環(huán)狀RNA在感染性疾病中的研究進(jìn)展

黃 紀(jì)綜述，李瑞曦，徐軍發(fā)審校

0 引 言

環(huán)狀RNA分子(circular RNA, circRNA)是一類在哺乳動物中廣泛存在的，具有共價閉環(huán)結(jié)構(gòu)的非編碼RNA(non-coding RNA, ncRNA)，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、高度保守，具有組織特異性和發(fā)育階段特異性、比線性RNA更穩(wěn)定等特點(diǎn)，廣泛參與人類的生理和病理過程，其生物學(xué)功能非常復(fù)雜，包括作為微小RNA(microRNA, miRNA)海綿調(diào)控靶miRNA的作用、調(diào)控基因表達(dá)、與RNA結(jié)合蛋白互作、編碼蛋白等重要功能[1]。近年來發(fā)現(xiàn)，circRNA參與腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病等的發(fā)生發(fā)展過程[2-4]。在肺結(jié)核、病毒性肝炎、艾滋病等感染性疾病中也呈差異性表達(dá)，預(yù)示circRNA有可能作為疾病的標(biāo)志和治療靶標(biāo)將在人類疾病診斷和防治中發(fā)揮重要作用。circRNA在感染性疾病中的研究尚不多，但已引起國內(nèi)外研究者們的注意。肺結(jié)核、病毒性肝炎、艾滋病作為全球重大感染性疾病，探明circRNA在其發(fā)病機(jī)制的作用對全球人類健康具有十分重要的意義?，F(xiàn)就circRNA在肺結(jié)核、病毒性肝炎、艾滋病等感染性疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為感染性疾病的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

2 circRNA簡介

circRNA從發(fā)現(xiàn)至今已有近半個世紀(jì)，經(jīng)國內(nèi)外研究者們最近10年的深入研究，其特征和生物學(xué)功能逐漸清晰地展現(xiàn)在人們面前，更多未知的特征與生物學(xué)功能仍需不斷探索。

1.1circRNA的發(fā)現(xiàn)1976年，Sanger等[5]第一次提出circRNA的概念。但是，circRNA在發(fā)現(xiàn)初期被認(rèn)為是錯誤剪接的產(chǎn)物，不被學(xué)術(shù)界所重視，因此關(guān)于circRNA的研究停滯了將近20年，直到Salzman等[6]在2012年發(fā)現(xiàn)circRNA在人類癌細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞中是廣泛存在的，使得circRNA再次成為研究焦點(diǎn)。

1.2CircRNA的特征與分類與普通線性RNA不同，circRNA缺乏5＇端帽和3＇端poly-A尾結(jié)構(gòu)，以共價健首尾連接成不易被核酸外切酶RNase R降解的單鏈閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)[7]。circRNA在真核生物中廣泛表達(dá)，且表達(dá)豐度高，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、高度保守，其表達(dá)具有組織特異性和發(fā)育階段特異性，并廣泛參與人類的生理病理過程[1]。以上特征使得circRNA可作為理想的生物標(biāo)志物。

circRNA大部分源于基因的外顯子區(qū)域，也有少部分由內(nèi)含子形成[7]。根據(jù)成環(huán)方式的不同，circRNA可分為3種類型：外顯子-外顯子circRNA，內(nèi)含子-內(nèi)含子circRNA、內(nèi)含子-外顯子circRNA[8-10]。目前所研究的circRNA以外顯子-外顯子circRNA較多見。

1.3circRNA的生物學(xué)功能circRNA的生物學(xué)功能主要包括：①作為競爭性內(nèi)源性RNA(competitive endogenous RNA, ceRNA)競爭性結(jié)合miRNA，從而影響miRNA對靶基因的調(diào)節(jié)作用，這是目前為止研究最為清楚的circRNA生物學(xué)功能；②調(diào)控基因表達(dá)；③與RNA結(jié)合蛋白互相作調(diào)節(jié)細(xì)胞的各種功能；④編碼蛋白質(zhì)并發(fā)揮各種生物學(xué)功能[11]。關(guān)于circRNA更多的特性和生物學(xué)功能需要進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

