胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床診斷和治療研究進(jìn)展

李響綜述 崔云甫審校

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PNEN)是一類起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的較為少見的復(fù)雜異質(zhì)性腫瘤[1]，根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，其全球發(fā)病率可達(dá)4/100萬～5/100萬，占所有胰腺腫瘤的1%～2%。近年來，隨著診斷技術(shù)的飛速發(fā)展，全球每年被診斷為PNEN患者約以3.63/萬人的速度增長(zhǎng)[2-3]。PNEN分類繁雜，早期診斷較為困難，患者臨床表現(xiàn)多種多樣，治療方式也各不相同[4]。有關(guān)PNEN的研究最早可追溯至1907年，Siegfried首次使用“類癌”一詞來描述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[5]，Pearse等發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞能吸收胺的前體，并具有脫羧基作用(APUD)，故將這類腫瘤改稱APUD瘤[6]，直至2000年世界衛(wèi)生組織(WHO)根據(jù)腫瘤分化程度將以上具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的腫瘤統(tǒng)一命名為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,2010年WHO第二次修訂了分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7-9]。2017年WHO又再次更新了分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，更加完善了胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級(jí)。自2005年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)(ENETS)成立后也陸續(xù)推出了一系列共識(shí)和指南，經(jīng)過數(shù)次修訂后，目前最新版本為2016年修訂版。本文就PNEN的臨床病理學(xué)特征、影像學(xué)應(yīng)用和治療進(jìn)展作一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

針對(duì)PNEN的發(fā)病機(jī)制，目前有眾多觀點(diǎn)。Jiao等[10]通過對(duì)大量PNEN患者基因序列的篩選測(cè)量發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤致病因子1(MEN1)基因、死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白(DAXX)基因、地中海貧血/精神發(fā)育遲滯綜合征(ATRX)基因和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)基因的突變與PNEN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。約有44%的PNEN患者存在MEN1基因突變，約43%患者出現(xiàn)DAXX或ATRX基因突變，僅有16%患者存在mTOR基因突變。此外，研究還發(fā)現(xiàn)在PNEN細(xì)胞中存在一種具有調(diào)控PNEN增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移作用的信號(hào)通路PI3K/ATP/mTOR，對(duì)這一信號(hào)通路的深入研究可能會(huì)為未來治療PNEN提供理論支持[10-11]。Yang等[12]在對(duì)大量PNEN患者病理組織細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，PNEN的轉(zhuǎn)移能力與IL-6/ATX/STAT3這一信號(hào)通路密切相關(guān)，在PNEN中高表達(dá)的自分泌運(yùn)動(dòng)因子(ATX)或可通過提高IL-6的表達(dá)來促進(jìn)STAT3磷酸化水平的升高，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)PNEN遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的調(diào)控。研究同樣證實(shí)，神經(jīng)纖毛蛋白1(NRP-1)也具有與ATX相類似的作用，高表達(dá)的NRP-1在調(diào)控PNEN發(fā)生發(fā)展過程起到了關(guān)鍵作用[13]。Vandamme等[14]發(fā)現(xiàn)突變的PTCH2(Patched 2)和細(xì)胞質(zhì)FMR1相互作用蛋白2(CYFIP2)基因也調(diào)控了PNEN的發(fā)生發(fā)展。另有研究證實(shí)，自身微環(huán)境、免疫因素、解剖位置和細(xì)胞因子等可能與PNEN肝轉(zhuǎn)移相關(guān)[15]。

2 臨床病理學(xué)特征

PNEN根據(jù)癥狀可分為無功能性和功能性兩大類。無功能性PNEN占所有PNEN的45%～60%，功能性PNEN占40%～55%。功能性PNEN又可以根據(jù)所產(chǎn)生的激素種類分為胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、生長(zhǎng)抑素瘤、血管活性腸肽瘤、胰多肽瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素瘤。

