肝功能評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床應(yīng)用進(jìn)展

帕成周綜述 鄔善敏審校

肝臟具有維持代謝平衡、免疫系統(tǒng)支持、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)等多種功能。在手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)下，肝臟代謝、再生、創(chuàng)傷修復(fù)的能力與其儲(chǔ)備功能密不可分。慢性肝炎、肝硬化及肝衰竭是發(fā)生率較高的肝臟疾病，進(jìn)展為肝衰竭后病死率高[1-2]，因此臨床上有必要對(duì)肝功能狀況進(jìn)行有效客觀地評(píng)估來判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后，優(yōu)化手術(shù)決策和時(shí)機(jī)選擇，確保圍手術(shù)期患者安全?，F(xiàn)對(duì)肝功能評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 肝臟的主要生物代謝功能及途徑

糖代謝持續(xù)貫穿于整個(gè)生命周期，肝臟以糖原形式儲(chǔ)存葡萄糖，主要用來維持血糖濃度。在長期禁食或饑餓的情況下，利用糖異生來保證機(jī)體對(duì)糖的需要并補(bǔ)充肝糖原儲(chǔ)備。同時(shí)，肝臟還是脂質(zhì)消化吸收、合成分解和運(yùn)輸?shù)年P(guān)鍵場(chǎng)所。肝細(xì)胞分泌膽汁，肝臟可以通過氧化途徑利用脂肪酸作為內(nèi)部能量來源，也可以通過乙酰乙酸、β-羥丁酸、丙酮的生成為其他器官提供能量。肝臟合成的膽固醇經(jīng)轉(zhuǎn)化后主要以膽汁酸鹽的形式隨膽汁排入腸道，乳糜微粒、極低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等在維持脂質(zhì)運(yùn)輸中起到重要作用[3-4]。近來研究發(fā)現(xiàn)，Erk1/2、PI3K/Akt、C/EBPB等信號(hào)通道參與調(diào)節(jié)肝細(xì)胞的脂質(zhì)代謝。Erk1/2、PIK3R3分別通過調(diào)節(jié)FGF21、PPARA的表達(dá)參與調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝，C/EBPB通路通過脂肪酸代謝、線粒體氧化、細(xì)胞自噬等途徑參與體內(nèi)脂質(zhì)的生成，經(jīng)正負(fù)反饋調(diào)控肝細(xì)胞的脂質(zhì)代謝[5-7]。

肝臟作為蛋白質(zhì)和氨基酸代謝的中心，可處理多余的氨基酸和含氮廢物[8-10]。蛋白質(zhì)的合成和分解對(duì)細(xì)胞和器官的功能實(shí)現(xiàn)都是至關(guān)重要的。肝臟合成的白蛋白約占血漿蛋白總量的55%，對(duì)維持血容量起到重要作用，并在部分難溶性的小分子有機(jī)物和無機(jī)離子血液循環(huán)運(yùn)輸方面承擔(dān)載體功能。此外，肝臟能夠分泌C反應(yīng)蛋白(CRP)、生長因子和多種與系統(tǒng)調(diào)節(jié)有關(guān)的肽。外周組織無法利用的多余氨基酸通常在肝內(nèi)處理，分解產(chǎn)能中伴隨的含氮廢物同樣也在肝內(nèi)進(jìn)行處理，轉(zhuǎn)化為尿素后經(jīng)尿液排出。

2 肝臟功能評(píng)價(jià)指標(biāo)的應(yīng)用

2.1 肝功能血清學(xué)指標(biāo) 血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)是2種常用的肝損傷生化標(biāo)志物，ALT主要分布在肝臟，與AST相比敏感度較高。此外，還包括總膽紅素(TBil)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、凝血酶原時(shí)間(PT)等肝細(xì)胞功能標(biāo)志物和血清白蛋白(ALB)等反映肝臟合成功能的指標(biāo)。當(dāng)肝細(xì)胞損傷時(shí)引起肝功能血清學(xué)指標(biāo)改變，一定程度上能反映肝臟功能狀態(tài)，但特異度不高。2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)“肝硬化診治指南”指出[11]，符合下列任意2條異常血清學(xué)檢查指標(biāo)則提示存在代償期肝硬化：(1)PLT<100×109/L，且無其他原因可以解釋；(2)ALB<35 g/L，排除營養(yǎng)不良或腎臟疾病等其他原因；(3)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.3或PT延長(停用溶栓或抗凝藥7 d以上)；(4)AST/PLT比率指數(shù)(APRI)>2分。血清學(xué)指標(biāo)常常聯(lián)合應(yīng)用，在肝功能儲(chǔ)備評(píng)估中具有局限性，一方面易受肝外因素及全身狀況的影響，另一方面未能準(zhǔn)確反映出功能良好的肝細(xì)胞數(shù)量及肝臟組織結(jié)構(gòu)的完整性。

盡管肝臟疾病早期時(shí)血清學(xué)肝功能指標(biāo)改變不明顯，但在肝臟疾病預(yù)后評(píng)估方面具有一定的參考作用。Zhang等[12]對(duì)414例原發(fā)性肝癌臨床病理資料進(jìn)行單因素和多因素分析表明，GGT和AST/ALT可作為預(yù)測(cè)原發(fā)性肝癌患者總生存率的獨(dú)立因素，低GGT組和低AST/ALT組的原發(fā)性肝癌患者生存時(shí)間更長。Diaz-Nieto等[13]利用1 299例肝移植患者的血清肝功能檢查構(gòu)建了一個(gè)預(yù)測(cè)肝移植術(shù)后早期移植失敗和術(shù)后病死率的簡單評(píng)分模型，結(jié)果表明術(shù)后第一天的AST>723 U/dl與早期移植失敗有關(guān)，AST>750 U/dl與早期術(shù)后病死率顯著相關(guān)，AST早期降低率(術(shù)后第1天與第3天AST峰值比)也可預(yù)測(cè)肝移植效果及術(shù)后病死率。值得注意的是，對(duì)于全因死亡率和肝臟相關(guān)死亡率預(yù)測(cè)，AST是重要的預(yù)測(cè)因子，且優(yōu)于ALT。AST升高增加了所有癌癥(HR=3.57)、腦卒中(HR=1.36)、呼吸系統(tǒng)疾病(HR=1.34)和損傷(HR=1.82)的病死率[14]。

