重視炎癥性腸病健康管理的前移
——論早期識別與預防

沈 洪，邢 敬

0 引 言

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種慢性非特異性腸道炎性疾病，可以分為潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)、克羅恩病(Crohn′s disease，CD)、IBD類型待定和未定型結腸炎(indeterminate colitis, IC)等4種類型。近年來，IBD的診斷和治療得到了長足進展，上市多個新的治療藥物。但由于病情的復雜性，仍有許多患者就診和確診時機較晚，病情得不到有效控制，造成沉重的經濟和社會負擔。隨著發(fā)病率和患病率的上升，如何實現(xiàn)健康管理的前移，進行早期識別未病防發(fā)，既病防變，愈后防復，改變疾病的臨床結局，是亟待解決的重要臨床問題。

研究認為遺傳、環(huán)境及微生態(tài)互相作用可引起人體免疫系統(tǒng)失衡，從而啟動IBD的病理進程，逐漸形成亞臨床炎癥，隨著病情的繼續(xù)發(fā)展，進而出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。上述發(fā)病機制和演變過程為IBD的早期識別及健康管理前移提供了有利的時機：①通過基礎和臨床研究，揭示IBD的具體發(fā)病機制(如微生態(tài)等)，早期干預疾病的發(fā)生發(fā)展，形成新的健康管理和治療策略。②進行環(huán)境危險因素的研究，以發(fā)現(xiàn)促進IBD發(fā)生或加劇的環(huán)境因素，進而對高危人群給予有效管理，減少環(huán)境危險因素的暴露，減少疾病的發(fā)生和進展。③對遺傳易感人群進行針對性的識別及影響因素調整的干預策略[1]。總之，可從遺傳易感性、環(huán)境暴露因素、疾病標志物等主要環(huán)節(jié)著手，并應用人工智能識別技術進行有效早期識別，為健康管理的前移提供可行性支持。

2 重視IBD健康管理前移以應對臨床新局面

縱觀IBD的流行病史，首先于19世紀隨著工業(yè)化進程在西方開始出現(xiàn)并被報道，進入20世紀后其發(fā)病率迅速上升[1]。目前西方國家的患病率已高達0.5%，發(fā)病率約為10/100 000～30/100 000。亞洲的IBD發(fā)病率達1.4/100 000，其中UC和CD的發(fā)病率均明顯上升。近年來，我國的IBD發(fā)病率和患病率均明顯升高，IBD逐漸由少見病、罕見病演變成常見病、多發(fā)病。中國香港地區(qū)1966年1980年的UC發(fā)病率約為0.1/100 000，CD少見報道；2000年以來，UC發(fā)病率已升至2.1/100 000，而CD發(fā)病率已達1.3/100 000；大陸地區(qū)的UC和CD患病率分別為11.6/100 000及1.4/100 000,CD的發(fā)病率約為0.51/100 000～1.09/100 000[23]。上述結果顯示國內發(fā)病率雖低于西方國家，但我國人口基數大，發(fā)病和患病人數總體較多。目前炎癥性腸病的治療效果仍存在瓶頸，病情難以獲得完全緩解，并易發(fā)生出血、狹窄和穿孔等并發(fā)癥，隨著病程的延長，結直腸癌的發(fā)病率也在增加。美國IBD患者總數估計超過100萬，2004年IBD相關的直接醫(yī)療花費已超過60億美元。歐洲的IBD患者總數約為200～300萬，直接醫(yī)療花費達46～56億歐元。醫(yī)療花費主要用于住院、手術、門診診療及藥物的費用，其中生物制劑的費用在迅速上升。間接費用，如失去勞動能力等，則遠遠大于直接費用?；颊呱尜|量下降所造成的損失對患者個人及家庭的影響之大難以估量[1]。

造成上述局面是因患者出現(xiàn)腸道炎癥損傷到臨床確診往往經歷較長的過程，常失去最佳的治療時機，治療難度加大，影響預后，所消耗的醫(yī)療和社會資源及疾病造成的傷害無疑是巨大的。對IBD的健康管理前移，進行早期識別、早期診斷及分級預防、治療顯得十分必要。