根據(jù)病理學(xué)檢查，PNEN可分為高分化和低分化2類。腫瘤細(xì)胞可表現(xiàn)為不同的結(jié)構(gòu)模式，如實(shí)性、小梁狀、回轉(zhuǎn)狀、器官樣、小管腺狀等。細(xì)胞核相對(duì)均勻，具有低至中度異形性，有特征性的粗點(diǎn)狀染色體，胞質(zhì)顆粒細(xì)小。腫瘤細(xì)胞的形態(tài)也呈多樣性，如圓形、多邊形、紡錘狀等[16]。

目前公認(rèn)的PNEN分期標(biāo)準(zhǔn)有2種：ENETS和美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)分期[17]。ENETS分期采用TNM分期，T1期腫瘤局限于胰腺組織內(nèi)，直徑≤2 cm；T2期腫瘤局限于胰腺組織內(nèi)，直徑2～4 cm；T3期腫瘤局限于胰腺組織內(nèi)，直徑>4 cm或腫瘤侵犯膽管或十二指腸；T4期腫瘤侵犯胰腺附近組織。N0和N1用以區(qū)別有無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則使用M0和M1鑒別。AJCC分期同樣使用TNM分期，并與ENETS分期具有相同的N、M分期標(biāo)準(zhǔn)，而在AJCC分期中，T1期腫瘤局限于胰腺組織內(nèi)，直徑≤2 cm；T2期腫瘤局限于胰腺組織內(nèi)，直徑>2 cm；T3期腫瘤侵犯胰腺旁組織，未侵犯腹腔干及腸系膜上動(dòng)脈；T4期腫瘤侵犯腹腔干及腸系膜上動(dòng)脈(不可切除腫瘤)。而目前通用的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為WHO在2017年更新的分類指南。指南將PNEN分為G1級(jí)、G2級(jí)、G3級(jí)和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(PNEC)。其中Ki-67指數(shù)<3%或10倍高倍鏡視野下核分裂象<2個(gè)，定義為G1級(jí)；Ki-67指數(shù)3%～20%或10倍高倍鏡視野下核分裂象2～20個(gè)定義為G2級(jí)；Ki-67>20%(通常介于21%～55%)或10倍高倍鏡視野下核分裂象>20個(gè)的高分化腫瘤定義為G3級(jí)；而Ki-67>20%(通常>55%)或10倍高倍鏡視野下核分裂象>20個(gè)的低分化腫瘤定義為PNEC。

隨著診療技術(shù)的進(jìn)步，PNEN患者的生存率有了顯著提升，整體預(yù)后較好，根據(jù)Viudez等[18]的研究顯示，影響PNEN患者預(yù)后的相關(guān)因素分別是Ki-67指數(shù)、核分裂象數(shù)、是否手術(shù)、腫瘤分級(jí)、腫瘤大小、年齡和是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。

3 影像學(xué)應(yīng)用及特征

胰腺CT和MR作為一種無創(chuàng)性影像學(xué)檢查，對(duì)于直徑>2 cm的腫瘤敏感度可達(dá)80%左右，現(xiàn)已成為PNEN患者術(shù)前最為常用的檢查，其成熟的技術(shù)對(duì)于術(shù)前定位、臨床分期及與其他胰腺疾病的鑒別診斷，都具有重要意義。隨著腫瘤等級(jí)的增高及分期的進(jìn)展，在CT/MR上常表現(xiàn)為邊界不清、胰管擴(kuò)張、血管侵犯等征象。高級(jí)別的PNEN在CT/MR上常呈乏血供表現(xiàn)，且在DWI圖像上呈高信號(hào)，低級(jí)別的PNEN則邊界相對(duì)清晰，且常無侵犯和轉(zhuǎn)移征象。隨著腫瘤級(jí)別的增高，腫瘤的表觀彌散系數(shù)值反而下降。值得注意的是，僅用部分單個(gè)特征評(píng)估PNEN分級(jí)時(shí)，敏感度及特異度不高，而聯(lián)合2個(gè)或2個(gè)以上特征鑒別不同級(jí)別PNEN，其診斷的敏感度、特異度均有明顯提高。北美胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)(NANETS)共識(shí)指出，胰腺CT和MR是檢測(cè)原發(fā)性PNEN位置的極佳工具，其成像足以用于檢測(cè)PNEN的原發(fā)病灶、相關(guān)血管系統(tǒng)是否存在包裹和閉塞及PNEN的侵襲性。這一點(diǎn)與CT在胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌中的應(yīng)用十分類似。此外MR對(duì)人體不會(huì)造成電離輻射，分辨率優(yōu)于CT，在檢測(cè)PNEN是否伴肝轉(zhuǎn)移成像方面相比于CT更有優(yōu)勢(shì)[19-22]。但對(duì)于直徑較小、解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜的PNEN，易出現(xiàn)漏診。PET-CT能更清晰地顯示出復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)，對(duì)于直徑≤2 cm的腫瘤和直徑較小的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶具有更高的敏感度，對(duì)于增殖較快的進(jìn)展期PNEN診斷率較高[23]。PET-CT有效地彌補(bǔ)了CT和MR的不足，但PET-CT具有更高的輻射，在臨床診療中應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。

