系統(tǒng)論解析β細胞去分化對2型糖尿病的發(fā)病機制影響*

賀 瓊 王永樂 陳成龍 鄧 蕊

2019版國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Fedration,IDF)全球糖尿病地圖顯示中國糖尿病患者人數(shù)為1.16億[1]，居全球各個國家地區(qū)之首，其中2型糖尿病患者占比大于90%[2]，高達1.04億以上。2型糖尿病多在中年發(fā)病，因高脂飲食、作息不規(guī)律等不良生活方式誘導(dǎo)起病。隨著年齡增加，胰島β細胞功能缺失及胰島素抵抗增加是2型糖尿病發(fā)病的主要原因，前者是2型糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，因為胰島β細胞分泌的胰島素是人體內(nèi)唯一具有降糖作用的激素，對維持體內(nèi)血糖穩(wěn)定發(fā)揮至關(guān)重要的作用。長期以來公認(rèn)的細胞衰老理論將胰島β細胞凋亡視作其分泌功能缺失的原因。與之相反，2017年提出的去分化理論則認(rèn)為胰島β細胞返祖退化回干細胞幼稚狀態(tài)，才導(dǎo)致細胞喪失了分泌胰島素的專項功能。全新的去分化理論推翻了遵循多年的信條，讓研究人員重新回歸到對生命本質(zhì)的思考，站在哲學(xué)的基點上審視生命科學(xué)的自然規(guī)律，選擇科學(xué)的自然哲學(xué)思想指引疾病治療手段和新藥研發(fā)方向，盡可能保障糖尿病患者治療的安全性和有效性，守護每一個糖尿病家庭的福祉。

1 胰島β細胞凋亡理論是2型糖尿病經(jīng)典發(fā)病機制

1.1 胰島β細胞凋亡理論

2型糖尿病發(fā)病的經(jīng)典機制是胰島β細胞功能衰竭，走向凋亡。胰島素分泌缺陷導(dǎo)致體內(nèi)唯一一種具有降低血糖作用的激素含量大大減少，無法代償攝食后增高的血糖水平[3]，體內(nèi)長期糖毒性環(huán)境持續(xù)損害患者的胰腺、心臟、肝臟、血管等器官，最終表現(xiàn)為糖尿病。

1.2 胰島β細胞凋亡理論中的機械論哲學(xué)思想

隨著糖尿病發(fā)病機制的深入研究，胰島β細胞凋亡理論表現(xiàn)出其局限性，因為它僅以一種機械、封閉、線性的觀點將胰島β細胞的生命周期理解為從生到老再到死的單向過程，而忽略了外界信息對細胞生命活動的影響。機械論主張將復(fù)雜問題分解為細微部分研究，如將一部機器細分為電路和軸承等零部件進行獨立研究，否認(rèn)了不同要素之間存在相互作用。機械論適用于對簡單結(jié)構(gòu)進行分解剖析，但生物學(xué)是涉及多層次交織的復(fù)雜問題，生命系統(tǒng)的維持發(fā)展與外界環(huán)境的物質(zhì)能量交換密不可分。胰島β細胞凋亡理論孤立片面地看待生命系統(tǒng)，這樣一種基于機械論的認(rèn)識是不合理的。

2 胰島β細胞去分化理論是2型糖尿病發(fā)病機制的最新進展

2.1 細胞分化與去分化概念

細胞分化(cell differentiation)是指同一來源的細胞通過基因組在時間和空間上的選擇性表達，產(chǎn)生不同的細胞類群，發(fā)揮各自獨特生理功能的過程。一般情況下，細胞分化過程是不可逆的。然而，在某些條件下，已經(jīng)分化了的細胞不具備絕對穩(wěn)定性，其基因表達模式也可以發(fā)生可逆性變化，喪失特有的結(jié)構(gòu)功能又回到其未分化狀態(tài)，這一過程稱為細胞去分化(cell dedifferentiation)。具體到胰島β細胞，分化過程代表多能干細胞經(jīng)過基因選擇性表達產(chǎn)生能夠分泌胰島素的胰島β細胞亞群。反之，已經(jīng)分化或部分分化的胰島β細胞退去成熟細胞的特性，反向回歸到原始細胞，導(dǎo)致部分或全部喪失胰島素分泌功能稱為胰島β細胞去分化[4]。

