中醫(yī)治療阿帕替尼不良反應(yīng)驗(yàn)案二則

賈火生

(瀘州市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科，四川 瀘州 646000)

近年來(lái)我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率逐年升高，很多惡性腫瘤早期無(wú)明顯癥狀和體征，一旦出現(xiàn)癥狀和體征，大多數(shù)患者已經(jīng)發(fā)展到中晚期，失去最佳治療機(jī)會(huì)，好多中晚期患者又不愿意放化療，于是分子靶向治療成了他們最后一根稻草。比起傳統(tǒng)的放化療，分子靶向治療有更強(qiáng)的針對(duì)性，相比細(xì)胞毒類藥物，分子靶向藥物對(duì)正常細(xì)胞的損害較小，但是近年來(lái)分子靶向藥物的不良反應(yīng)也隨著其廣泛應(yīng)用，日益突出，受到人們的廣泛關(guān)注，常見(jiàn)不良反應(yīng)主要有皮膚毒性、心血管毒性、胃腸道毒性等，還有血栓栓塞、胃腸道穿孔、肝毒性、血液性毒性、蛋白尿、甲減、神經(jīng)及呼吸系統(tǒng)毒性等[1]，但發(fā)病較少；而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要是以對(duì)癥治療為主，療效不肯定，不良反應(yīng)較多。中醫(yī)藥在治療分子靶向藥物不良反應(yīng)方面，療效肯定，副作用少，值得深入研究，積極推廣。

甲磺酸阿帕替尼(Apatinib，YN968D1)，是我國(guó)自主研發(fā)的分子靶向藥物，是一種抗腫瘤血管生成的靶向藥物，又名阿帕替尼，是由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司自主研發(fā)的一種新藥，于 2014年10月獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)，用于治療既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者。阿帕替尼正在多種實(shí)體瘤(非鱗非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、肝癌及結(jié)直腸癌)中進(jìn)行Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。阿帕替尼可高度選擇性地競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，以c-Kit、Ret基因和c-Src基因?yàn)榘悬c(diǎn)阻斷下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而發(fā)揮抗腫瘤組織血管新生的作用[2]。目前，阿帕替尼已廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的臨床治療中，隨著其應(yīng)用的不斷拓展，不良反應(yīng)也逐步顯現(xiàn)出來(lái)，從Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)可見(jiàn)，患者受試后出現(xiàn)最多的藥物相關(guān)不良反應(yīng)有高血壓、蛋白尿和手足綜合征等[3]；而筆者遇到的阿帕替尼不良反應(yīng)為口腔潰瘍、不全性腸梗阻等消化道反應(yīng)，這些不良反應(yīng)多為可預(yù)期、可耐受和可控，可以通過(guò)劑量中斷或降低劑量來(lái)處理。筆者在臨床中，經(jīng)?；钣媒?jīng)方治療分子靶向藥物阿帕替尼所致的不良反應(yīng)，通過(guò)積極發(fā)揮中醫(yī)辨證論治和整體觀念的優(yōu)勢(shì)特色，效果顯著，現(xiàn)舉病案二則以資驗(yàn)證，并與同道分享。

1 活用半夏瀉心湯治療阿帕替尼所致口腔潰瘍

半夏瀉心湯摘自《傷寒論》，此方由小柴胡湯去柴胡、生姜，加黃連、干姜而成，為變和解少陽(yáng)之劑和調(diào)和寒熱之方。后世師其法，隨證加減，廣泛應(yīng)用于寒熱錯(cuò)雜、升降失調(diào)諸證。此方以辛溫之半夏為君，散結(jié)除痞，又善降逆止嘔；臣以干姜之辛熱以溫中散寒；黃芩、黃連之苦寒以泄熱開(kāi)痞。以上四藥相伍，具有寒熱平調(diào)、辛開(kāi)苦降之用。然寒熱互結(jié)，又緣于中虛失運(yùn)，升降失常，故方中又以人參、大棗甘溫益氣，以補(bǔ)脾虛，與半夏配合，有升有降，以復(fù)脾胃升降之常，使以甘草實(shí)，是為本方的配伍特點(diǎn)。全方寒熱互用以和其陰陽(yáng)，苦辛并進(jìn)以調(diào)其升降，補(bǔ)瀉兼施以顧其虛實(shí)，此為本方配伍特點(diǎn)[4]。

