康柏西普聯(lián)合睫狀體冷凝和小梁切除術(shù)治療晚期新生血管性青光眼

裴亞欣 劉向玲 宋子宣 梁曉潔 王昕

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG) 多繼發(fā)于視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、糖尿病視網(wǎng)膜病變、眼缺血性疾病等[1]，常見臨床癥狀為視力嚴(yán)重受損、劇烈眼痛、極高眼壓等，晚期可出現(xiàn)前房角廣泛閉鎖，致盲率較高。治療NVG常用手術(shù)方法有睫狀體冷凝術(shù)、閥門植入術(shù)、濾過性手術(shù)等，但NVG患者眼底新生血管數(shù)量多，行眼部手術(shù)操作時(shí)易導(dǎo)致大量出血，且眼壓增高和角膜水腫常導(dǎo)致視網(wǎng)膜光凝術(shù)難以實(shí)施[2]，并存在圍術(shù)期感染、眼內(nèi)出血、眼球萎縮等并發(fā)癥。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)作為一種促血管生成因子，其過度表達(dá)在血管依賴性疾病中發(fā)揮重要作用。有研究表明[3]，VEGF水平與NVG原發(fā)病的新生血管數(shù)量及黃斑水腫嚴(yán)重程度相關(guān)。術(shù)前應(yīng)用抗VEGF藥物能抑制血管新生，并可暫時(shí)消退一定數(shù)量的房角和虹膜的新生血管，為手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會(huì)。本研究選取我院23例采用康柏西普聯(lián)合小梁切除和睫狀體冷凝術(shù)治療的晚期NVG患者，觀察短期療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院眼科二病區(qū)2017年1月至2018年12月收治的晚期NVG患者23例(23眼)，其中男14例，女9例，年齡40～88(61.87±8.13)歲,住院天數(shù)8～17(13.1±1.7)d。23眼中，原發(fā)病為眼外傷者3眼，糖尿病視網(wǎng)膜病變者11眼，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞者9眼；治療前眼壓為(42.21±6.72)mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，其中，眼壓為>30～40 mmHg者8眼，>40～50 mmHg者5眼，>50～60 mmHg者10眼；術(shù)前視力無光感者2眼，光感者21眼。所有患者均對(duì)治療方法及可能產(chǎn)生的并發(fā)癥知情同意，并簽署知情同意書。本研究通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并備案。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者確診為晚期NVG[4]；(2)出現(xiàn)畏光、眼痛、視力減退等癥狀，裂隙燈檢查見房角及全周虹膜有新生血管，瞳孔后有粘連，直接及間接對(duì)光反射消失或遲鈍，房角鏡檢查示房角關(guān)閉>270°，瞳孔直徑4～7 mm，邊緣有色素外翻[5]；(3)既往未行青光眼治療手術(shù)，且聯(lián)合使用2種或2種以上降眼壓藥物后眼壓仍>30 mmHg；(4)患眼術(shù)前視力小于0.1；(5)可耐受手術(shù)，血壓、血糖控制良好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)玻璃體有藥物注射史或有眼部手術(shù)史；(2)有眼部急性或慢性感染者；(3)合并葡萄膜炎或眼部腫瘤繼發(fā)NVG，或伴其他青光眼者；(4)術(shù)前已出現(xiàn)眼球萎縮、失明、視網(wǎng)膜脫落者；(5)拒絕或無法進(jìn)行隨訪者。