2.2 胰島β細胞去分化理論起源與進展

2004年首次在體外培養(yǎng)的人胰島β細胞中觀察到去分化現(xiàn)象[5]，2017年加拿大的Domenico Accili教授[6]進一步證實了胰島β細胞去分化理論的可靠性，并被授予了糖尿病研究領(lǐng)域最高獎項Banting獎，該理論完全顛覆了人們對糖尿病發(fā)病機制的固有認(rèn)知，可能將從本質(zhì)上改變糖尿病預(yù)防和治療對策，因此引起糖尿病基礎(chǔ)和臨床研究領(lǐng)域的高度重視。目前認(rèn)為，細胞應(yīng)激、叉形頭轉(zhuǎn)錄因子1(forkhead box 01,Fox01)缺乏、脂毒性等是導(dǎo)致胰島β細胞去分化的可能原因，在體內(nèi)高糖環(huán)境下，β細胞去分化可能是一種自發(fā)性保護適應(yīng)機制，通過改變自身功能以防止損傷，躲避死亡結(jié)局。基于此，預(yù)防β細胞發(fā)生去分化，或促進去分化細胞再分化為β細胞是恢復(fù)功能性β細胞數(shù)量的關(guān)鍵?，F(xiàn)有研究表明腸促胰素與鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT2)的聯(lián)合使用可能對穩(wěn)定β細胞表型發(fā)揮有益作用[7]。β細胞去分化理論為預(yù)防和治療2型糖尿病提供了新的思路，但由于理論提出時間較短，其對2型糖尿病的發(fā)病機制和治療對策的指導(dǎo)意義還有待進一步挖掘。

2.3 胰島β細胞去分化理論與凋亡理論的異同

胰島β細胞去分化理論與凋亡理論大相徑庭，認(rèn)為β細胞分泌功能逐漸喪失的原因不是從成熟走向衰老，而是細胞從成熟退化為初始幼稚狀態(tài)。兩種觀點的差異根源在于哲學(xué)出發(fā)點不同，與凋亡理論相比，去分化理論承認(rèn)生命走向的可逆趨勢，也就肯定了細胞本身就是一個與眾多環(huán)境因素進行交互作用的開放系統(tǒng)，生命過程是動態(tài)變化的，其變化方向取決于整個開放系統(tǒng)干擾因素的總體表現(xiàn)。在存在差異的同時，兩種觀點卻均承認(rèn)β細胞的功能是糖尿病發(fā)病機制的核心。在β細胞的生命周期中，分化環(huán)節(jié)決定了細胞功能的初始定位以及未來可能的發(fā)展方向，從根本上定義了β細胞在體內(nèi)發(fā)揮的角色和作用。

3 胰島β細胞去分化理論的耗散結(jié)構(gòu)理論解析

3.1 耗散結(jié)構(gòu)理論的起源和主要觀點

二戰(zhàn)前后科學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展，現(xiàn)實生活中面對的不再是簡單的單因素問題，而需要解決航天學(xué)、生物學(xué)這類涵蓋統(tǒng)計學(xué)、自然科學(xué)、社會心理學(xué)等多因素的復(fù)雜問題，科學(xué)思維的基本方向就轉(zhuǎn)向了系統(tǒng)觀點，一般系統(tǒng)論應(yīng)運而生[8]1-3。繼美籍奧地利生物學(xué)家貝塔朗菲提出一般系統(tǒng)論之后，科學(xué)家們提出了耗散結(jié)構(gòu)理論、超循環(huán)理論和廣義進化論等。

一般系統(tǒng)論認(rèn)為生命系統(tǒng)是開放系統(tǒng)，且大到人體、小到細胞都是一個開放系統(tǒng)。系統(tǒng)內(nèi)部各組分間、內(nèi)部與外部各因素間都存在相互關(guān)聯(lián)[8]29-32,36。耗散結(jié)構(gòu)理論是一般系統(tǒng)論中的核心觀點，它具體指開放系統(tǒng)的發(fā)展和物質(zhì)能量交換朝向一種遠離平衡的非線性方向進行，整體向有序熵減趨勢發(fā)展，最終通過系統(tǒng)內(nèi)部自組織現(xiàn)象實現(xiàn)的有序結(jié)構(gòu)，這種有序結(jié)構(gòu)就是耗散結(jié)構(gòu)。耗散結(jié)構(gòu)理論由美國科學(xué)院院士普里戈金提出，描述了開放系統(tǒng)從無序走向有序狀態(tài)必須滿足三個條件：(1)系統(tǒng)處于開放狀態(tài)；(2)系統(tǒng)遠離平衡態(tài)并不斷與外界產(chǎn)生物質(zhì)能量交換；(3)系統(tǒng)內(nèi)各因素在非線性條件下發(fā)生漲落作用[9]。

