復(fù)發(fā)性胰腺癌的預(yù)測(cè)及治療的研究進(jìn)展

王若塵綜述，吳德全審校

0 引 言

根據(jù)最新研究統(tǒng)計(jì)，在2018年，全球約459 000例新發(fā)胰腺癌患者，在所有癌癥中位居第14位，但死于胰腺癌的患者約有432 000例，位居第7位[1]。盡管進(jìn)入21世紀(jì)后，醫(yī)學(xué)飛速發(fā)展，但胰腺癌的發(fā)病率和死亡率不僅未降低，反而逐步升高[2]。據(jù)Ferlay等[3]預(yù)測(cè)，未來(lái)胰腺癌將超過(guò)乳腺癌等疾病，成為全球死亡率第3位的癌癥疾病。目前，手術(shù)切除仍是惟一能夠治愈胰腺癌的有效方法。然而，由于胰腺癌起病隱匿、侵襲性強(qiáng)、缺乏有效早期影像學(xué)診斷方法，大多數(shù)患者在確診時(shí)腫瘤已經(jīng)無(wú)法全部切除或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。所以，僅有少于20%的患者能夠在確診后有條件行手術(shù)切除治療[4]，另有10%的患者在行新輔助化療后可接受手術(shù)治療[5]。另外即使行手術(shù)治療，超80%的術(shù)后患者在2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[6]。復(fù)發(fā)形式多樣，既存在單一部位復(fù)發(fā)，也有多部位復(fù)發(fā)。但復(fù)發(fā)部位多數(shù)局限于腹腔內(nèi)，如原發(fā)病灶處或在肝、腹膜，少數(shù)出現(xiàn)于肺部，罕有腦部及骨。目前，對(duì)于復(fù)發(fā)性胰腺癌，仍缺少有效綜合治療方案，大多數(shù)患者只能接受化學(xué)治療及支持治療以延長(zhǎng)生存期、緩解癥狀。近年來(lái)，許多研究者針對(duì)復(fù)發(fā)性胰腺癌提出不同的治療方法，但效果有待進(jìn)一步證實(shí)。本文就復(fù)發(fā)性胰腺癌的預(yù)測(cè)及不同治療方法作一綜述。

1 胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)

縱然再好的治療，也不及預(yù)防。因而，對(duì)于胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)顯得尤為重要。提前預(yù)測(cè)，可較好的判斷患者復(fù)發(fā)幾率的高低，在圍手術(shù)期提前采取措施，爭(zhēng)取將復(fù)發(fā)幾率降到最低，或者盡量延緩復(fù)發(fā)時(shí)間以利于進(jìn)一步治療。在預(yù)測(cè)胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的因素中，腫瘤標(biāo)志物CA19-9水平的作用被廣泛認(rèn)可。多組研究人員經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CA19-9水平是術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[7-8]。然而，也有研究顯示能夠預(yù)測(cè)胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)并非術(shù)前CA19-9水平，而是術(shù)后CA19-9水平[9]。Park等[10]更是在944例的大樣本研究中得出，術(shù)前CA19-9水平對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)的影響并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.86)，而術(shù)后CA19-9水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)。目前，CA19-9水平術(shù)前和術(shù)后有助于預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)性胰腺癌還存在爭(zhēng)論，亟待更多實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。盡管CA19-9水平可用于預(yù)測(cè)胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)，但其仍存在一定的局限性。首先，其敏感性和特異性在診斷中不足90%[11]，其他來(lái)源的腫瘤或膽道梗阻、膽管炎等非惡性疾病也可能導(dǎo)致CA19-9水平升高。其次，CA19-9是Lewis A血型抗原的組成部分，如果缺少這一抗原，CA19-9水平就不會(huì)升高[12]。第三，對(duì)于預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，CA19-9水平無(wú)絕對(duì)閾值，只能從數(shù)值的大小判斷復(fù)發(fā)幾率的高低。故而，單獨(dú)的CA19-9水平無(wú)法精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)。

根據(jù)臨床工作觀察，根治性切除更有助于延長(zhǎng)患者無(wú)病生存時(shí)間，多項(xiàng)研究也證實(shí)了這一點(diǎn)[13-14]。另外，術(shù)前是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也被多項(xiàng)研究證實(shí)是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[15-16]。其他被提及的腫瘤學(xué)因素，諸如例如腫瘤的大小[15]、腫瘤的分化程度[8]、是否存在血管侵犯[10,17]、是否存在神經(jīng)侵犯[14,16]等，均可能用于術(shù)后復(fù)發(fā)性胰腺癌的預(yù)測(cè)。不過(guò)，這些因素只能在手術(shù)后的病理報(bào)告中得出準(zhǔn)確結(jié)果，術(shù)前僅可通過(guò)影像學(xué)方法大概判斷。受限于此，可能錯(cuò)誤地預(yù)測(cè)了術(shù)后復(fù)發(fā)幾率，因而忽視了術(shù)中干預(yù)(如術(shù)中放療等)，影響治療效果。

