特殊患者使用替加環(huán)素的藥動學研究進展*

封永莉，邊原，陳璐，，李慧，舒永全，張麗娟

(1.電子科技大學醫(yī)學院個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 610072；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院藥學部，成都 610072；3.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院血液科，成都 610072)

替加環(huán)素(tigecycline)是在米諾環(huán)素結構基礎上在9位添加叔丁基甘氨酞胺基團而得，在增加藥物的脂溶性的同時增強了四環(huán)素的抗外排泵及抗核糖體作用，因此抗菌譜更廣，抗菌活性更強[1]。美國食品藥品管理局(FDA)推薦其單藥用于治療18歲以上復雜性皮膚與軟組織感染(complex skin and soft tissue infections，cSSTI)、復雜性腹腔感染(complicated intra-abdominal infections，cIAI)、社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)患者，但不能用于銅綠假單胞菌引起的感染[2]。2015年，中國《抗菌藥物臨床應用指導原則》[3]通過臨床試驗及系統(tǒng)評價指出替加環(huán)素單藥使用或聯(lián)合用藥有助于控制多重耐藥或泛耐藥菌，而這類感染患者多伴有的特殊病理生理狀態(tài)、特殊治療模式使得替加環(huán)素藥動學變得復雜[4-5]，為提高替加環(huán)素抗感染療效的同時減少耐藥性，筆者重點對特殊患者使用替加環(huán)素的藥動學研究進行綜述。

1 藥動藥效學

1.1藥動學 替加環(huán)素藥動學幾乎不受年齡、性別[6]、食物的影響，但餐后使用能增加患者的胃腸道耐受性[7]。由于組織滲透性好，給藥后7 d能維持穩(wěn)定的血藥濃度[8]。由于口服生物利用度有限，臨床采用靜脈給藥，劑量與體內(nèi)藥物暴露量呈線性動力學；《南非指南》[9]指出其作為脂溶性藥物在體內(nèi)分布廣泛，成人表觀分布容積平均為7～9 L·kg-1，血漿蛋白結合率為71%～89%，半衰期(t1/2)為27～42 h，且跟給藥次數(shù)及劑量有關，健康人連續(xù)使用替加環(huán)素50 mg，q12h，維持劑量后峰濃度(Cmax)約為0.87 mg·L-1，谷濃度(Cmin)約為0.13 mg·L-1；其在膽囊、肺組織的濃度遠遠高于血漿濃度；替加環(huán)素的代謝主要在肝臟進行；通過14C標記發(fā)現(xiàn)其原型的59%通過膽道/糞便排泄，22%經(jīng)尿液排泄，故主要的排泄途徑為以替加環(huán)素原型及其代謝產(chǎn)物的膽汁分泌[10]。

1.2藥效學 替加環(huán)素為時間依賴性抗菌藥物且具有長時間抗菌藥物后效應，評價其抗菌效果的主要參數(shù)是0～24 h血藥濃度-時間曲線下面積/最小抑菌濃度(AUC0-24 h/MIC)[11]。 目前美國臨床和實驗室標準協(xié)會(CLSI)沒有替加環(huán)素的藥敏結果判斷標準，而美國FDA、歐洲藥物敏感試驗委員會(EUCAST)提出了其藥敏標準，但針對不同菌種時兩者推薦的MIC折點有所不同，如針對腸桿菌屬，美國FDA的標準是MIC≤2.0 μg·mL-1為敏感，3.0 μg·mL-1為中介，≥8.0 μg·mL-1為耐藥，而歐洲EUCAST的標準是MIC≤1.0 μg·mL-1為敏感，2.0 μg·mL-1為中介，>2.0 μg·mL-1為耐藥，目前我國主要參照美國FDA的標準[9]?，F(xiàn)有標準將AUC0-24h/MIC≥6.96、AUC0-24h/MIC≥12.8、AUC0-24h/MIC≥17.9設置為替加環(huán)素有效治療cIAI、CAP及cSSTI的目標靶值[12-14]。更有研究顯示替加環(huán)素的AUC0-24h/MIC值在5～10范圍內(nèi)對大多數(shù)的革蘭陽性菌和腸桿菌屬有效[15]。