3.2 從耗散結(jié)構(gòu)理論理解胰島β細胞的去分化過程

3.2.1 胰島β細胞在人體內(nèi)的正常生理作用

胰腺是人體中兼具內(nèi)分泌和外分泌功能的消化器官。內(nèi)分泌功能通過胰島分泌胰島素、胰高血糖素實現(xiàn)血糖水平的靈活調(diào)節(jié)，胰腺還能產(chǎn)生多種消化酶，通過胰管匯入腸道參與食物的消化吸收過程，此為胰腺的外分泌功能。胰島組織中的β細胞約占胰島細胞總數(shù)的50%，它分泌的胰島素是體內(nèi)唯一一種具有降低血糖作用的激素物質(zhì)。長期處于高糖高脂飲食的人群，一旦胰島β細胞分泌胰島素的功能受損，體內(nèi)的胰高血糖素、甲狀腺激素、生長激素等多種具有升血糖作用的激素即展現(xiàn)出優(yōu)勢作用，血糖穩(wěn)態(tài)被打破，體液中的葡萄糖含量高于正常水平，表現(xiàn)為2型糖尿病。

3.2.2 功能正常的胰島β細胞是一個耗散結(jié)構(gòu)

人體內(nèi)正常的胰島β細胞滿足耗散結(jié)構(gòu)的開放系統(tǒng)、物質(zhì)能量交換、各組分非線性波動的三要素。正常情況下胰島β細胞釋放胰島素的過程為：細胞外液中葡萄糖濃度增加，三羧酸循環(huán)增強，ATP含量增加，細胞膜上的ATP敏感鉀離子通道關(guān)閉，細胞出現(xiàn)去極化。進而電壓依賴性鈣離子通道開放，細胞內(nèi)鈣離子濃度上升，促進含有胰島素的囊泡通過胞吐作用釋放到細胞外液中[10-11]。

上述過程得以正常實現(xiàn)就說明胰島β細胞是一個耗散結(jié)構(gòu)。首先β細胞自身是一個開放系統(tǒng)，與其周圍的環(huán)境在不斷地產(chǎn)生相互作用。細胞的生存環(huán)境是細胞外液，體液中的多種離子如K+、Ca+含量變化通過影響動作電位幅度促進胰島素的分泌功能，胰島素與靶細胞結(jié)合進而調(diào)節(jié)人體血糖水平。此外胰島β細胞的細胞膜為磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)，根據(jù)分子量的不同，K+和Ca+通過被動擴散、主動運輸，胰島素通過胞吐實現(xiàn)細胞內(nèi)外的物質(zhì)交換，同時伴隨著以ATP為載體的能量傳遞。物質(zhì)和能量交換的結(jié)果就是胰島β細胞內(nèi)部離子、蛋白質(zhì)等各組分間在非線性條件下發(fā)生漲落。

3.2.3 胰島β細胞去分化是偏離耗散結(jié)構(gòu)的墑增過程

當(dāng)細胞從具備成熟分泌功能的分化細胞退化回幼稚狀態(tài)時，原始細胞與外界信息能量的交流減少，系統(tǒng)趨向封閉的墑增模型。生命有機體通過自發(fā)產(chǎn)生或者輸入具有高度自由能的復(fù)雜分子以避免熵增，維持有序的耗散結(jié)構(gòu)和自身穩(wěn)定狀態(tài)[8,12]。而這種有序結(jié)構(gòu)在外界刺激因素的作用下會因持續(xù)的正熵引入或負(fù)熵產(chǎn)生的減少遭到破壞。以胰島β細胞為例，紊亂的代謝過程和異常的基因調(diào)控均會產(chǎn)生細胞毒性物質(zhì)，如晚期糖基化終末產(chǎn)物等，這類正熵性質(zhì)的代謝廢物持續(xù)堆積，同時由于細胞功能受損，負(fù)熵性質(zhì)的營養(yǎng)物質(zhì)無法被細胞分解利用。正熵增加，而負(fù)熵減少，細胞趨向熵值的紊亂狀態(tài)，所以逐漸喪失特有的胰島素分泌功能，退回到為未分化干細胞狀態(tài)。