隨著醫(yī)療設(shè)備的發(fā)展，PET-CT逐漸成為診斷癌癥的重要方法。在最新的研究中，有學(xué)者注意到PET-CT在胰腺癌復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)方面的作用。Yamamoto等[18]在對(duì)128例術(shù)后患者的跟蹤隨訪中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PET-CT的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)可預(yù)測(cè)術(shù)后早期復(fù)發(fā)。在69例SUVmax≥6的患者中，34例在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。相對(duì)地，在59例SUVmax<6的患者中，僅3例在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。李文新等[19]的進(jìn)一步研究證實(shí)SUVmax≥5.9是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，其靈敏度和特異性分別為88.0%和73.9%。Lee等[20]為校正造影劑的影響，提出血糖校正后的SUV(SUVGLUC)，其值為SUVmax×血糖水平/100，并證明預(yù)測(cè)效果比SUVmax更好。PET-CT的SUVmax為預(yù)測(cè)胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)提供了新的方法，其可能在未來(lái)為術(shù)后放化療提供指導(dǎo)。

綜上，每種預(yù)測(cè)因素都有其局限性，無(wú)法保證單一因素即可預(yù)測(cè)。因此，需要綜合多種因素，全面分析，才能預(yù)測(cè)胰腺癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)。這無(wú)疑增加了預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性胰腺癌的難度，所以新的更完善更具體更精準(zhǔn)的評(píng)分系統(tǒng)有待于建立并應(yīng)用于臨床工作中。

2 化療方案的選擇

自Burris等[21]證明吉西他濱對(duì)于胰腺癌患者的治療效果優(yōu)于5-氟尿嘧啶以來(lái)，吉西他濱就成為治療不可切除胰腺癌的一線藥物。關(guān)于如何在其基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用多種藥物以提高患者生存期一直是研究的熱點(diǎn)，不過(guò)收效甚微。多項(xiàng)多中心大樣本Ⅲ期臨床試驗(yàn)盡管證實(shí)了吉西他濱與蛋白結(jié)合型紫杉醇[22]，厄洛替尼[23]，卡培他濱[24]等聯(lián)合應(yīng)用可延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的生存期，不過(guò)效果不大，生存期最多僅較單用吉西他濱的患者延長(zhǎng)2.5個(gè)月[24]。由此看出，與單用吉西他濱相比，吉西他濱與多種細(xì)胞毒性和分子靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用并未顯示出較長(zhǎng)的存活優(yōu)勢(shì)。

相對(duì)而言，5-氟尿嘧啶聯(lián)合其他抗腫瘤藥物能顯著提高治療效果。Conroy率先提出了5-氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑、伊立替康及亞葉酸鈣的FOLFIRINOX化療方案。在隨后的Ⅲ期試驗(yàn)中，證明其比吉西他濱療效更好[25]。但是，F(xiàn)OLFIRINOX安全性很差，在多種化療方案比較中，其不良反應(yīng)發(fā)病率最高[26]。所以，目前僅用于胰腺癌的二線治療。不過(guò)，在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)降低奧沙利鉑及伊立替康的劑量，并且放棄靜脈推注氟尿嘧啶的方式可降低其不良反應(yīng)，且療效與原本方案相差無(wú)幾[27]。這為改善FOLFIRINOX化療方案提供了可行方向，不久的將來(lái)FOLFIRINOX化療方案可能成為治療不可切除胰腺癌的首選方法。另外，S-1化療方案也被提出用于控制胰腺癌的發(fā)展。其是由一種口服5-氟尿嘧啶前藥——替加氟，聯(lián)合吉美嘧啶、奧替拉西組成。在Ⅲ期試驗(yàn)中也證實(shí)了其療效[28]。不過(guò)，這種化療方案目前僅在日本多中心實(shí)驗(yàn)中效果顯著，需要在多地區(qū)隨機(jī)試驗(yàn)中證明其在不同人種中的積極療效。