2 驗(yàn)案舉隅

某女，36歲，2017年8月16日初診，左下腹部包塊4年余，伴腰痛1年余，伴口腔糜爛3天?；颊哂?年前診斷為左下腹部轉(zhuǎn)移性腺癌，未找到原發(fā)灶，曾行化療數(shù)次；1年前，開(kāi)始出現(xiàn)腰部疼痛，相關(guān)檢查提示腰椎轉(zhuǎn)移，予以鹽酸嗎啡緩釋片控制癌痛，近一周開(kāi)始服用阿帕替尼片250 mg po qd行分子靶向治療，3天前出現(xiàn)口腔糜爛，伴聲音嘶啞，咳嗽、咳少量白色黏稠痰，腹脹、腹痛，腹瀉2～3次/天，每次少量黃色稀便，口干口苦，口淡無(wú)味，身軟乏力。檢查：大便常規(guī)+OB：顏色黃色，性狀黏液稀便，紅細(xì)胞10～15HP，白細(xì)胞>40HP，潛血(+)，鏡檢其他查見(jiàn)真菌，二便細(xì)菌培養(yǎng)加藥敏：白色念珠菌。西醫(yī)診斷：①左下腹壁轉(zhuǎn)移性中分化乳頭狀腺癌，化療后行分子靶向治療中；②骨轉(zhuǎn)移瘤；③肺轉(zhuǎn)移瘤；④癌性疼痛(阿片耐受)；⑤肺部感染；⑥口腔潰瘍。予抗感染、止痛、唑來(lái)磷酸抗骨質(zhì)破壞。入院時(shí)中醫(yī)診斷：癥瘕，氣虛毒瘀，中藥予四君子湯合膈下逐瘀湯加減，以益氣活血、化瘀解毒，具體組方：黨參10 g、茯苓10 g、甘草6 g、麩炒白術(shù)10 g、炒白扁豆10 g、薏苡仁15 g、山藥10 g、蓮子心10 g、砂仁6 g、桔梗10 g、蘆根15 g、板藍(lán)根15 g、大棗10 g、姜厚樸10 g、防風(fēng)10 g、黃芪10 g。5天后患者以上癥狀無(wú)明顯緩解，反而出現(xiàn)下午反復(fù)發(fā)熱，體溫高達(dá)39.4 ℃。西醫(yī)診斷：感染合并癌性發(fā)熱；但調(diào)換抗生素后仍無(wú)效，患者復(fù)查各炎性指標(biāo)不高，經(jīng)和藥師討論后，停用所用抗生素，予以中醫(yī)中藥治療，察其舌質(zhì)淡紅，苔薄黃微膩，脈細(xì)、數(shù)，結(jié)合患者舌脈象，目前中醫(yī)診斷：癥瘕合并口腔潰瘍；證候：脾虛胃火、寒熱錯(cuò)雜；治則：健脾瀉火、寒熱并調(diào)；處方：半夏瀉心湯加減，藥物組成：姜半夏10 g，黃芩6 g，干姜5 g，黨參30 g，酒黃連10 g，大棗10 g，炙甘草20 g，細(xì)辛3 g，肉桂5 g，白芍30 g，粉葛30 g，升麻6 g，山藥10 g。同時(shí)配合金蠶洗劑漱口。三劑后諸證減輕，再三劑后諸證消失。