生長(zhǎng)抑素受體掃描(SRS)是指利用放射性同位素標(biāo)記生長(zhǎng)抑素類似物，檢測(cè)其與生長(zhǎng)抑素受體的特異性結(jié)合情況，借此來成像腫瘤。臨床上常應(yīng)用SRS定位PNEN的原發(fā)灶，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或用于評(píng)價(jià)G1和G2級(jí)PNEN根治性切除術(shù)后患者的預(yù)后情況，對(duì)于PNEN患者的臨床分期及治療都具有重要意義[24-25]。但SRS對(duì)于胰島素瘤和2型生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)較少且分化程度較低的PNEN敏感度較差，并且易在胰腺鉤突和胰尾處出現(xiàn)假陽(yáng)性。

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，超聲內(nèi)鏡(EUS)現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于多種類型的PNEN的診斷與治療中。EUS能較為清楚地篩查出直徑較大的PNEN，在診斷直徑<2 cm的腫瘤中具有更明顯的優(yōu)勢(shì)。EUS不僅可以在近距離下觀察到病灶，還有效避免了胃腸道氣體和腹壁脂肪組織遮擋的干擾。NANETS共識(shí)結(jié)合多項(xiàng)研究指出，在一些常規(guī)CT或MR檢查結(jié)果為陰性的患者中，EUS結(jié)果為陽(yáng)性。并且EUS能夠發(fā)現(xiàn)常規(guī)CT或MR檢查中無法發(fā)現(xiàn)的病灶,相比于CT和MR，EUS具有更高的準(zhǔn)確性。這些技術(shù)的突破創(chuàng)新，為術(shù)前采集患者病理組織，評(píng)估患者病理學(xué)分級(jí)和Ki-67增殖指數(shù)的測(cè)定提供了幫助。超聲內(nèi)鏡下細(xì)針穿刺(EUS-FNA)活檢及EUS引導(dǎo)下注射無水乙醇治療PNEN等治療手段為此技術(shù)應(yīng)用于臨床的體現(xiàn)[26]。但EUS取到的組織量較少，腫瘤的異質(zhì)性可能會(huì)導(dǎo)致EUS在評(píng)估腫瘤病理學(xué)分級(jí)時(shí)出現(xiàn)偏差。

4 治療

4.1 藥物治療和放射治療 受體酪氨酸激酶抑制劑(rTKI)和mTOR抑制劑是目前臨床上較為常用的2類靶向藥物。前者的代表藥物為舒尼替尼，能有效延長(zhǎng)PNEN患者的無進(jìn)展生存期。后者代表藥物為依維莫司，目前作為治療晚期分化良好的PNEN一線藥物應(yīng)用于臨床[27]。靶向藥物相比于其他化療藥物具有更強(qiáng)的選擇性和針對(duì)性，能通過阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路來抑制細(xì)胞增殖或通過激活某些信號(hào)通路來促進(jìn)細(xì)胞凋亡，借此發(fā)揮其抗腫瘤作用，對(duì)機(jī)體其他正常組織器官的損傷較小。靶向藥物以其良好的效果和較小的不良反應(yīng)得到了較為廣泛的應(yīng)用。