2 基于IBD高危因素和發(fā)病機制的早期識別和早期診斷是做好健康管理前移的基礎

早期識別應涵蓋IBD疾病演變全過程，一是識別IBD易感人群或IBD早期發(fā)病人群。針對高危因素進行有效的預防或早期干預。二是在疾病發(fā)生后進行分級管理，早期識別疾病的變化和相關危險因素，做好風險管控和療效評估，不斷優(yōu)化治療方案，預防并發(fā)癥和復發(fā)，防止不良結局。

遺傳易感性在IBD早期識別中的作用得到大量研究證實。有學者發(fā)現(xiàn)，8%～14%的UC和20%的CD患者具有炎癥性腸病家族史[4-6]。IBD患者的一級親屬IBD風險明顯增加，為其他人的4～8倍 ，遠大于一般人群[7]。一級親屬中患IBD的人數愈多，IBD風險亦愈大。全基因組研究發(fā)現(xiàn)，超過200個等位基因與IBD發(fā)病相關，但各個種族的易感基因不盡相同。NOD2為高加索人種特異的易感基因，而TNFsf15為亞洲人種的特異基因，IRGM為兩者共同的易感基因[8]。中國人FUT2基因的rs601338多態(tài)性與UC明顯相關(OR=2.38)，白種人中無類似發(fā)現(xiàn)[9]。白種人內部各個民族的易感基因也不相同。與健康對照組相比，波蘭人IL23R基因rs1004819及rs7517847位點的多態(tài)性均有明顯差異 (P=0.009 3；P=0.012 9)，而波黑人未見此差異。說明這兩個位點對于預測波蘭人的CD易感性具有良好意義[10]。UC和CD的易感基因也不相同。塞爾維亞一項研究顯示，與對照組相比，MDR1三種多態(tài)性的等位基因和基因型的頻率均在UC中有差異，在CD中無明顯差異[11]。利用不同疾病的易感基因差異，可有助于IBD的早期診斷和鑒別。白三烯A4水解酶影響白三烯的合成，其啟動子rs17525495的多態(tài)性與CD的易感性有關。我國一項研究發(fā)現(xiàn)，克羅恩病組與健康對照組相比白三烯A4水解酶T表型比例明顯升高(P<0.05)，腸結核組無此現(xiàn)象。這一特點對鑒別腸結核與CD以及CD的早期診斷具有重要作用[12]?？傮w來看，NOD2、CARD9、ATG16L1、JAK2、STAT3、TPTN22、CD441、IL10、HLA-DRB1、MDR1等基因與IBD風險關系密切[13]，對這些高?；蜻M行檢測有利于早期發(fā)現(xiàn)易感人群，進行相應的干預。

微生態(tài)是IBD發(fā)生發(fā)展的重要因素，多種因素可引起微生態(tài)的變化，誘發(fā)IBD[14-15]。與健康對照組相比，IBD患者變形菌門(腸球菌數、大腸埃希菌數)、放線菌門菌群豐度升高；而擬桿菌門(擬桿菌屬、普氏菌屬)、厚壁菌門(糞桿菌屬、羅斯氏菌屬、布勞特氏菌屬、瘤胃球菌屬、糞球菌屬)、放線菌門(雙歧桿菌屬)的菌群豐度出現(xiàn)下降[16]。真菌及病毒的組成也發(fā)生了變化。CD患者的白色念珠菌、馬拉色菌、熱帶念珠菌、光滑念珠菌、炭角菌均明顯升高；IBD患者線黑粉菌、釀酒酵母菌、小球腔菌、毛孢子菌豐度均出現(xiàn)了降低[17]。腸道病毒主要由噬菌體、真核病毒及植物來源病毒組成，發(fā)揮免疫調節(jié)、毒素和營養(yǎng)物質代謝、保持腸黏膜屏障及調節(jié)腸道運動等作用。一項對早期IBD患者的研究發(fā)現(xiàn)，UC患者真核嗜肝病毒科和CD患者的肝炎病毒科明顯升高。UC的多DNA病毒科、蕪菁黃花葉病毒科和CD的雙DNA病毒科低表達[18-19]。對腸道細菌、真菌、病毒等微生態(tài)異常的檢測，有助于對IBD易感人群和早期發(fā)病人群的識別。