目前，針對(duì)不可切除胰腺癌的聯(lián)合化療方案雖尚處在實(shí)驗(yàn)階段，但已取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。不過(guò)，各種化療方案所產(chǎn)生的不良反應(yīng)仍值得注意，應(yīng)盡可能減少患者化療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，提高生存質(zhì)量。根據(jù)患者的自身狀況、對(duì)藥物的反應(yīng)程度和不同藥物的治療效果選擇最優(yōu)的化療方案，是治療復(fù)發(fā)性胰腺癌的關(guān)鍵。對(duì)于新的抗腫瘤藥物的研制以及聯(lián)合應(yīng)用多種現(xiàn)有藥物的研究，仍需醫(yī)學(xué)工作者不斷努力，力爭(zhēng)延長(zhǎng)胰腺癌患者的存活時(shí)間，減少患者治療過(guò)程中產(chǎn)生的痛苦。

3 放療效果

因?yàn)橐认偎幗馄饰恢蒙钤冢抑車欢喾N器官、組織包繞，所以胰腺癌對(duì)于常規(guī)外部照射放射療法(external beam radiotherapy,EBRT)不敏感[29]。故而，在2019年最新的胰腺癌臨床實(shí)踐NCCN指南中，僅將放射治療作為緩解不良癥狀的一種手段。隨著不斷的探索，一種新型的放射療法——立體定向體部放射療法(stereotactic body radiotherapy, SBRT)用于局部復(fù)發(fā)性胰腺癌的治療，其較EBRT的優(yōu)點(diǎn)在于覆蓋腫瘤的同時(shí)，能夠最小化腫瘤周圍正常組織的輻射量[30]。在多項(xiàng)研究中報(bào)道SBRT治療可緩解70%～90%復(fù)發(fā)性胰腺癌患者的癥狀，且約80%的復(fù)發(fā)性胰腺癌患者在接受治療后腫瘤在1年內(nèi)未再增長(zhǎng)，Ⅲ級(jí)急性毒性反應(yīng)的發(fā)生率不超過(guò)8%[31,32]。不過(guò)，這些研究并未設(shè)立對(duì)照組，且僅局限于單中心，樣本量極少。同時(shí)，并未有研究顯示SBRT治療是否能夠有效延長(zhǎng)患者生存期。所以，需要進(jìn)一步更完善的大樣本隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)加以完善SBRT在復(fù)發(fā)性胰腺癌患者中的作用。

不過(guò)，放療聯(lián)合化療用于復(fù)發(fā)性胰腺癌治療引起了學(xué)者的關(guān)注。Wilkowski等[33]首次提出了放化療聯(lián)合治療可能對(duì)復(fù)發(fā)性胰腺癌有良好效果。不過(guò)，受限于小樣本且治療方式多樣，該團(tuán)隊(duì)無(wú)法檢驗(yàn)是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，也不能排除化療這一有利因素在治療過(guò)程中是否起主導(dǎo)作用。為此，在隨后的一項(xiàng)大樣本研究中，6165例胰腺癌術(shù)后患者被分為兩組，一組只接受化療，另一組進(jìn)行放化療聯(lián)合治療[34]。在進(jìn)行傾向評(píng)分匹配后，結(jié)果顯示與單純化療相比，放化療聯(lián)合治療的生存期明顯改善(中位生存期為20.0個(gè)月vs22.3個(gè)月，P<0.001)。但是，生存期提高程度不大，效果并不理想。截至目前，對(duì)于放化療聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性胰腺癌的相關(guān)資料有限，需要更多更精細(xì)的研究來(lái)了解其對(duì)復(fù)發(fā)性胰腺癌治療的確切效果。值得期待的是，類似于新輔助化療的作用，放化療聯(lián)合治療可能會(huì)為再手術(shù)切除提供有利的條件，為治愈復(fù)發(fā)性胰腺癌提供新的可能，這一假設(shè)有待證實(shí)。