鏈脲霉素聯(lián)合氟尿嘧啶或多柔比星和替莫唑胺聯(lián)合貝伐珠單抗是目前臨床較為常用的一線治療方案，通過血液廣泛作用于PNEN患者全身組織器官，達(dá)到腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，是臨床上一種針對(duì)分化不良、不可切除轉(zhuǎn)移灶腫瘤的常用手段，同時(shí)對(duì)于改善G3級(jí)PNEN和PNEC患者的生存質(zhì)量具有一定的幫助。此外，對(duì)于某些一線方案不敏感的PNEN患者，臨床上目前常采用替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱、阿霉素和達(dá)卡巴嗪等藥物作為二線方案。除上述幾種藥物外，生長(zhǎng)抑素類似物(奧曲肽或蘭瑞肽)可用于緩解胰高血糖素瘤引起的高血糖、胃泌素瘤引起的高胃泌素和血管活性腸肽瘤引起的電解質(zhì)紊亂等癥狀。干擾素α等免疫抑制劑可通過與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞表面特定受體結(jié)合，激活下游胞漿激酶從而產(chǎn)生效應(yīng)。單獨(dú)使用干擾素α或與奧曲肽聯(lián)合使用，可用于控制單獨(dú)使用生長(zhǎng)抑素類似物無法緩解的高血糖、高胃泌素、電解質(zhì)紊亂等癥狀。肽受體放射性同位素治療等其他手段也常應(yīng)用于PNEN患者的治療。

目前臨床上較為常用的PNEN患者放療方案是利用放射性核素111ln、90Y、177Lu來標(biāo)記生長(zhǎng)抑素類似物，結(jié)合SRS定位PNEN瘤體位置，通過放射線對(duì)局部組織進(jìn)行照射，從而精準(zhǔn)殺滅腫瘤細(xì)胞。采用這樣的治療方案能有效減輕對(duì)其他正常組織的損傷，最大限度地降低不良反應(yīng)，提高PNEN患者的生存質(zhì)量。

4.2 手術(shù)治療 手術(shù)切除仍然是治療PNEN最有效的方案。WHO最新指南指出，針對(duì)直徑>2 cm且分化較好的G1級(jí)和G2級(jí)PNEN，如無轉(zhuǎn)移應(yīng)根據(jù)腫瘤大小及解剖學(xué)位置選擇適宜的手術(shù)方案。如腫瘤局部剜除術(shù)、胰腺部分切除術(shù)、保留脾臟的胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)、不保留脾臟的胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)甚至胰頭十二指腸切除術(shù)，并根據(jù)術(shù)中病理決定是否需行區(qū)域淋巴結(jié)清掃[28]。郭世偉等[29]匯總了各類研究和指南后得出結(jié)論，功能性PNEN應(yīng)以“功能”為主要判斷依據(jù)，無功能性PNEN應(yīng)以“大小”為主要判斷依據(jù)，對(duì)于腫瘤直徑>2 cm者，均應(yīng)行淋巴結(jié)清掃；而針對(duì)高分化的G3級(jí)PNEN，無論是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均應(yīng)行R0切除，術(shù)中行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，近20年P(guān)NEN檢出率增加了4～7倍，且檢出時(shí)腫瘤最大徑明顯下降[30-32]，而對(duì)于直徑<2 cm的無進(jìn)展性PNEN，是否需行手術(shù)切除，目前仍存在爭(zhēng)議。目前，ENETS指南和中國(guó)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)作組診療共識(shí)均推薦對(duì)于直徑<2 cm、未見惡性征象、生長(zhǎng)緩慢的無癥狀PNEN患者，可暫行保守觀察。對(duì)于腫瘤增長(zhǎng)速度較快，年增長(zhǎng)速度>0.5 cm者，建議行手術(shù)治療。而NANETS共識(shí)則指出對(duì)于直徑1～2 cm的無功能性PNEN手術(shù)適應(yīng)證應(yīng)綜合考慮年齡，腫瘤隨時(shí)間生長(zhǎng)的大小，現(xiàn)有癥狀發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)、影像學(xué)結(jié)果，腫瘤分級(jí)，手術(shù)所需切除的范圍，是否患有其他疾病，患者意愿及能否獲得長(zhǎng)期隨訪等因素。