按：患者久病脾腎虧虛，以脾虛為主，阿帕替尼為分子靶向藥物，中醫(yī)認(rèn)為其為辛熱之品，助胃火，加上脾虛不能制胃火，胃火上炎，則口腔糜爛，伴聲音嘶啞，口干口苦；脾虛失運(yùn)、胃失和降、腸道失司，則腹脹、腹痛，腹瀉2～3次/天，每次少量黃色稀便，口淡無(wú)味；脾虛失運(yùn)、聚濕成痰，痰濁阻肺，肺失宣降，則咳嗽、咳少量白色黏稠痰；氣血生化無(wú)源，則身軟乏力；根據(jù)中醫(yī)辨證論治和整體觀念，選用半夏瀉心湯加減健脾瀉火、寒熱平調(diào)，酌加細(xì)辛、肉桂，補(bǔ)脾腎之陽(yáng)，取“脾得陽(yáng)始運(yùn)，久病及腎”之意，重用粉葛升陽(yáng)止瀉；加白芍30 g，配合炙甘草為芍藥甘草湯解痙止痛；山藥加強(qiáng)健脾，升麻引藥上行，又配合粉葛升陽(yáng)止瀉，故效如浮鼓。后以四君子湯合腎氣丸加減調(diào)理善后。

中醫(yī)一般把腫瘤歸結(jié)為毒瘀內(nèi)結(jié)，加上患者久病，多程化療，正氣虧虛，辨證為：氣虛毒瘀，予四君子湯合膈下逐瘀湯益氣活血、化瘀解毒。對(duì)于不良反應(yīng)，西醫(yī)一般是進(jìn)行抗感染治療，往往無(wú)效，還可能發(fā)生二重感染。此患者采用中醫(yī)四診合參，辨證準(zhǔn)確，療效顯著。筆者認(rèn)為，許多人認(rèn)為中醫(yī)中藥無(wú)效，其實(shí)是學(xué)藝不精、辨證不準(zhǔn)確而已，大可一笑置之。

2 柴枳承氣湯加減治療阿帕替尼所致不全性腸梗阻

2.1 柴枳承氣湯方成及主治

柴枳承氣湯由大承氣湯加元胡15 g、柴胡10 g、木香10 g、黃芩10 g、赤芍15 g、梔子10 g組成，摘自《中西醫(yī)結(jié)合治療急腹癥》。西醫(yī)治療不全性腸梗阻多采取禁飲禁食、輸液、留置胃管行胃腸減壓等治療；不全性腸梗阻屬于中醫(yī)“腸結(jié)”范疇，中醫(yī)講究禁飲食不禁藥，口服和灌腸同時(shí)進(jìn)行，多有奇效。大承氣湯為寒下代表方劑，在《傷寒論》中主治陽(yáng)明腑實(shí)證，此證是由傷寒邪傳陽(yáng)明之腑，入里化熱，與腸中燥屎相結(jié)，阻塞腸道，腑氣不通所致。故見(jiàn)大便不通，頻轉(zhuǎn)矢氣，脘腹痞滿，腹痛拒按，按之則鞭，苔黃燥起刺，脈沉實(shí)等證。古人將“證”概括為“痞、滿、燥、實(shí)”四證。大承氣湯四藥相合，即苦寒大黃和咸寒芒硝相須為用，瀉熱通便，以治燥實(shí)，又有苦溫厚樸和苦辛枳實(shí)行氣導(dǎo)滯，消痞除滿，以治痞滿，助大黃、芒硝推蕩積滯，攻下熱結(jié)。瀉下行氣并重，共奏峻下熱結(jié)之功。六腑以通為用，胃氣以降為順，本方峻下熱結(jié)，承順胃氣下行，故方名“大承氣湯”。加上赤芍、元胡、柴胡、木香、黃芩、赤芍、梔子加強(qiáng)行氣導(dǎo)滯、活血化瘀、清熱解毒之功，防止腸梗阻導(dǎo)致局部血瘀引起組織壞死，用于陽(yáng)明腑實(shí)而氣脹較甚者。在煎服方法上注意先煎枳、樸，后下大黃，芒硝溶服，防止硝、黃久煎，瀉下之力減弱[5]。