2 circRNA在感染性疾病中的研究進(jìn)展

感染性疾病是由細(xì)菌、寄生蟲、病毒或其他微生物感染引起的一類疾病，機(jī)體的免疫功能狀態(tài)與其發(fā)病和進(jìn)展十分密切，臨床上主要通過實(shí)驗(yàn)室檢查確診，治療手段以病原治療為主。circRNA作為ncRNA的新星，吸引了不少學(xué)者投入到circRNA在感染性疾病的作用機(jī)制及靶向治療的研究中，目前涉及circRNA研究的感染性疾病主要包括肺結(jié)核、病毒性肝炎和艾滋病。

2.1肺結(jié)核結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的慢性感染性疾病，可侵及多個器官，以肺部結(jié)核分枝桿菌感染最為常見。結(jié)核分枝桿菌首先感染肺泡巨噬細(xì)胞，并隱匿于巨噬細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致潛伏感染并形成慢性肉芽腫。當(dāng)潛伏感染者免疫力低下時，可發(fā)展成活動性肺結(jié)核?；颊卟“Y主要有低熱、盜汗、乏力、消瘦等，呼吸道癥狀主要有咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等。目前臨床上診斷肺結(jié)核的方法包括胸部影像學(xué)檢查、痰涂片抗酸染色檢查、結(jié)核分枝桿菌核酸檢查、結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)、γ-干擾素釋放試驗(yàn)、結(jié)核分枝桿菌抗體檢查及支氣管鏡檢查。

目前circRNA在活動性肺結(jié)核中的研究主要集中在生物標(biāo)志物的開發(fā)上。Zhuang等[12]通過高通量測序技術(shù)首次發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0005836和hsa_circ_0009128在活動性肺結(jié)核患者外周血單個核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)中表達(dá)較健康對照組明顯下調(diào)，并提出hsa_circ_0005836和hsa_circ_0009128可作為診斷活動性肺結(jié)核的新生物標(biāo)志物。該研究首次發(fā)現(xiàn)活動性肺結(jié)核與體內(nèi)circRNA的差異表達(dá)相關(guān)，為活動性肺結(jié)核的診斷和治療提供了新的思路。此外，該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)PBMC中的hsa_circ_0001380也可作為診斷活動性肺結(jié)核的生物標(biāo)志物[13]。除了該團(tuán)隊(duì)外，Huang等[14]發(fā)現(xiàn)circRNA的表達(dá)水平在單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞感染結(jié)核分枝桿菌后也發(fā)生了改變，其中32個circRNA上調(diào)，110個circRNA下調(diào)，提出hsa_circ_0043497和hsa_circ_0001204可作為未來診斷活動性肺結(jié)核的有效生物標(biāo)志物。該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)深入研究[15]，在活動性肺結(jié)核患者PBMC中發(fā)現(xiàn)了37個差異表達(dá)的circRNA，其中hsa_circ_001937、hsa_circ_009024、hsa_circ_005086表達(dá)較健康對照組顯著升高，而hsa_circ_102101、hsa_circ_104964、hsa_circ_104296表達(dá)較健康對照組明顯下降，hsa_circ_001937具有最大的受試者工作特征曲線下面積(AUC)(AUC=0.873,P<0.001)。此外，hsa_circ_001937在活動性肺結(jié)核患者PBMC中的表達(dá)較肺炎、慢性阻塞性肺疾病和肺癌患者明顯上調(diào)，且在治療后顯著下調(diào)。因此提出hsa_circ_001937可作為診斷活動性肺結(jié)核的生物標(biāo)志物。Fu等[16]在活動性肺結(jié)核患者PBMC中發(fā)現(xiàn)171個失調(diào)circRNA，其中circRNA_103017在患者中表達(dá)上調(diào)且最具有診斷活動性肺結(jié)核的價值。同時，Qian等[17]通過檢測活動性肺結(jié)核患者PBMC中的circRNA發(fā)現(xiàn)多個通路內(nèi)的circRNA表達(dá)發(fā)生異常，包括細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體通路、趨化因子信號通路、神經(jīng)營養(yǎng)素信號通路和上皮細(xì)胞的細(xì)菌侵襲通路，選擇其中7個差異表達(dá)的circRNA(7-circRNAs)作為聯(lián)合診斷活動性肺結(jié)核的生物標(biāo)志物，并通過一組獨(dú)立樣本驗(yàn)證了7-circRNAs的診斷效能，其AUC為0.946(P<0.001)，同時活動性肺結(jié)核患者的結(jié)核病指數(shù)明顯高于健康組。因此，提出7-circRNAs可作為診斷活動性肺結(jié)核的可靠生物標(biāo)志物。最近，Zhang等[18]發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0028883也可作為診斷活動性肺結(jié)核的生物標(biāo)志物。