對(duì)于已經(jīng)進(jìn)展為PNEC的患者，在治療方案的選擇中，應(yīng)以減輕局部壓迫癥狀，改善內(nèi)分泌功能為主要目標(biāo)，同時(shí)結(jié)合相應(yīng)的綜合輔助治療。在是否選擇手術(shù)切除治療方面，Yoshida等[33]在對(duì)21例G3級(jí)PNEN和49例PNEC患者的隨訪調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除對(duì)于PNEC患者的總體生存期影響不明顯，且PNEC患者的總體生存期遠(yuǎn)低于G1、G2級(jí)PNEN患者。相比于PNEC患者，手術(shù)切除對(duì)于延長(zhǎng)G3級(jí)PNEN患者的總體生存期有明顯作用。因此，術(shù)前應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估患者病理學(xué)分級(jí)，嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證。術(shù)前采用多種影像學(xué)檢查有助于區(qū)別G3級(jí)PNEN和PNEC。

PNEN常見的轉(zhuǎn)移部位為肝臟、腹腔、骨和肺。肝臟為PNEN最為常見的轉(zhuǎn)移位置。在治療PNEN伴肝轉(zhuǎn)移的患者前應(yīng)首先利用影像學(xué)手段明確其分型。ENETS將PNEN伴肝轉(zhuǎn)移癌分為3型[34]，Ⅰ型：轉(zhuǎn)移灶局限在肝臟一側(cè)；Ⅱ型：轉(zhuǎn)移灶發(fā)生在肝臟兩側(cè)，但仍可行手術(shù)切除；Ⅲ型：轉(zhuǎn)移灶廣泛分布于肝臟。對(duì)于分型為Ⅰ型和Ⅱ型的患者，均應(yīng)行原發(fā)灶的根治性切除并同期或擇期切除轉(zhuǎn)移灶。而針對(duì)原發(fā)于胰頭部的PNEN，則推薦先行肝轉(zhuǎn)移灶的切除再擇期行根治性胰頭十二指腸切除術(shù)。手術(shù)治療對(duì)于Ⅲ型患者損傷較大，臨床上多采用以緩解壓迫癥狀，減少激素分泌為主要原則的動(dòng)脈栓塞治療、射頻消融術(shù)、放射線治療、化學(xué)藥物治療或靶向治療等方案。需要格外注意的是，治療終末期肝臟疾病的途徑肝移植，也可作為Ⅲ型患者的治療方案，但需嚴(yán)格遵守肝移植的米蘭標(biāo)準(zhǔn)[35]。

5 結(jié) 語

隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，PNEN的診斷手段越來越多，對(duì)PNEN的認(rèn)知水平也不斷進(jìn)步，有關(guān)PNEN的分級(jí)與分期也日臻完善，針對(duì)不同分級(jí)分期的PNEN所能選擇的治療方案也越來越多，同時(shí)也推動(dòng)了PNEN個(gè)體化治療的發(fā)展。目前，手術(shù)治療仍然是PNEN的首選，術(shù)前嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證，術(shù)后結(jié)合多學(xué)科的綜合治療可以使PNEN患者總體生存期明顯提升。目前有關(guān)PNEN的研究仍在進(jìn)行，更多的藥物也正處于臨床試驗(yàn)階段，未來對(duì)PNEN發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究及尋找具有更高敏感度和特異度的腫瘤診斷標(biāo)記物將是重點(diǎn)研究的目標(biāo)。PNEN患者的綜合生存質(zhì)量必將得到進(jìn)一步改善。