2 特殊人群

2.1妊娠哺乳期患者 替加環(huán)素被FDA列為妊娠期用藥D類，孕婦禁用。目前相關的動物實驗已提示其通過胎盤屏障和分泌乳汁產(chǎn)生作用[16]，可能有致畸作用。

2.2兒童 盡管替加環(huán)素說明書明確其禁用于18歲以下患兒，但因其超廣譜性，多超說明書用于重感感染患兒危及生命或(和)其他抗菌藥物治療無效時，特別是治療多耐藥鮑曼不動桿菌(multidrug-resistantAcinetobacterbaumannii，MDRAB)所致感染。PENG等[17]報道了1例3個月齡耐藥肺炎克雷伯菌導致的敗血癥患兒使用替加環(huán)素3 mg·kg-1的負荷劑量和1.5 mg·kg-1，q12 h，維持劑量治療26 d后，感染控制良好，治療期間出現(xiàn)間斷嘔吐，但不能區(qū)分是替加環(huán)素不良反應還是本身急性胰腺炎所致。國內(nèi)有報道1例1歲肝移植術后MDRAB感染的患兒使用替加環(huán)素1 mg·kg-1，q12h，18 d，并接受治療藥物監(jiān)測(濃度111.5～159.0 μg·L-1)的成功案例[18]。 ZHU等[19]回顧性分析了24例年齡范圍在50 d～12歲的患兒使用替加環(huán)素1.5 或2.0 mg·kg-1負荷后1.0 mg·kg-1，q12 h，維持劑量治療重癥感染，用藥(11.6±5.8 ) d，結果顯示兩劑量下微生物清除率分別為37.5%，29.2%，其中有3例因重癥感染控制不佳死亡，4例發(fā)生不良反應，包括肝功能異常、凝血功能障礙、腹瀉，該研究確認了替加環(huán)素用于危重癥患兒的抗感染優(yōu)點，但提示其帶來的不良反應也不容忽視。此外，PURDY等[20]報道，58例8～11歲cSSTI、cIAI、CAP患兒使用替加環(huán)素0.75，1.0，1.25 mg·kg-1，q12h，比較3組劑量與成人標準劑量下的藥動學參數(shù)后，推薦8～11歲患兒使用1～1.2 mg·kg-1，q12h，因其能提供與標準成人劑量相當?shù)腁UC/MIC。但目前仍未有小于8歲患兒的相關藥動藥效學研究，除非危及生命和(或)無其他抗菌藥物可用，否則兒科患者不推薦使用替加環(huán)素。

2.3老年患者 老年患者多免疫力低下，合并多種慢性基礎疾病，伴各器官功能減退，加上既往使用抗菌藥物，其病原菌數(shù)和耐藥率逐年上升[21]。CURCIO 等[22]提出老年患者腎功能多減退、合并用藥復雜、多耐藥，而替加環(huán)素經(jīng)肝臟代謝、與大多數(shù)藥物無相互作用、抗耐藥菌這些特點都能更利于老年重癥感染患者的治療，并列出2例71歲在重癥監(jiān)護室(ICU)接受替加環(huán)素抗MDR不動桿菌引起的呼吸機相關性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)的成功案例。呂曉春等[23]回顧分析了79例平均年齡84歲在ICU接受替加環(huán)素治療的老年VAP患者資料，發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素治療VAP的老年危重癥患者聯(lián)合用藥或使用加倍劑量更利于改善臨床療效。趙國堯[24]也分析了63例使用替加環(huán)素(標準劑量組27例，加倍劑量組36例)治療VAP的老年危重癥患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)加倍劑量組患者的生存率更高，考慮原因是加倍劑量更利于肺泡細胞濃度的提高從而發(fā)揮抗菌療效。綜上研究，目前對老年患者使用替加環(huán)素藥動學研究極少，更多的是臨床療效分析研究，這可能與老年患者基礎疾病復雜及臨床研究開展難度大有關。