2 驗(yàn)案舉隅

某男，65歲，因“胃癌剖腹探查術(shù)后5月余，伴腹脹1月余，加重1周”于2017年3月8日就診?；颊哂?月余前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)劍突下隱痛不適，遂到“當(dāng)?shù)蒯t(yī)院”以“慢性胃炎”診治(具體不詳)，病情未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，于2016年5月到“西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院”行胃鏡檢查提示：胃癌(具體不詳)，排除手術(shù)禁忌后，在“全麻下行剖腹探查術(shù)”，術(shù)中見(jiàn)癌灶已經(jīng)擴(kuò)散，無(wú)法行手術(shù)切除；于術(shù)后行輸血治療1次，恢復(fù)可，排除化療禁忌后，予“替吉奧膠囊”化療4～5周期(具體不詳)，相關(guān)復(fù)查提示腫瘤進(jìn)展及耐藥，自行暫停繼續(xù)化療。于2016年11月2日到我院門診部行無(wú)痛胃鏡(檢查號(hào)：ES161123100412)示：胃術(shù)后改變，胃空腸吻合術(shù)？胃體竇交界處新生物[胃癌]?；顧z：胃體竇交界處X2，病理診斷(2016-11-14病理號(hào)：162976)：“胃體”腸化萎縮性炎，部分上皮呈黏膜內(nèi)癌改變。1月余前，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹脹，伴呃逆、納差、身軟乏力，無(wú)嘔血、黑便、腹痛、吞咽困難等癥狀，遂到我院門診以中藥調(diào)理治療(具體不詳)，病情未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，于2017年2月21日入我院，完善胸腹部CT：①右肺及左肺下葉散在感染灶，左肺上葉肺大泡形成；②左側(cè)肱骨頭結(jié)節(jié)狀致密影，考慮骨島可能性大；③結(jié)合病史，考慮胃癌伴廣泛腹水形成；④部分腸系膜腫脹、增厚，轉(zhuǎn)移？⑤左側(cè)腎盂、腎盞擴(kuò)張、積水，左側(cè)輸尿管顯示不清，部分似與周圍筋膜黏連?？紤]“胃癌剖腹探查術(shù)后廣泛轉(zhuǎn)移”，予以護(hù)胃、增強(qiáng)免疫力、扶正抗癌等對(duì)癥支持治療，9天后好轉(zhuǎn)出院，住院期間開(kāi)始口服阿帕替尼片250 mg qd抗癌治療5天，無(wú)特殊不適。出院后2天，患者出現(xiàn)腹脹加重，伴呃逆、納差、身軟乏力，無(wú)嘔血、黑便、腹痛、吞咽困難等癥，再次于2017年3月8日入我科行腹部立位片：腹腸管擴(kuò)張、積氣，并見(jiàn)液平征象，考慮不全性腸梗阻。查體：神清神差，營(yíng)養(yǎng)不良，形體消瘦，扶入病房，胸廓約呈桶狀。中上腹部有一長(zhǎng)約12 cm縱行手術(shù)瘢痕，腹軟未及包塊，未見(jiàn)胃腸型及蠕動(dòng)波，無(wú)腹壁靜脈曲張，腹部深壓痛，無(wú)反跳痛及肌緊張，腸鳴音亢進(jìn)，雙下肢無(wú)水腫。舌質(zhì)淡紅，苔薄黃，脈沉、弦。先西醫(yī)予以禁飲禁食、輸液、留置胃管行胃腸減壓等治療5天后，病情無(wú)緩解，未口服任何中藥湯劑。患者自述腹脹、呃逆更甚，苔黃燥起刺，脈沉實(shí)。復(fù)查腹部平片：腹內(nèi)局部腸管積氣、擴(kuò)張，中上腹可見(jiàn)多發(fā)大小不等液氣平面，考慮小腸梗阻，較2017-3-8片梗阻征象明顯。西醫(yī)診斷：胃癌剖腹探查術(shù)后廣泛轉(zhuǎn)移合并不全性腸梗阻；中醫(yī)診斷：胃癌合并腸結(jié)，證候：陽(yáng)明腑實(shí)證，治則：峻下熱結(jié)，行氣活血，清熱解毒；處方：大黃9 g，芒硝15 g，厚樸18 g，枳實(shí)18 g，元胡15 g，柴胡10 g，黃芩10 g，赤芍15 g，紅花10 g，木香10 g，梔子10 g。禁食不禁藥，從胃管打入中藥煎劑夾閉，同時(shí)配合灌腸、七消散塌漬腹部行氣通腑。