除在PBMC中的研究外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血漿中circRNA也具有作為活動性肺結(jié)核生物標(biāo)志物的潛能。Yi等[19]發(fā)現(xiàn)在活動性肺結(jié)核患者血漿中存在75個明顯失調(diào)的circRNA，并通過qRT-PCR驗(yàn)證了hsa_circRNA_103571在患者中是顯著下調(diào)的，最后通過受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve, ROC)分析提出hsa_circRNA_103571在診斷活動性肺結(jié)核中具有重要價值。Huang等[20]發(fā)現(xiàn)活動性肺結(jié)核患者血漿hsa_circRNA_0001953和hsa_circRNA_0009024的表達(dá)水平與其肺結(jié)核嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系，二者聯(lián)合診斷活動性肺結(jié)核的AUC為0.915，并且治療后患者血漿hsa_circRNA_0001953和hsa_circRNA_0009024表達(dá)水平明顯下降，因此提出hsa_circRNA_0001953和hsa_circRNA_0009024可作為診斷活動性肺結(jié)核的可靠生物標(biāo)志物。此外，Huang等[21]也提出血漿中的hsa_circ_0001204和hsa_circ_0001747可作為診斷活動性肺結(jié)核的生物標(biāo)志物。在活動性肺結(jié)核患者中，不同研究者發(fā)現(xiàn)的失調(diào)的circRNA數(shù)目及種類不一致，可能與研究所選取的患者數(shù)量少及嚴(yán)重程度、性別及年齡不同有關(guān)，應(yīng)在原有的研究基礎(chǔ)上擴(kuò)大檢測患者數(shù)目及種類，以進(jìn)一步明確可作為活動性肺結(jié)核診斷標(biāo)志物的circRNA指標(biāo)。

此外，關(guān)于活動性肺結(jié)核發(fā)病機(jī)制中的分子網(wǎng)絡(luò)研究也有不少涉及circRNA。Zhang等[22]通過鑒定3例活動性肺結(jié)核患者及3例健康人全血中circRNA確定了circRNA在血液中的表達(dá)模式及在活動性肺結(jié)核發(fā)病機(jī)制中的分子網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)多個免疫通路可能參與了活動性肺結(jié)核的發(fā)病過程，其中包括內(nèi)吞途徑信號通路、促分裂原活化蛋白激酶信號通路、人類T細(xì)胞白血病1型病毒感染信號通路、泛素介導(dǎo)的蛋白水解信號通路等。該研究還構(gòu)建了circRNA-miRNA-mRNA分子網(wǎng)絡(luò)，并預(yù)測circRNA可能作為miRNA海綿參與機(jī)體抗結(jié)核感染過程，該研究將為circRNA抗結(jié)核感染的分子機(jī)制提供更多可用信息。Fu等[16]發(fā)現(xiàn)circRNA_101128在活動性肺結(jié)核患者PBMC中的表達(dá)與其下游靶標(biāo)let-7a水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，且生物信息學(xué)分析顯示circRNA_101128可能通過調(diào)控let-7a參與MAPK和PI3K-Akt信號通路，因此提出PBMC中的circRNA_101128-let-7a相互作用可能在抗結(jié)核感染中發(fā)揮重要作用。Yi等[19]發(fā)現(xiàn)在活動性肺結(jié)核患者血漿中下調(diào)的hsa_circRNA_103571與活動性肺結(jié)核相關(guān)miRNA(如miR-29a, miR-16)可能存在相互作用，通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)hsa_circRNA_103571主要參與RAS信號通路、調(diào)節(jié)肌動蛋白細(xì)胞骨架、T細(xì)胞及B細(xì)胞受體信號通路，因此hsa_circRNA_103571-miRNA-mRNA的相互作用可能為活動性肺結(jié)核發(fā)病機(jī)制提供新的研究方向。