2.4肥胖患者 肥胖患者的脂肪和體液一般比正常患者多，主要引起藥物表觀分布容積(Vd)與清除率的改變，具體的藥動學變化依賴患者本身的特征和藥物性質(zhì)。但目前筆者尚未見指南有對肥胖患者使用替加環(huán)素的用藥推薦。XIE等[25]研究了替加環(huán)素治療危重患者的醫(yī)院獲得性肺炎的群體藥動學，發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的增加與替加環(huán)素清除率(CL)增加有關，故推薦BMI值大的患者需要加大劑量用藥。但PAI[26]比較了8例肥胖Ⅲ型和4例正常體質(zhì)量成人使用單劑量替加環(huán)素(100 mg，30 min)后0～96 h血清和0～48 h尿液藥動學，結果顯示兩組所得血清和尿液中的藥動學參數(shù)相似，指出體質(zhì)量不會顯著性影響其藥動學特征，這可能與其脂溶性導致體內(nèi)分布較大有關。

3 特殊病理狀態(tài)

3.1腎功能不全患者 有學者比較了健康人(n=6)與急性腎衰竭(n=6)、終末期腎病(n=5)3組單劑量使用替加環(huán)素100 mg后的藥動學，結果顯示終末期腎病患者替加環(huán)素的Cmax較健康人高60%，AUC高20%；急性腎衰竭患者的Cmax跟健康人相似，AUC卻高40%，但均差異無統(tǒng)計學意義；急性腎衰竭和終末期腎病患者清除率較健康人少20%，AUC高30%；3組24 h內(nèi)血藥濃度差異無統(tǒng)計學意義，但24 h后急性腎衰竭患者的血藥濃度明顯高于另兩組[27]，應進一步關注腎功能不全對替加環(huán)素排泄過程的影響。因替加環(huán)素屬脂溶性藥物，在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝，指南及多文獻提出腎功能不全的患者不必調(diào)整劑量[9，27-28]。綜上考慮腎功能不全患者使用替加環(huán)素應將個體化的藥動學參數(shù)結合臨床治療目標，為患者提供合適的劑量，不能盲目經(jīng)驗用藥。

3.2肝功能不全患者 替加環(huán)素經(jīng)肝臟代謝，肝功能不全對其體內(nèi)過程影響較大。隨著肝功能損傷程度加大，清除減少，t1/2延長，但僅嚴重肝功能不全患者的藥動學改變具有臨床意義[29]。替加環(huán)素說明書指出一項對10例輕度肝功能損傷患者(Child Pugh分級A級)、10例中度肝功能損傷患者(Child Pugh分級B級)、5例重度肝功能損傷患者(Child Pugh分級C級)與23例年齡和BMI相匹配的健康對照受試者進行比較研究，結果發(fā)現(xiàn)輕度肝功能損傷患者替加環(huán)素的單劑藥動學分布并未發(fā)生改變，然而中度肝功能損傷患者(Child Pugh分級B級)替加環(huán)素的清除率減少25%，其t1/2延長23%。重度肝功能損傷患者(Child Pugh分級C級)替加環(huán)素的清除率減少55%，其t1/2延長43%。因重度肝功能損傷(Child-Pugh C)患者的清除率較健康對照者明顯降低，有文獻指出對于輕至中度肝功能損傷(Child-Pugh A、B)患者無需調(diào)整劑量，重度肝功能損傷(Child-Pugh C)患者推薦維持100 mg負荷劑量后以25 mg，q12h，維持劑量[9，30]。

3.3膿毒血癥患者 膿毒血癥是機體對病原體感染的一種全身性炎癥反應，進一步發(fā)展可導致膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征，是重癥感染患者死亡的的最常見原因之一。早期、恰當?shù)目咕幬镏委熓墙档湍摱景Y病死率的主要措施，但由于膿毒癥患者常伴有毛細血管滲漏綜合征、體液重新分配和低蛋白血癥等，使抗菌藥物PK參數(shù)發(fā)生變化，常規(guī)劑量的抗菌藥物難以達到藥動學和藥效動力學(PK/PD)目標值[31]。DE PASCALE等[32]回顧性比較膿毒血癥患者使用標準劑量組與大劑量組(200 mg負荷劑量后以100 mg，q12h，維持)的療效，發(fā)現(xiàn)大劑量組MDR革蘭陰性VAP患者的療效更好。但BORSUK-DE 等[33]研究37例ICU膿毒血癥患者使用大劑量替加環(huán)素(200 mg負荷劑量后以100 mg，q12h，維持)的群體藥動學，共監(jiān)測濃度942次，但并沒有發(fā)現(xiàn)對替加環(huán)素藥動學參數(shù)有顯著影響的因素，作者提出劑量調(diào)整應側重于病原菌的鑒定、藥動學參數(shù)測定及指標的確定。