1.3 治療方法術(shù)前行局部及全身降眼壓治療，并控制血壓、血糖?？筕EGF藥物注射前3 d，左氧氟沙星眼液滴術(shù)眼，每天4次。術(shù)眼散瞳，開瞼器開瞼，5 g·L-1鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，2.5 g·L-1聚維酮碘溶液沖洗結(jié)膜囊，保留90 s后用生理鹽水沖洗，注射器抽取康柏西普注射液(成都康弘生物科技有限公司)0.05 mL，于角膜緣顳上3.5～4.0 mm處垂直進(jìn)針注射藥液，拔針后按壓止血，妥布霉素地塞米松眼膏涂抹于結(jié)膜囊后包扎術(shù)眼。藥物注射5～7 d后，行睫狀體冷凝和小梁切除聯(lián)合手術(shù)，具體方法為：先行睫狀體冷凝術(shù)：患眼球后神經(jīng)阻滯麻醉后，開瞼器開瞼，縫線牽引上直肌固定眼球，冷凍頭設(shè)置直徑2.5 mm，溫度為-60～-80 ℃，于角膜緣后2.0 mm 900～300鐘位冷凝6～8點(diǎn)，每個(gè)點(diǎn)的冷凝時(shí)間為10～15 s；再行小梁切除術(shù)：以上穹隆為基底做結(jié)膜瓣，鞏膜面燒灼止血，以角膜緣為基底做鞏膜瓣，角膜緣顳側(cè)穿刺前房放出房水、降眼壓，切除1.5 mm×2.0 mm小梁組織，虹膜根部切除，鞏膜瓣、球結(jié)膜對(duì)合后縫合。結(jié)膜下注射3 mg地塞米松，并將妥布霉素地塞米松眼膏涂抹于結(jié)膜囊后包扎術(shù)眼。

1.4 隨訪時(shí)間和項(xiàng)目記錄患眼注藥前和注藥后3 d，術(shù)前及術(shù)后7 d、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月眼壓，每次均測量3次取平均值；記錄術(shù)后7 d、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月患者使用抗青光眼藥物數(shù)量；觀察并記錄患者術(shù)后并發(fā)癥情況。評(píng)估手術(shù)治療效果，失?。河泄飧姓呤ス飧?，或出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥，或應(yīng)用≥3種抗青光眼藥物后，眼壓仍>21 mmHg或眼壓持續(xù)<6 mmHg需再次行手術(shù)治療者；條件成功：眼部無任何嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，無需二次手術(shù)(行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)除外)，術(shù)后使用2～3種抗青光眼藥物條件下，眼壓可穩(wěn)定在6～21 mmHg；完全成功：眼部無任何嚴(yán)重術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥，無需二次手術(shù)(行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)除外)，術(shù)后使用1種或不使用抗青光眼藥物條件下，眼壓可穩(wěn)定在6～21 mmHg。手術(shù)成功率=(條件成功+完成成功)/總眼數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)效果末次隨訪時(shí)，完全成功20眼；1眼需使用2種抗青光眼藥物控制眼壓，為條件成功；2眼出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，為治療失敗。手術(shù)成功率為91.30%(21/23)。

2.2 眼壓控制效果患眼注藥前眼壓為(42.21±6.72)mmHg，注藥后3 d為(35.16±5.15)mmHg，術(shù)前和術(shù)后7 d、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月眼壓分別為(37.18±5.77)mmHg、(13.51±3.96)mmHg、(14.84±5.81)mmHg、(15.85±4.16)mmHg、(16.01±4.41)mmHg,對(duì)各時(shí)間點(diǎn)眼壓進(jìn)行重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=95.207，P<0.05)。兩兩比較結(jié)果顯示，注藥后3 d眼壓較注藥前明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.993，P<0.05)；術(shù)后7 d、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月眼壓與術(shù)前相比均明顯降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=16.221、13.084、14.381、13.980，均為P<0.05)；術(shù)后6個(gè)月與術(shù)后7 d相比眼壓明顯升高(t=2.023，P<0.05)，其他術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)間兩兩相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。

2.3 抗青光眼藥物使用情況術(shù)后7 d使用3～5種抗青光眼藥物者的比例為65.22%(15/23)，術(shù)后1個(gè)月為43.48%(10/23)，與術(shù)前的91.30%(21/23)相比均明顯降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.60、11.97，均為P<0.05)。術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月，使用2種抗青光眼藥物者的比例均為4.35%(1/23)，不再使用抗青光眼藥物者的比例均為95.65%(22/23眼)。