最近，本課題組發(fā)現(xiàn)circRNA TRAPPC6B(circTRAPPC6B, 首次報道時名為hsa_ circ_0005836)可通過靶向miR-874-3p調(diào)控自噬蛋白ATG16L1表達(dá)，從而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬并抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌生長，因此提出調(diào)控circTRAPPC6B或miR-874-3表達(dá)均可作為抗結(jié)核的治療手段(文章在審稿中)。該研究是circRNA在結(jié)核病領(lǐng)域的首個功能性研究，circRNA在結(jié)核病發(fā)生發(fā)展中更多的作用仍需要不斷地探索。

以上研究發(fā)現(xiàn)，血漿、PBMC中的circRNA對活動性肺結(jié)核具有潛在的診斷價值，且生物信息學(xué)分析顯示其可通過circRNA-miRNA-mRNA分子網(wǎng)絡(luò)在活動性肺結(jié)核發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮調(diào)控作用。除繼續(xù)開發(fā)血漿、PBMC中circRNA作為肺結(jié)核診斷標(biāo)志物的潛能，circRNA在唾液、痰液等無創(chuàng)途徑采集的體液中的作用及其分子機(jī)制也有待探究。

2.2病毒性肝炎病毒性肝炎是一種由肝炎病毒感染引起的以肝病變?yōu)橹鞯母腥拘约膊?，其中以乙型肝炎病?hepatitis B virus, HBV)感染最為常見，臨床上主要通過肝炎病毒學(xué)檢查確診。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制尚未完全闡明，主要涉及病毒免疫逃逸和宿主免疫耐受兩方面。關(guān)于circRNA在乙型肝炎中的作用尚處于起步階段，主要集中在circRNA的差異表達(dá)及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)預(yù)測上。曹琳等[23]通過檢測CHB患者、慢性HBV攜帶者及健康體檢者PBMC發(fā)現(xiàn)137個差異表達(dá)的circRNA，這些差異表達(dá)的circRNA可能通過影響相關(guān)miRNA分子的靶基因及信號通路參與慢性HBV感染者的免疫調(diào)控。Zhou等[24]通過分析未治療CHB患者及健康體檢者肝組織發(fā)現(xiàn)99個差異表達(dá)的circRNA約有80%源于蛋白編碼基因，并選取其中8個circRNA通過qRT-PCR在8組CHB患者肝組織及正常組織中進(jìn)行了驗(yàn)證。隨后通過生物信息學(xué)預(yù)測了4條circRNA-miRNA-mRNA分子網(wǎng)絡(luò)，包括hsa_circ_0005389-miR-4505/miR-6752-5p/miR-5787-IRF7，hsa_circ_0000650-miR-6873-3p- -TGFB2，hsa_circ_0000650-miR-210-5p-HBV和hsa_circ_0000038-miR-370/miR-939-HBV。其中hsa_circ_0000650與TGFB2呈強(qiáng)正相關(guān)關(guān)系，而與miR-6873-3p呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，揭示hsa_circ_0000650可能通過miR-6873-3p調(diào)控與TGFB2的相互作用?？梢?，差異表達(dá)的circRNA可能通過circRNA-miRNA-mRNA分子網(wǎng)絡(luò)參與CHB的發(fā)生和發(fā)展，有望為CHB發(fā)病和發(fā)展的分子機(jī)制提供新的研究方向。