胰島β細胞相關(guān)基因的表達改變是正熵增加的主要來源。近年來相關(guān)研究證實FoxO1轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)節(jié)胰島β細胞去分化的過程中起到關(guān)鍵作用。已有實驗表明，在體細胞FoxO1轉(zhuǎn)錄因子缺失的小鼠體內(nèi)，可以觀察到胰島β細胞的祖細胞及多能性標(biāo)志物上調(diào)[4]。此外，DNA甲基化、非編碼RNA、組蛋白修飾等發(fā)生異常均會引起β細胞代謝的紊亂，引起異常炎癥因子的激活，加劇熵增的進程[13]。一些與胰島素原折疊相關(guān)的基因發(fā)生突變，會使大量錯誤折疊的胰島素原堆積在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，激活未折疊蛋白反應(yīng),并影響正常胰島素的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運[14]。正常β細胞內(nèi)不存在因基因改變而形成的異種物質(zhì)，這些物質(zhì)的出現(xiàn)是系統(tǒng)正熵的來源，當(dāng)正熵物質(zhì)含量的增加超出系統(tǒng)所能承載的限度時，細胞耗散結(jié)構(gòu)被破壞，進而向病理方向進展。

正常情況下β細胞產(chǎn)生的帶有正熵屬性的代謝廢物，如自由基、醛類物質(zhì)等會被胞內(nèi)的還原酶體系清除，因此還原酶是細胞內(nèi)的負(fù)熵來源。在持續(xù)的強氧化應(yīng)激刺激下，極易引起還原酶體系功能失調(diào)。研究證實在高脂高糖飼養(yǎng)的恒河猴模型中觀察到還原酶活性下降和胰島β細胞的去分化現(xiàn)象[15]。說明負(fù)熵物質(zhì)減少也能打破β細胞的原有耗散結(jié)構(gòu)，出現(xiàn)細胞去分化現(xiàn)象。

4 胰島β細胞去分化理論的信息流動理論解析

一般系統(tǒng)論的分支信息流動理論指出信息流與能量流相伴而行。生命有機體之所以能夠維持自身的穩(wěn)定，是因為在一個開放系統(tǒng)中存在信息流動過程，包括信息輸入、處理和輸出三個環(huán)節(jié)。輸出信號通過正向調(diào)節(jié)或反向調(diào)節(jié)輸入信號，進而維持整個動態(tài)系統(tǒng)遠離平衡的穩(wěn)態(tài)。如果上述三個環(huán)節(jié)維持在非線性穩(wěn)定狀態(tài)，胰島β細胞則通過正常分化過程產(chǎn)生胰島素，調(diào)控體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)。相反，若三個環(huán)節(jié)中任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)差錯，胰島β細胞則出現(xiàn)去分化，喪失分泌胰島素功能，引發(fā)糖尿病。

4.1 信息輸入環(huán)節(jié)異常是胰島β細胞去分化發(fā)生的誘因

輸入環(huán)節(jié)是開放系統(tǒng)信號流動的起始環(huán)節(jié)，一定程度上決定了信息處理和輸出環(huán)節(jié)能否依次進行，在起始處就引入錯誤的信號源，將嚴(yán)重影響下游信號流通環(huán)節(jié)的正常運轉(zhuǎn)。由于長期飲食結(jié)構(gòu)不合理，體內(nèi)出現(xiàn)高糖高脂環(huán)境，當(dāng)含糖量和含脂量超出細胞所能承受的閾值，將會誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)、擾亂細胞周期，進而觸發(fā)去分化現(xiàn)象，細胞從生理狀態(tài)向病理狀態(tài)轉(zhuǎn)變。

4.2 信息處理環(huán)節(jié)紊亂直接引發(fā)胰島β細胞去分化

細胞的轉(zhuǎn)錄、翻譯以及相關(guān)信號通路的調(diào)控均是信息處理過程。FoxO1轉(zhuǎn)錄因子承接外界刺激與胰島β細胞去分化的中間環(huán)節(jié)。研究證實，F(xiàn)oxO1和FoxA1/2轉(zhuǎn)錄因子通過與特異的DNA序列結(jié)合，調(diào)節(jié)胰島素相關(guān)基因的表達[16]。而高糖患者體內(nèi)的β細胞FoxO1轉(zhuǎn)錄因子缺失，使轉(zhuǎn)錄、翻譯過程無法進行，開放系統(tǒng)信息處理環(huán)節(jié)受到阻滯，導(dǎo)致開放系統(tǒng)正常流通環(huán)節(jié)被打破，具有負(fù)熵屬性的細胞因子無法被表達并引入整個系統(tǒng)中，細胞整體熵值增加，向失衡病態(tài)方向發(fā)展。