原發(fā)性硬化性膽管炎、肥胖、風濕病等疾病與IBD關系密切。70%的原發(fā)性梗死性膽管炎與IBD有關，二者擁有共同的易感因素和病理特征，具有相似的遺傳易感性、免疫介導的疾病進程、腸道微生態(tài)及膽汁酸代謝的變化[20]。慢性風濕病與IBD具有類似的腸道微生態(tài)改變，如葡萄球菌、腸球菌、乳桿菌、假單胞菌、克雷伯菌、變形桿菌均升高，糞桿菌屬、羅斯氏菌屬及疣微菌、梭桿菌門的數個種類出現(xiàn)了下降[21]。肥胖也是IBD的高危因素之一。其致病機制可能因肥胖導致脂肪組織釋放大量前炎性因子、趨化因子，引起免疫失衡，瘦素-脂聯(lián)素失衡，菌群失調，腸黏膜損傷，通透性改變，從而誘發(fā)IBD[22]。對患有上述疾病的人群進行內鏡等監(jiān)測，以識別IBD早期病變并及早干預具有臨床價值。

對IBD高危人群和疑似早期IBD患者進行實驗室生物標志物的監(jiān)測，有利于IBD的早期識別。識別的標志物主要包括全血細胞、炎癥標志物、糞微生物(包括艱難梭菌)和鈣衛(wèi)蛋白、彈性蛋白酶、溶菌酶、乳鐵蛋白等指標[23]。其中臨床價值較高的主要是C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)及糞鈣衛(wèi)蛋白。CRP與UC患者的臨床活動程度、內鏡和組織學分級有明顯的相關性。UC活動期患者CRP水平比緩解期和健康者升高，經過有效治療后CRP水平下降。CRP與CD亦明顯相關[24]。糞鈣衛(wèi)蛋白來源于中性粒細胞，是IBD敏感度較高的腸道炎癥生物標志物，與疾病活動內鏡指數一致，在首次診斷、復發(fā)診斷、治療應答中具有重要價值。采用150 μg/g作為截斷值時，診斷IBD具有良好的準確度，可在出現(xiàn)臨床癥狀前即檢測到IBD復發(fā)[2526]。對于未知是否為IBD的患者，糞鈣衛(wèi)蛋白可根據胃腸道癥狀，用于篩查IBD。對于已明確的IBD患者，糞鈣衛(wèi)蛋白可用于監(jiān)測IBD的黏膜愈合情況，監(jiān)測CD腸道切除術后的復發(fā)，預測IBD的復發(fā)[27]?；|金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase9，MMP-9)下調及MMP-14上調能有效區(qū)分正常人群與IBD患者；骨保護素在UC及CD的表達具有顯著差異[28]。

內鏡檢查在IBD早期篩查中具有重要價值。對CD患者無癥狀的一級親屬進行小腸及結腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)，10%有典型的CD內鏡和病理特征；30%有表淺糜爛和損傷；40%有亞臨床炎癥。相對來說，小腸鏡及結腸鏡是診斷IBD最精確的方法，但均為侵襲性檢查方法。膠囊內鏡結合了非侵襲性和精確性的優(yōu)點，可以用于早期IBD的篩查。腸道CT及MRI的檢出率較低[29]。

由于IBD相關基因數量龐大， 人工智能輔助技術可代替常規(guī)檢測方法，在IBD早期識別和預防中將發(fā)揮重要作用。目前的AI技術多數還處在研究階段，尚未廣泛應用于臨床。

總之，IBD早期識別、早期診斷仍是一個有待重視和開拓研究的領域，需要對相對特異的基因診斷指標、實驗室的特異性指標 、亞臨床前期的組織和內鏡識別標準及人工智能輔助技術在IBD早期識別中的應用進行深入探索。

3 針對高危因素的早期干預是實現(xiàn)IBD健康管理前移的重要措施

目前對IBD預防的措施主要針對相關環(huán)境影響因素、菌群失調、免疫系統(tǒng)功能異常等進行干預，防止誘發(fā)或加重IBD。特別是環(huán)境因素在IBD預防中的作用得到了較多研究和應用。