按：患者平素嗜好煙酒，喜食肥甘厚味等刺激辛辣食物，正氣受損，正氣虧虛，脾胃受損，脾虛聚濕成痰，痰阻脈絡(luò)，聚而成毒，瘀毒搏結(jié)于胃，發(fā)為此病。阿帕替尼為分子靶向藥物，中醫(yī)考慮其屬于辛熱之品，入里化熱，與腸中燥屎相結(jié)，阻塞腸道，腑氣不通，致腹脹加重，伴呃逆、納差、身軟乏力；雖然患者年老，胃癌日久，正氣虧虛，但是目前陽(yáng)明腑實(shí)之腸結(jié)為標(biāo)，自古中醫(yī)非常重視“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的治則，故投以柴枳承氣湯加減峻下熱結(jié)、行氣活血、清熱解毒。此方中，大承氣湯為急下存陰之劑，峻下熱結(jié)；加元胡、柴胡、木香行氣導(dǎo)滯；赤芍、紅花活血化瘀；梔子、黃芩清熱解毒。治療1周后，諸證皆除。后以四君子湯加減健脾益氣、清熱解毒、活血散結(jié)，調(diào)理善后。

3 討論

有些人懷疑中醫(yī)中藥治療急危重癥的有效性。四川大學(xué)華西醫(yī)院采用中西醫(yī)結(jié)合治療急性胰腺炎，也是以大承氣湯加減湯劑口服、經(jīng)胃管灌胃或中藥保留灌腸，患者癥狀緩解快，住院時(shí)間短，費(fèi)用低，手術(shù)率低，即使發(fā)生重癥胰腺炎，病死率也是全球最低，所以大膽深入挖掘中醫(yī)中藥對(duì)某些急危重癥的治療，配合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，在目前全球醫(yī)學(xué)資源極度緊缺的情況下，可大大降低醫(yī)療費(fèi)用，提高患者生存率，降低患者致殘率。

中醫(yī)一般將化療藥歸屬為寒性藥，將靶向藥歸屬為熱性藥，所以使用靶向藥物后，患者容易化燥傷陰，故其不良反應(yīng)一般表現(xiàn)為熱證或虛熱證或寒熱錯(cuò)雜，臨床辨證論治時(shí)，應(yīng)注意先辨寒熱，再辨虛實(shí)，否則效果不佳甚至加劇患者病情，本研究的兩例患者使用甲磺酸阿帕替尼后，一者化火(虛火)，一者化燥傷陰液(腸燥陰虧)，無(wú)論其變證叢生，只要辨證準(zhǔn)確，思路清晰，效如浮鼓。不過(guò)，中醫(yī)治療不良反應(yīng)的病例數(shù)還不是很多，以后需要制定科學(xué)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，固定經(jīng)方，進(jìn)行大樣本多中心的臨床研究，結(jié)合各種分子靶向藥物的作用機(jī)制，深入探討各種經(jīng)方的現(xiàn)代藥理作用。

隨著現(xiàn)代各種抗癌治療手段的日新月異，癌癥已經(jīng)被世界衛(wèi)生組織列為一種慢性病，不治之癥的傳說(shuō)早已被打破，但是這些新的治療手段的相關(guān)不良反應(yīng)也逐漸顯示出來(lái)，給廣大癌癥患者帶來(lái)新的痛苦，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以對(duì)癥治療為主，效果不肯定，費(fèi)用昂貴，新的不良反應(yīng)多，而我們中醫(yī)中藥博大精深，正好發(fā)揮其整體觀念、辨證論治的優(yōu)勢(shì)特色。通過(guò)深入挖掘中醫(yī)經(jīng)典，大膽靈活使用經(jīng)方，可以給癌癥患者帶來(lái)不少福音，減少其痛苦，提高其生活質(zhì)量，這是值得廣大中醫(yī)同仁深入研究探討、發(fā)揚(yáng)光大的大事。