4.3 信息輸出環(huán)節(jié)失調(diào)使胰島β細胞去分化的不良后果得以展現(xiàn)

胰島素?zé)o法正常分泌或分泌的量不足是最終導(dǎo)致糖尿病的信息輸出環(huán)節(jié)。胰島素缺失直接導(dǎo)致血糖調(diào)節(jié)失靈，開放系統(tǒng)的正反饋、負(fù)反饋功能也隨之喪失，加重了細胞偏離耗散結(jié)構(gòu)的程度。眾多胰島β細胞先后發(fā)生去分化，體內(nèi)血糖調(diào)節(jié)能力整體呈現(xiàn)下降趨勢，臨床診斷為2型糖尿病。

5 胰島β細胞去分化理論提供的可能治療方向

5.1 維持開放系統(tǒng)的低熵狀態(tài)

胰島β細胞具有開放系統(tǒng)的異因同果特性，即通過不同的途徑可以達到相同的狀態(tài)。對于胰島β細胞來說，經(jīng)歷正常發(fā)育周期可以順利分泌胰島素，此外若在發(fā)育環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常時引入外界治療手段，修正錯誤功能后，同樣能夠?qū)崿F(xiàn)分泌胰島素的功能?；蚓庉嫾夹g(shù)是一種近年來發(fā)展迅猛的應(yīng)用于細胞層面的治療手段，當(dāng)患者的胰島β細胞出現(xiàn)功能衰竭時，可以運用基因編輯技術(shù)剪切掉胰島β細胞株中編碼去分化功能的相關(guān)基因。由此可以從根源上消除胰島β細胞出現(xiàn)去分化的可能性，使細胞始終處于低熵狀態(tài)。將這種基因編輯后的胰島β細胞株植入患者體內(nèi)，就可以有效防止2型糖尿病的出現(xiàn)。

5.2 調(diào)節(jié)信息流動

合理調(diào)節(jié)信息流通的三個環(huán)節(jié)是預(yù)防和治療2型糖尿病的可行方法。就信息輸入環(huán)節(jié)而言，健康的生活方式有助于維持細胞外液各種組分處于正常范圍內(nèi)，為細胞創(chuàng)造了良好的生存環(huán)境以預(yù)防糖尿病；信息處理環(huán)節(jié)則涉及到眾多細胞因子和代謝酶，上述兩種物質(zhì)含量的輕微改變即可引發(fā)細胞功能的顛覆性改變，因此這兩者均可以作為化學(xué)藥物研發(fā)的作用靶點；在信息輸出環(huán)節(jié)，加快代謝廢物的排出速率有助于避免重要細胞器受損；此外，為2型糖尿病患者皮下注射外源性胰島素，則直接補充了輸出產(chǎn)物的缺失，同樣可以維持信息輸出環(huán)節(jié)的正常流通。

6 結(jié)語

2型糖尿病病因經(jīng)典機制指出胰島β細胞衰老和功能下降是疾病的中心環(huán)節(jié)，但從一般系統(tǒng)論的觀點出發(fā)，我們更認(rèn)同用去分化理論詮釋2型糖尿病發(fā)病機制的合理性。當(dāng)β細胞受到外界不良刺激超過自身調(diào)節(jié)能力時，細胞內(nèi)正熵增加、負(fù)熵減少，返祖為未分化的狀態(tài)，喪失了產(chǎn)生胰島素的功能，最終出現(xiàn)2型糖尿病?；诖?，疾病的治療思路應(yīng)從排出正熵，引入負(fù)熵的角度出發(fā)，幫助受損細胞再次回到非線性穩(wěn)態(tài)[17]。從一般系統(tǒng)論視角下解讀胰島β細胞去分化理論旨在為相關(guān)領(lǐng)域科研人員提供一種理解糖尿病發(fā)病機制的新思路，以期早日找到2型糖尿病的根治方法造福患者。