2.4 并發(fā)癥術(shù)后24 h內(nèi)，患眼眼壓均有不同程度升高，并伴有頭痛、眼痛、惡心、嘔吐，24 h后逐漸緩解。術(shù)后1周內(nèi)，12眼(52.17%)出現(xiàn)前房反應(yīng)，經(jīng)抗炎治療后消退，5眼(21.74%)出現(xiàn)前房積血，給予止血、抗炎治療后均在2周內(nèi)吸收。術(shù)后6個(gè)月，1眼(4.35%)眼球萎縮，1眼(4.35%)并發(fā)大泡性角膜病變，余均未見其他嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，并發(fā)癥發(fā)生率為8.70%。

3 討論

NVG發(fā)病原因目前多認(rèn)為與視網(wǎng)膜缺血、缺氧和VEGF表達(dá)上調(diào)有關(guān)，VEGF可刺激新生血管形成，若病理因素持續(xù)存在，房角和虹膜新生血管則進(jìn)行性增生，纖維膜覆蓋小梁網(wǎng)，影響房水排出致使眼壓升高[6]。NVG主要癥狀為頑固性高眼壓，并出現(xiàn)流淚、畏光、視力喪失等。晚期NVG治療的關(guān)鍵在于治療原發(fā)病、控制眼壓、保住眼球、緩解眼部癥狀，常用術(shù)式包括引流閥植入、睫狀體或視網(wǎng)膜冷凝術(shù)、睫狀體光凝、小梁切除術(shù)等，但房角、虹膜的新生血管和眼部炎癥、水腫、充血等提高了手術(shù)難度、影響了手術(shù)順利進(jìn)行。2013年后，睫狀體破壞性手術(shù)治療NVG逐漸成為主要手術(shù)方式，其次為外引流手術(shù)，抗VEGF逐漸成為初始治療方式[7]。多項(xiàng)研究表明，術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用抗VEGF藥物抑制新生血管，術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥少，對(duì)患者預(yù)后有積極影響[8-10]。因此，本研究應(yīng)用康柏西普聯(lián)合睫狀體冷凝和小梁切除術(shù)治療23例(23眼)晚期NVG患者，旨在觀察短期療效。

引流閥中的硅膠引流管能把一定量的房水從前、后房改道引流到引流盤，但對(duì)于前房深度淺的晚期NVG患者，一般不提倡植入引流閥。一項(xiàng)納入45例NVG患者的研究中，對(duì)所有患者行玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗后，按照手術(shù)方式不同，隨機(jī)分為小梁切除組和閥門植入組，結(jié)果表明，兩組手術(shù)成功率(81.8%、82.6%)、眼壓改善情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，表明兩種術(shù)式配合抗VEGF治療均能達(dá)到較好效果[11]。但引流閥植入費(fèi)用較為昂貴，考慮到NVG患者的視力、病程、病因、經(jīng)濟(jì)能力等，基層醫(yī)院往往采用小梁切除術(shù)重新建立引流通路。本研究中術(shù)前應(yīng)用康柏西普，之后應(yīng)用睫狀體光凝聯(lián)合小梁切除術(shù)，末次隨訪時(shí)有2眼出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，手術(shù)成功率91.30%。在另一項(xiàng)納入56眼的研究中，使用康柏西普+復(fù)合式小梁切除術(shù)治療組的手術(shù)成功率為92.9%，明顯高于單用睫狀體光凝組的78.6%，與本研究結(jié)果類似[12]。分析原因可能為：小梁切除術(shù)可有效建立外引流通道，避免術(shù)后眼壓波動(dòng)對(duì)視神經(jīng)和視功能的損害，聯(lián)合睫狀體冷凝術(shù)時(shí)可減少冷凝量，聯(lián)合抗VEGF藥物時(shí)可促進(jìn)新生血管萎縮、抑制濾過泡瘢痕化[13]；睫狀體冷凝術(shù)通過冷效應(yīng)破壞上皮細(xì)胞，封閉了缺血區(qū)域，抑制VEGF產(chǎn)生，與抗VEGF藥物有協(xié)同作用，可預(yù)防新生血管的復(fù)發(fā)，且冷凝過程可破壞睫狀體血供，達(dá)到減少房水生成、降低眼壓的效果，進(jìn)而有效提高手術(shù)成功率。