4 手術(shù)治療

對(duì)于復(fù)發(fā)性胰腺癌的治療，同原發(fā)性胰腺癌一樣，最理想的方法是手術(shù)切除，以達(dá)到根治目的。然而，多種原因限制了手術(shù)治療的應(yīng)用。首先，胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者大多身體狀況差，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，很難接受再切除治療。其次，多數(shù)復(fù)發(fā)患者的腫瘤并不局限，常呈多中心同時(shí)復(fù)發(fā)，無(wú)法進(jìn)行再手術(shù)治療。繼之，依照目前的醫(yī)療技術(shù)手段，行再手術(shù)治療很難達(dá)到治愈效果。因此，再手術(shù)切除并不作為復(fù)發(fā)性胰腺癌的常規(guī)治療。但是，自Kleeff等[35]在2007年首次發(fā)表文章稱，再切除患者較未切除的復(fù)發(fā)性胰腺癌患者中位生存期明顯延長(zhǎng)(P<0.0001)以來(lái)，不斷有研究顯示部分復(fù)發(fā)患者可能從再手術(shù)中獲益。對(duì)于再手術(shù)的安全性，除Kleeff團(tuán)隊(duì)研究顯示圍手術(shù)期死亡率為6.7%以外，多項(xiàng)研究顯示死亡率幾近于0%。術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率也與首次手術(shù)相差無(wú)幾,且隨著時(shí)間變化不斷降低，這可能與醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展有關(guān)。除此之外，多組研究提示有以下特征的復(fù)發(fā)患者更能從再手術(shù)中獲益：①首次切除后無(wú)復(fù)發(fā)生存期相對(duì)更長(zhǎng)的患者[35,37,39]；②對(duì)于胰腺癌初次手術(shù)未能行根治性切除的原位復(fù)發(fā)患者[38,39]；③一般狀態(tài)好，年齡<65歲的患者[37,41]；④腫瘤孤立、直徑小且局限[40]。另外，Arnaoutakis等[36]在對(duì)31例肺部復(fù)發(fā)的患者回顧時(shí)發(fā)現(xiàn)，雖然9例行再切除的患者術(shù)后中位生存期較未切除患者延長(zhǎng)，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.400)。不過(guò)，之后的研究顯示肺部復(fù)發(fā)患者行再切除治療能顯著延長(zhǎng)生存期[37]。同時(shí)，一項(xiàng)最新的研究顯示，相較原發(fā)部位及肝復(fù)發(fā)，肺部復(fù)發(fā)患者可能更能從再手術(shù)治療中獲益[41]。

受限于患者的自主選擇等多種原因，所有相關(guān)研究的樣本數(shù)量極少，缺乏大范圍、多中心、大樣本的研究。而且，研究人員對(duì)再次手術(shù)患者的選擇多有目的性，多數(shù)為身體狀況更好的患者，存在選擇偏移，可能導(dǎo)致生存期延長(zhǎng)的必然性。同時(shí)，初次術(shù)后各個(gè)患者所行的放化療方案也并不相同，存在異質(zhì)性，必然影響生存期的長(zhǎng)短。另外，上述研究均為回顧性研究，難免出現(xiàn)數(shù)據(jù)的缺失。所以，亟需進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究或薈萃分析。但無(wú)論如何，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，根據(jù)術(shù)后較低的并發(fā)癥和死亡率，再手術(shù)治療以延長(zhǎng)復(fù)發(fā)患者生存期的方法是可行的。同時(shí)，一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題是，如何謹(jǐn)慎地選擇適宜手術(shù)的患者可能是治療的關(guān)鍵，這就需要更多的研究以探討再切除的適應(yīng)癥和禁忌癥。值得期待的是，伴隨著達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人的推廣普及，未來(lái)外科手術(shù)將更加精準(zhǔn)，對(duì)人體的損害會(huì)更小，更多的復(fù)發(fā)性胰腺癌患者可能被納入再手術(shù)治療的選擇中。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)是導(dǎo)致患者預(yù)后不佳的最主要原因。多數(shù)研究已經(jīng)表明CA19-9水平、手術(shù)切緣狀況、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素可用于預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)。基于此，新的用于判斷術(shù)后復(fù)發(fā)幾率的評(píng)分系統(tǒng)有待于建立。復(fù)發(fā)性胰腺癌的治療目前尚無(wú)統(tǒng)一方案，化學(xué)治療仍是當(dāng)下惟一被認(rèn)可能改善復(fù)發(fā)性胰腺癌患者預(yù)后的方法。基于吉西他濱或5-氟尿嘧啶的聯(lián)合化療方案仍有可完善的空間，新的抗腫瘤藥物的研發(fā)與實(shí)驗(yàn)需要繼續(xù)進(jìn)行。雖然放療效果不理想，但放化療聯(lián)合治療未來(lái)可能用于復(fù)發(fā)性胰腺癌患者的治療，其是否能為再手術(shù)治療提供有利的條件，需要更多的研究去證實(shí)。截止目前的研究，再手術(shù)治療的可行性得到了確認(rèn)，對(duì)于謹(jǐn)慎選擇的患者能明顯延長(zhǎng)生存時(shí)間，但尚需進(jìn)一步大范圍、大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究或薈萃分析加以驗(yàn)證。同時(shí)，手術(shù)的適應(yīng)證及禁忌證必須被科學(xué)和嚴(yán)格的把握。未來(lái)，對(duì)于復(fù)發(fā)性胰腺癌的治療方案將是多學(xué)科多方法聯(lián)合應(yīng)用，這需要更多高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)的支持。