4 特殊治療模式

4.1連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replace-ment therapy，CRRT) CRRT是模仿腎小球的濾過原理，以緩慢的血液流速和透析液流速，通過彌散和對流進行溶質(zhì)交換和水分清除的血液凈化治療方法的統(tǒng)稱[34]。CRRT應用范圍已經(jīng)從腎臟疾病擴大到多器官障礙綜合征、全身炎癥反應綜合征、急性呼吸窘迫綜合征等危重癥，特別適合ICU的危重患者[35]。接受CRRT的危重患者，抗菌藥物劑量選擇是復雜而困難的，藥物性質(zhì)、患者病理生理狀態(tài) 、CRRT機械3個因素可能影響替加環(huán)素在患者體內(nèi)的藥動學[36-37]。

4.1.1藥物性質(zhì) Vd 是決定初始劑量的主要PK參數(shù)，替加環(huán)素因其脂溶性，有很高的Vd，廣泛地分布在組織內(nèi)。由于其主要以膽汁排泄為主，故不易被 CRRT 清除[38]。且血漿中只有未結合的藥物才具有藥理活性，能被體外血液凈化技術清除，替加環(huán)素血漿蛋白結合率高故不易被血液透析所清除[39]。

4.1.2患者病理生理狀態(tài) 危重癥患者常伴有體內(nèi)Vd和CL的改變[34]，替加環(huán)素本身具有很高的Vd，即使是危重癥患者的Vd 增加可能并不明顯，但當患者出現(xiàn)低蛋白血癥時、合并用藥導致競爭結合位點被占據(jù)等原因使得其游離藥物濃度升高，或因高灌注導致藥物清除增加，造成其藥物總濃度降低。

4.1.3CRRT機械因素 對不同疾病治療并不存在通用的 CRRT 金標準，CRRT 臨床應用策略需要個體化、動態(tài)評估與調(diào)整。一般應用高分子合成膜如聚砜膜或聚丙烯膜等透析器對中、大分子藥物的清除能力強于纖維素膜。此外，濾過膜的吸附作用可增加血漿內(nèi)藥物的清除，不同的膜具有不同的吸附能力，但膜的吸附力具有飽和性，對藥物清除的影響有賴于膜更換的頻率。膜面積、膜孔徑越大，藥物的清除能力越強。高通量血濾模式會增加藥物清除率[34]。

TROY等[28]的研究和KORTH-BRADLEY等[27]的研究均有比較患者透析前后使用替加環(huán)素的藥動學，結果顯示透析前后的血藥濃度差異無統(tǒng)計學意義。同時，指南及大多文獻推薦行CRRT患者不必調(diào)整替加環(huán)素劑量[9，27，40]，因其藥量不會因透析而減少。

4.2體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxyge-nation，ECMO)治療 針對嚴重呼吸或循環(huán)衰竭患者可能會用到ECMO支持工具作為一種體外循環(huán)[41]，其原理是將體內(nèi)的靜脈血引出體外，經(jīng)過特殊材質(zhì)人工心肺旁路氧合后注入患者動脈或靜脈系統(tǒng)，起到部分心肺替代作用，維持人體臟器組織氧合血供，為心肺功能的恢復贏得寶貴時間[42]。在兒科患者中，ECMO主要用于先天性心臟病引起的心力衰竭、新生兒持續(xù)肺動脈高壓引起的呼吸衰竭、胎糞吸入綜合征、先天性膈疝、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)或膿毒癥[43]。而在成人患者中，ECMO主要用于心臟手術或心臟疾病引起的心力衰竭、嚴重ARDS引起的呼吸衰竭[44]。