有研究顯示，眼內(nèi)VEGF水平降低時(shí)，視網(wǎng)膜新生血管數(shù)量也相應(yīng)減少，減少眼內(nèi)VEGF釋放量可防止眼底疾病的進(jìn)展[14]。臨床常用的抗VEGF藥物包括康柏西普、雷珠單抗，其中康柏西普作為重組融合蛋白，能通過競爭性抑制VEGF與受體結(jié)合，阻斷VEGF下游因子激活，抑制血管新生、血管滲出和內(nèi)皮細(xì)胞增生[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，患眼注射康柏西普后3 d眼壓為(35.16±5.15)mmHg,明顯低于注藥前的(42.21±6.72)mmHg(P<0.05),使用抗VEGF藥物后眼壓有所降低，但仍高于正常水平，這與既往研究結(jié)果類似[16]，表明單用抗VEGF藥物能暫時(shí)降低患眼眼壓，但不能完全有效控制病情，需進(jìn)一步行手術(shù)治療。本研究中，術(shù)后7 d、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月眼壓分別為(13.51±3.96)mmHg、(14.84±5.81)mmHg、(15.85±4.16)mmHg、(16.01±4.41)mmHg，明顯低于術(shù)前的(37.18±5.77)mmHg(均為P<0.05)，另發(fā)現(xiàn)術(shù)后7 d、1個(gè)月使用3～5種抗青光眼藥物者的比例與術(shù)前相比明顯降低(均為P<0.05)，術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月，使用2種抗青光眼藥物者比例為4.35%，不再使用抗青光眼藥物者的比例為95.65%。以上結(jié)果表明，術(shù)前使用抗VEGF藥物聯(lián)合睫狀體冷凝和小梁切除術(shù)治療晚期NVG患者，能一定程度降低術(shù)后眼壓、減少術(shù)后抗青光眼藥物的使用，與劉琳琳等[17]研究結(jié)果相似。本研究患眼術(shù)后6個(gè)月的眼壓比術(shù)后7 d明顯升高，可能與部分患眼術(shù)后眼壓一過性降低導(dǎo)致術(shù)后7 d測得的平均眼壓較低有關(guān)，這一變化可能無臨床意義。除降低眼壓外，抗VEGF治療在患眼視力保留和視功能恢復(fù)中也有一定作用。在一項(xiàng)納入50例NVG患者進(jìn)行抗VEGF聯(lián)合手術(shù)綜合治療的前瞻性研究中，隨訪6～30個(gè)月結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有患眼眼壓均控制良好，93.2%的患眼視力得到較好恢復(fù)[18]。本研究納入的患者均為晚期NVG，手術(shù)前后視力一般改變不大，治療目的為保住眼球和保留殘存視力。

玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物可能會(huì)出現(xiàn)眼內(nèi)感染、眼部不適、視網(wǎng)膜脫落等并發(fā)癥，但本研究所有患眼玻璃體內(nèi)注射康柏西普后均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。本研究術(shù)后1周內(nèi)12眼出現(xiàn)前房反應(yīng)、5眼出現(xiàn)前房積血，均經(jīng)相應(yīng)處理后消退；1眼眼球萎縮，1眼并發(fā)大泡性角膜病變，可能與患者對(duì)冷凝術(shù)不耐受有關(guān)。

綜上，康柏西普聯(lián)合睫狀體冷凝和小梁切除術(shù)治療晚期NVG手術(shù)成功率較高,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低，能顯著減少抗青光眼藥物的使用，短期療效明顯，可一定程度上減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，值得基層醫(yī)院推廣。