結(jié)明三項(xiàng)均陰性。 肝功： TP 50.3g/ L、 ALB 33.5g/L、 GLOB 16.8g/L、 TBIL 20.6μmol/L、D-BIL 10.5μmol/L、CHE 3.3U/ml。腎功：BUN 5.5mmol/L、Cr 76μmol/L、UA 156μmol/L。 心肌酶： CK 218U/L、HBDH 190U/L。 BNP 116.75mg/L。 心電圖及心臟彩超無明顯異常。 消化系及腹腔彩超示(2017.12.19)： 肝實(shí)質(zhì)的彌漫性回聲改變，肝右葉有強(qiáng)烈的回聲斑(可能是肝內(nèi)鈣化)，膽囊厚壁厚，脾臟直徑大。 腹腔大量積液(較深處位于右下腹，約82mm)。

初步診斷：1.慢性粒細(xì)胞白血病，2.研究嚴(yán)重腹水的原因，3.慢性支氣管炎。繼續(xù)停服伊馬替尼，給予利尿、保肝、營養(yǎng)心肌等對(duì)癥治療，輸懸浮紅細(xì)胞支持治療。 每日監(jiān)測(cè)飲水量，體重和腹圍。于2017年12月22日行局麻下腹腔穿刺術(shù)，放腹水500ml，患者腹脹癥狀較前稍緩解。查腹水常規(guī)：黃色清晰，李凡他反應(yīng)陰性，細(xì)胞計(jì)數(shù)為182×106/L，細(xì)胞主要為小葉有核細(xì)胞。腹水生化：TP 37.8g/L、ADA 5.1U/L、GLU 6.1mmol/L、Cl 106mmol/L。 腹水涂片：在顯微鏡下，觀察到大量間充質(zhì)細(xì)胞和少量組織細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞。 腹水病理： 腹水離心沉渣細(xì)胞塊：涂片中有組織細(xì)胞、間皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞白細(xì)胞，粒細(xì)胞白細(xì)胞約占細(xì)胞總數(shù)的30%。腹腔彩超(2017.12.24)：可見多處不規(guī)則液性暗區(qū)，較深處位于右下腹，前后徑約82mm，距皮26mm，進(jìn)針深度小于35mm，內(nèi)見腸管漂浮。2017年12月25日行腹腔穿刺放腹水800ml，患者腹脹較前明顯減輕。2017年12月29日行腹腔穿刺放腹水150ml，腹脹明顯減輕。腹腔彩超(2017.12.29)： 看到腹腔內(nèi)有很多液體暗區(qū)，更深處：右下腹65mm、肝前21mm、肝腎間隙15mm、脾周25mm，內(nèi)透聲可。

2 討論

甲磺酸伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，可與ATP競爭結(jié)合酪氨酸激酶催化位點(diǎn)的核苷酸結(jié)合位點(diǎn)。防止磷酸基團(tuán)從三磷酸腺苷轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)底物，導(dǎo)致抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡[3]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[4]其常見的不良反應(yīng)有：完全失血，輕度惡心嘔吐、腹瀉、消化不良、頭痛、肌痛、皮疹、液體潴留、水腫，罕見嚴(yán)重水腫，如胸腔積液、腹水、肺水腫和體重迅速增加等。偶見轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高、出血。常見毒副作用多為1～2級(jí)。文獻(xiàn)報(bào)道[5]有嚴(yán)重的充血性心力衰竭，左心室功能不全，這些患者大多數(shù)都有高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病史。

依據(jù)生化檢查和骨髓象檢查故診斷為慢性粒細(xì)胞白血病。定期給予酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼400mg/d，患者在10個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腹瀉癥狀并進(jìn)行性加重，體重較前增加5kg。 根據(jù)入院輔助檢查可排除結(jié)核、心臟病、腎病、低蛋白血癥等引起的體液潴留，考慮為甲磺酸伊馬替尼致腹水不良反應(yīng)，故予以暫時(shí)停藥處理，先后放腹水3次，共計(jì)1 450ml，同時(shí)予利尿、保肝、營養(yǎng)心肌等對(duì)癥治療，患者的腹脹癥狀明顯緩解，并未逐漸增加。目前認(rèn)為甲磺酸伊馬替尼引起的體液潴留機(jī)制，除了作用于 BCR-ABL融合基因外， 還與其為血小板衍化生長因子受體( PDGFR)的抑制劑有關(guān)[6]。PDGFR可通過調(diào)節(jié)結(jié)締組織細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)分子之間的相互作用來調(diào)節(jié)組織間質(zhì)的壓力，因此PDGFR抑制可能在液體潴留機(jī)制中起重要作用[7]。鑒于甲磺酸伊馬替尼嚴(yán)重的水和鈉潴留，它可能導(dǎo)致危及生命的現(xiàn)象，如水和電解質(zhì)紊亂和循環(huán)障礙[8]。故建議患者在服藥期間如發(fā)生嚴(yán)重水鈉潴留情況應(yīng)及時(shí)處理，調(diào)整治療，避免嚴(yán)重不良后果，保證臨床用藥安全性。