在行ECMO治療下的危重患者由于病理生理狀態(tài)的改變、ECMO對藥物體內(nèi)過程的影響使得抗菌藥物PK情況更為復雜，到目前為止，國內(nèi)外研究主要關注鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥及其他抗菌藥物在ECMO應用時的藥動學變化[45-48]。關于患者行ECMO治療下替加環(huán)素的藥動學研究甚少，更沒有行ECMO下的患者使用劑量的推薦。VEINSTEIN等[49]首次研究1例在ICU被診斷為呼吸衰竭的年輕患者行ECMO治療下使用替加環(huán)素的藥動學，通過將檢測的血漿和肺組織呼出物的替加環(huán)素濃度與群體藥動學下的預測值進行比較，發(fā)現(xiàn)血漿和肺組織呼出物濃度近似，得出ECMO對替加環(huán)素的藥動學無明顯改變的結論。

ECMO主要是通過其裝置回路對藥物進行吸附、增加藥物的Vd、降低藥物清除率從而影響藥物的PK過程[50]。ECMO下藥物被裝置滯留的程度主要跟其親脂性有關，親脂性藥物很容易被ECMO回路中聚合物、硅橡膠等物質(zhì)吸收，并且離心泵與中空纖維膜氧合器相連的循環(huán)回路對藥物的吸收較滾壓泵與硅膠膜氧合器相連的循環(huán)回路少[51]。Vd增加可能的原因有啟動液填補ECMO電路、體液復蘇、蛋白結合率和(或)pH值改變、系統(tǒng)性炎癥反應、腎素血管緊張素系統(tǒng)的上調(diào)導致體液潴留等，但主要看藥物的性質(zhì)。脂溶性藥物由于本身具有較大的Vd，即使是在行ECMO治療時變化不大，而親水性藥物Vd增加就很明顯。大多數(shù)藥物由于Vd的增加和多器官功能障礙導致組織灌注減小，總CL減小[52]，而部分藥物短時間內(nèi)清除率升高，可能是由于蛋白質(zhì)結合率改變和全身炎癥癥狀或肌力藥物使用導致的心輸出量增加[49]。故有文獻根據(jù)替加環(huán)素高分布、脂溶性的特點，推測其在ECMO治療下Vd的變化不大，而CL下降，但這還需要更多的研究證實[53]。

同時，臨床上還存在ECMO并行CRRT的患者[54]，這樣復雜的治療模式進一步改變藥物在體內(nèi)的PK特征，極易引起血藥濃度的變化，降低抗菌藥物獲得藥動學/藥效學靶目標的機會，而藥動學/藥效學靶目標的達標率與臨床治愈率、死亡率密切相關，因針對這部分患者的研究較少，故對于這類患者通過監(jiān)測相關藥物血液濃度，以達到治療濃度范圍為治療標準，而確定個體化用藥方案。

5 展望

替加環(huán)素在特殊人群、特殊病理狀態(tài)和特殊治療模式下應用的復雜性使上述任何研究都不能為其使用制定統(tǒng)一的指導劑量。綜合文獻結果提示，特殊患者使用替加環(huán)素的藥動學改變與患者生理狀態(tài)、藥物特點以及醫(yī)療干預模式的特點密切相關，故特殊患者使用替加環(huán)素的藥學監(jiān)護需根據(jù)患者的病理生理狀態(tài)、醫(yī)療干預模式進行綜合評價，同時結合患者的臨床療效、細菌培養(yǎng)等指標，必要時聯(lián)合治療藥物監(jiān)測技術對患者的血藥濃度進行監(jiān)測，為患者制定個體化的治療方案。同時，深入研究特殊患者使用替加環(huán)素的藥動學變化，如進一步探索特殊患者使用替加環(huán)素的群體藥動學以及建立并模擬基于器官整合的生理藥動學，更真實具體地闡述替加環(huán)素在體內(nèi)的動態(tài)變化，為特殊患者使用替加環(huán)素的安全性與有效性提供有效的建議與保障。