20%～30%的CHB患者可能發(fā)展為肝硬化和或肝癌，因此也有研究者探討了circRNA在HBV相關(guān)性肝癌中的作用。Cui等[25]在HBV相關(guān)性肝癌組織及其癌旁組織中發(fā)現(xiàn)47個差異表達(dá)的circRNA，這些差異表達(dá)的circRNA可能參與HBV相關(guān)性肝癌的發(fā)生發(fā)展。Zhu等[26]通過分析10例HBV相關(guān)性肝癌患者及5例HBV肝硬化患者血漿中circRNA，并通過進(jìn)一步qRT-PCR驗(yàn)證及ROC分析提出血漿hsa_circRNA_0027089可作為診斷HBV相關(guān)性肝癌的新的生物標(biāo)志物。除作為生物標(biāo)志物外，circRNA可通過circ-miRNA-miRNA分子網(wǎng)絡(luò)參與HBV相關(guān)性肝癌的發(fā)生發(fā)展。Wang等[27]通過分析HBV相關(guān)性肝癌組織及其癌旁組織發(fā)現(xiàn)24個circRNA上調(diào)，23個circRNA下調(diào)，其中 hsa_circRNA_100381、hsa_circRNA_103489及hsa_circRNA_101764的表達(dá)具有顯著性差異。生物信息學(xué)分析circRNA-miRNA-mRNA分子網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)hsa_circRNA_101764的大部分靶基因參與PI3K-Akt信號通路調(diào)控。該研究表明hsa_circRNA_101764可能在HBV相關(guān)性肝癌中發(fā)揮重要作用。Huang等[28, 29]發(fā)現(xiàn)HBV相關(guān)性肝癌組織中上調(diào)的circRNA-10038可作為HBV相關(guān)性肝癌的診斷標(biāo)志物，其可通過circRNA-10038-miR-141-3p/RHEB軸激活mTOR信號通路，與患者的預(yù)后不良相關(guān)。此外，Yu等[30]發(fā)現(xiàn)血漿中hsa_circ_0000976、hsa_circ_0007750和hsa_circ_0139897聯(lián)合診斷HBV相關(guān)性肝癌的診斷效能高于傳統(tǒng)肝癌生物標(biāo)志物甲胎蛋白。

目前，雖然已在HBV相關(guān)性肝癌研究中發(fā)現(xiàn)部分circRNA可作為診斷標(biāo)志物，但仍未有報道可作為CHB診斷標(biāo)志物的circRNA。另外，circRNA在CHB中的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及機(jī)制仍需研究者們探索。

2.3艾滋病人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)是一種能夠?qū)е芦@得性免疫缺陷綜合癥(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)的逆轉(zhuǎn)錄病毒。HIV在人體內(nèi)的平均潛伏期為8～9年，人類免疫系統(tǒng)中的CD4+T淋巴細(xì)胞是其攻擊的主要目標(biāo)，使人體喪失免疫功能，最終引發(fā)全身性感染。有關(guān)circRNA與AIDS發(fā)病的相關(guān)性報道少見，Zhang等[31]通過分析早期(HIV感染6個月內(nèi))未治療的HIV感染者PBMC發(fā)現(xiàn)1365個差異表達(dá)的circRNA，其主要參與免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、干擾素-γ信號調(diào)節(jié)、抗病毒反應(yīng)等生物學(xué)過程，并預(yù)測了可能通過circRNA-miRNA-mRNA分子網(wǎng)絡(luò)影響HIV復(fù)制的差異表達(dá)circRNA，為HIV早期感染的發(fā)病機(jī)制和抗病毒治療提供新的潛在靶點(diǎn)。

2.4其他感染性疾病除肺結(jié)核、病毒性肝炎、艾滋病以外，circRNA在某些寄生蟲、病毒及其他微生物感染中的研究也有零星報道，這些研究將進(jìn)一步完善circRNA在感染性疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮的功能。

2.4.1寄生蟲感染瘧疾在世界上分布廣泛，是嚴(yán)重危害人體健康的寄生蟲病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球有2.28億瘧疾患者[32]。Broadbent等[33]通過分析紅細(xì)胞內(nèi)期的惡性瘧原蟲發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)具有大量circRNA，并驗(yàn)證了其6個circRNA，發(fā)現(xiàn)這6個circRNA均含有預(yù)測的人類miRNA結(jié)合位點(diǎn)。結(jié)合目前關(guān)于circRNA的研究，惡性瘧原蟲體內(nèi)的circRNA可能通過靶向人類miRNA調(diào)控其在人體內(nèi)的繁殖過程。

弓形蟲是細(xì)胞內(nèi)寄生蟲，其包囊可隨著血液循環(huán)到達(dá)全身各部位，破壞大腦、心臟、眼底等器官和組織，致使人的免疫力下降。Zhou等[34]發(fā)現(xiàn)弓形蟲感染后的小鼠大腦細(xì)胞circRNA表達(dá)發(fā)生了改變。其中，在急性感染的小鼠大腦中有9個circRNA上調(diào)和67個circRNA下調(diào)；而在慢性感染小鼠大腦中有2個circRNA上調(diào)和1個circRNA下調(diào)。基因本論(gene ontology, GO)分析顯示，在急性感染小鼠大腦中產(chǎn)生失調(diào)circRNA的宿主基因主要參與對刺激和離子結(jié)合活性的反應(yīng)。