環(huán)境因素與IBD的發(fā)病關系密切[30]。 城市居住、口服避孕藥、喝軟飲料、VitD缺乏增加UC風險；吸煙、兒童時期不分床、母乳喂養(yǎng)、闌尾切除、飲茶、高葉酸、高VitD和幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)感染降低UC風險。吸煙、城市居住、闌尾切除、扁桃體切除、抗生素暴露、口服避孕藥、VitD缺乏及非Hp腸肝螺桿菌增高CD風險； 運動、兒童時期不分床、母乳喂養(yǎng)、高維生素D和Hp感染降低CD風險[31]。我國研究發(fā)現(xiàn)職業(yè)緊張程度、家族史、腸道感染史和油炸食品的攝入作為 IBD 的危險因素有統(tǒng)計學意義[32]。情緒和壓力等均會對IBD 的發(fā)生及復發(fā)等產生影響。心理壓力可通過腦腸軸促進前炎癥因子的釋放，提高腸道通透性，影響腸道菌群，結合吸煙、遺傳易感等因素，從而引起IBD[33]。對283例IBD術后3月的患者調查顯示，之前有手術史、女性、腸外表現(xiàn)、吸煙的患者更易出現(xiàn)緊張及沮喪，導致病情加重[34]。運動似乎對CD有利。一項META分析顯示:大量運動人群的CD風險小于少量運動者(RR=0.63)；UC未發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象。不僅抗生素，其他藥物對IBD發(fā)病也有一定的影響。應用質子泵抑制劑及H2受體阻滯劑的兒童IBD風險明顯增高，OR值分別為3.6 及1.6，明顯高于對照組[35]。因此，對高危環(huán)境因素進行篩查與干預，增加保護因素，降低不利因素，避免濫用藥物，保持良好的心理健康，是臨床上可行的早期預防方法。飲食習慣的調整在早期預防和疾病控制中可發(fā)揮重要作用。有學者發(fā)現(xiàn)，西式飲食習慣可導致微生態(tài)紊亂，繼而導致腸黏膜屏障受損，最終免疫失衡，誘發(fā)炎癥[36]。中式飲食可引起巨噬細胞向M2型分化，從而提高腸道菌群多樣性，西式飲食不僅可導致肥胖，還可導致巨噬細胞向M1型分化，降低腸道菌群多樣性，促使肥胖相關IBD的發(fā)生[37]。歐洲腸外腸內營養(yǎng)學會指南認為富含水果和蔬菜、富含ω-3脂肪酸和低ω-6脂肪酸的飲食降低CD和UC的發(fā)病風險，予以推薦，并推薦母乳喂養(yǎng)，以降低IBD風險?；顒悠贗BD患者蛋白質需求增加，應增加攝入[成人1.2～1.5 g/(kg·d)]，緩解期IBD患者蛋白質需求一般不增加，飲食應與一般人群類似成人約1 g/(kg·d)。IBD患者應常規(guī)檢測微量元素缺乏情況，并予以適當糾正。IBD合并貧血的患者應適當評估貧血原因，并進行充分治療。急性重癥UC病情穩(wěn)定后應逐步進行標準的飲食，不應常規(guī)服用營養(yǎng)補充劑，病情緩解時不需進行飲食調整或限制。除有狹窄的CD患者外，對IBD患者無高或低纖維飲食的特別推薦。此外IBD患者應進行微量元素缺乏情況的篩查，包括鈣、磷、鎂、鐵、葉酸和維生素B12，并予以適當糾正。

總之，IBD患者及高危人群應采取良好的生活方式，對不良的環(huán)境因素和飲食習慣進行合理干預。CD患者應戒煙，保持良好的心理狀態(tài)，減少油炸食物的攝入，提倡母乳喂養(yǎng)，適量運動，減少抗生素、質子泵抑制劑、H2受體阻滯劑等藥物的使用。

4 實現(xiàn)IBD健康管理前移的策略

結合流行病學和生物標志物的研究、基因遺傳學和微生態(tài)特點、臨床表現(xiàn)和內鏡組織學檢查，采用恰當的管理策略，以獲得最佳健康管理效益。建議采取三級預防的管理策略[38]。

4.1一級預防：高危人群篩查和干預策略一級預防主要是針對未患病的高危人群，防止健康的個體發(fā)病，降低風險因素，根據遺傳易感性和相關高危環(huán)境因素進行篩查和干預。對全人群進行一級預防比較困難，難以實施，對高危人群進行有針對性的一級預防往往能獲得較好的效果。高危人群主要是IBD患者的一級親屬，包括其孿生兄弟姐妹和IBD夫婦的子孫。一些種族，如德系猶太裔，也屬于高危人群。有時高危人群的篩選比較困難，可運用健康信息管理、大數據篩查等措施進行?？刹扇∪缃錈煛p少抗生素的使用等多種措施，對環(huán)境和人體的高危因素進行干預。干預的效果很難用隨機對照試驗的方法進行評價，可通過檢測腸道菌群的多樣性以評估干預效果。此外，對有腸道疾病癥狀的人群，注意內鏡的篩查和隨訪，控制風險因素。

4.2二級預防：早期發(fā)現(xiàn)疾病及治療二級預防主要是通過實驗室炎癥生物標志物或內鏡、病理等檢測手段，進行微生物抗體、蛋白質組學、多基因風險評分等檢測，發(fā)現(xiàn)黏膜屏障破壞及亞臨床炎癥的證據，進行臨床前篩查和干預，在發(fā)病早期及時發(fā)現(xiàn)并進行有效治療，以及對病程較長的患者進行IBD相關腫瘤的早期篩查。研究發(fā)現(xiàn)，臨床前IBD個體存在免疫學的改變，高危人群的腸道存在一些亞臨床炎癥和微生態(tài)失調。說明高危人群可能在很長一段時間內沒有明顯的腸道的病理改變，此時可以通過調節(jié)免疫狀態(tài)、腸道微生態(tài)、抑制炎癥以降低疾病發(fā)生發(fā)展風險。

4.3三級預防：預防疾病加重、復發(fā)和并發(fā)癥三級預防主要是對確診的IBD患者，進行早期積極干預以預防疾病進展、復發(fā)和防止并發(fā)癥的發(fā)生，提高生存質量。目前，幾乎所有的治療措施主要針對三級預防。如對高危人群進行長期的跟蹤研究，以發(fā)現(xiàn)與疾病進展相關的較特異的遺傳基因、微生態(tài)及其它危險因素，將更有利于健康管理的前移和早期干預。

對活動期IBD患者的健康管理：需根據患者病情和衛(wèi)生經濟學的要求，進行有針對性的三級預防[39]。一級預防著眼于需要最低限度醫(yī)療保健的患者，以維持他們的健康；二級預防主要針對即將或近期存在并發(fā)癥風險的患者，主要是加強管理從而避免疾病進展或復發(fā)；三級預防主要對象是已經存在疾病相關并發(fā)癥的患者，關注點應是減少疾病的影響，防止并發(fā)癥加重和復發(fā)，提高身體機能，維持生存質量。根據美國胃腸病學會的標準，需對UC和CD的并發(fā)癥風險進行分層管理，以進行更有針對性的管理，提高管理效能。具有廣泛結腸炎、內鏡下深潰瘍、年齡<40歲、高C反應蛋白/血沉、激素依賴、住院史、艱難梭菌感染、巨細胞病毒感染等特點的UC為并發(fā)癥高風險。確診時年齡<30歲、病變范圍廣泛、肛周和(或)嚴重直腸病變、內鏡下深潰瘍、曾行手術治療、狹窄或穿透性病變?yōu)镃D并發(fā)癥高風險的特征[40]。并發(fā)癥高風險患者的后期行手術的風險更大，需要進行更加積極的治療和嚴密的監(jiān)測。

綜上所述，IBD早期識別與預防有利于實現(xiàn)IBD健康管理前移，有效促進和維持IBD患者的身心健康，減輕社會和醫(yī)療負擔。IBD是一種高度異質性的疾病，多種誘因、易感基因、異常免疫通路參與其中。具體可操作的干預策略及識別方法有待進一步總結和實施。