2.4.2病毒感染病毒性肺炎常由流行性感冒病毒感染導(dǎo)致，其他如單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、副流感病毒、腺病毒、柯薩奇病毒等也可引起病毒性肺炎。Shi等[35]發(fā)現(xiàn)人胚肺感染了單純皰疹病毒-1后circRNA發(fā)生了改變，并通過生物信息技術(shù)預(yù)測了這些差異表達(dá)的circRNA在circRNA-miRNA-mRNA分子網(wǎng)絡(luò)中可能參與的調(diào)控機(jī)制。Lou等[36]在巨細(xì)胞病毒潛伏感染及模擬感染的人白血病單核細(xì)胞(THP-1)中發(fā)現(xiàn)大量差異表達(dá)的circRNA，并通過AUC分析提出hsa_circ_0001445和hsa_circ_0001206可作為診斷巨細(xì)胞病毒感染的生物標(biāo)志物。這些差異表達(dá)的circRNA是否參與機(jī)體抗病毒感染的調(diào)控仍需進(jìn)一步證實(shí)。

尖銳濕疣是有人類乳頭瘤病毒(human papilloma virus, HPV)感染引起的增生性病變，主要通過性接觸傳播。薛燕等[37]通過circRNA微陣列芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)尖銳濕疣組織內(nèi)存在多個差異表達(dá)的circRNA，進(jìn)一步生物信息學(xué)分析顯示尖銳濕疣組織內(nèi)表達(dá)下調(diào)的hsa_circRNA_104121可能通過調(diào)控hsa-miR-143-3p引起上皮細(xì)胞的異常生物學(xué)行為。

登革熱是由登革熱病毒通過被感染的埃及伊蚊叮咬傳播引起的急性感染性疾病，在熱帶和亞熱帶地區(qū)尤為普遍。He等[38]通過分析登革熱患者治療前后外周血白細(xì)胞內(nèi)circRNA變化，發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0006459及hsa_circ_0015962不僅可作為登革熱病毒感染的潛在生物標(biāo)志物，還與登革熱的預(yù)后相關(guān)。

2.4.3沙眼衣原體感染沙眼衣原體是一類專性寄生于真核生物細(xì)胞內(nèi)，具有獨(dú)特發(fā)育周期的原核細(xì)胞型微生物，不僅可致眼部感染，還可引起泌尿生殖道感染、性病淋巴肉芽腫和其他器官感染。Liu等[39]通過分析沙眼衣原體感染的HeLa細(xì)胞發(fā)現(xiàn)大量失調(diào)的circRNA，并通過生物信息學(xué)分析表明這些差異表達(dá)的circRNA可以靶向胞吞作用、MAPK和PI3P-Akt信號通路，為宿主細(xì)胞內(nèi)circRNA參與了沙眼衣原體的感染過程提供了證據(jù)。

3 結(jié)語與展望

circRNA具有保守性、穩(wěn)定性、特異性等特征，生物學(xué)功能豐富多樣，可能是更為理想的生物標(biāo)志物。circRNA不僅可作為感染性疾病的生物標(biāo)志物，而且生物信息學(xué)分析顯示在感染性疾病中差異表達(dá)的circRNA可通過circRNA-miRNA-mRNA分子網(wǎng)絡(luò)參與感染性疾病的發(fā)生發(fā)展。當(dāng)前，circRNA在感染性疾病中的研究深度和廣度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及其他類型疾病，仍有許多感染性疾病未涉及circRNA相關(guān)研究。此外，circRNA在感染性疾病中的研究大部分僅在circRNA差異表達(dá)的階段，其功能性研究報道有且僅有一篇。未來，更多的感染性疾病研究將加入到circRNA研究隊(duì)伍中，circRNA有望成為感染性疾病的候選診斷標(biāo)志物，其在感染性疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮的功能也將會進(jìn)一步明確。相信，隨著對circRNA在不同感染性疾病中的深入研究，circRNA將為感染性疾病的預(yù)防及診療提供新思路和新策略。