2.2 肝臟儲(chǔ)備功能的評(píng)分系統(tǒng)

2.2.1 Child-Pugh分級(jí)評(píng)分： Child-Pugh分級(jí)評(píng)分包括白蛋白、總膽紅素、凝血酶原時(shí)間、肝性腦病和腹水等指標(biāo)，分為A、B、C 3個(gè)等級(jí)，是肝硬化患者肝功能分級(jí)和預(yù)后判斷最好的方法之一。失代償性肝硬化時(shí)出現(xiàn)門脈高壓引起胃食管靜脈曲張，破裂大出血可造成患者死亡。Child-Pugh B級(jí)伴活動(dòng)性出血或C級(jí)肝硬化患者早期采用經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)能夠顯著降低治療失敗率和病死率[15]。該分級(jí)系統(tǒng)還與施行手術(shù)時(shí)機(jī)選擇有關(guān)，Child-Pugh A級(jí)且無明顯門靜脈高壓的肝細(xì)胞癌患者被認(rèn)為是接受肝切除術(shù)的最佳人群，C級(jí)患者經(jīng)保守治療后降為B級(jí)可考慮手術(shù)，若分級(jí)未見改變則應(yīng)放棄手術(shù)[16]。Child-Pugh分級(jí)評(píng)分對(duì)非肝硬化患者不適用，且無法評(píng)估Child-Pugh A級(jí)患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。近來，白蛋白—膽紅素(ALBI)評(píng)分被認(rèn)為是替代Child-Pugh分級(jí)用來評(píng)估肝細(xì)胞癌患者肝功能的客觀方法，它根據(jù)白蛋白和總膽紅素將患者分為3個(gè)肝功能等級(jí)，消除了肝性腦病、腹水等主觀評(píng)價(jià)的影響[17]。

2.2.2 MELD評(píng)分系統(tǒng)：終末期肝病模型(MELD)去除了主觀因素的影響，將肌酐(Cr)納入評(píng)分系統(tǒng)，能夠有效評(píng)價(jià)終末期肝病患者病情嚴(yán)重程度，用來決定終末期肝病患者分配肝的優(yōu)先順序。其計(jì)算公式為：3.8×loge[TBil(mg/dL)]+11.2×loge(INR)+9.6×loge[Cr(mg/dL)]+6.4×病因(膽汁性或酒精性為0，其他為1)，術(shù)前MELD評(píng)分>11分,應(yīng)高度警惕術(shù)后肝衰竭的發(fā)生[18]。Hamaguchi等[19]在MELD評(píng)價(jià)指標(biāo)的基礎(chǔ)上將骨骼肌量、肌肉狀態(tài)和內(nèi)臟脂肪含量納入MELD評(píng)分，開發(fā)出了身體成分—MELD模型(BC-MELD)。在未來，基于BC-MELD的供肝分配系統(tǒng)可能會(huì)為等待肝移植的肝硬化患者帶來更好的結(jié)果。

2.3 肝臟儲(chǔ)備功能的定量試驗(yàn) 吲哚菁綠(ICG)清除試驗(yàn)反映了肝臟攝取、處理和排泄ICG的全過程，試驗(yàn)中的ICG 15 min滯留率(ICG R15)、有效肝血流量和ICG血漿清除率指標(biāo)可有效評(píng)價(jià)肝儲(chǔ)備功能。ICG清除試驗(yàn)體現(xiàn)了肝臟的整體功能，易受到肝血流情況、血管變異、膽汁淤積等多方面影響。近來研究發(fā)現(xiàn)[20-21]，圍手術(shù)期連續(xù)性監(jiān)測(cè)ICG R15可預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后肝功能不全的發(fā)生率，且術(shù)后監(jiān)測(cè)較為準(zhǔn)確。在肝硬化、肝衰竭患者中進(jìn)行ICG清除試驗(yàn)評(píng)估肝儲(chǔ)備功能已得到廣泛應(yīng)用和認(rèn)可，但該試驗(yàn)無法進(jìn)行剩余肝臟體積測(cè)量，未能考慮在肝臟疾病中不同肝臟區(qū)段間功能的不均一性，因此在肝臟術(shù)前儲(chǔ)備功能評(píng)估中常與Child-Pugh評(píng)分、影像學(xué)檢查、肝臟體積測(cè)量聯(lián)合應(yīng)用。

評(píng)價(jià)肝臟儲(chǔ)備功能還可通過動(dòng)脈血酮體比率、利多卡因代謝物生成試驗(yàn)、14C-氨基比林呼氣試驗(yàn)、半乳糖清除能力試驗(yàn)、13C-美沙西汀呼氣試驗(yàn)等量化肝儲(chǔ)備功能，但因ICG清除試驗(yàn)方便且能預(yù)測(cè)肝切除手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，在臨床上廣泛應(yīng)用[22-24]。

2.4 肝臟儲(chǔ)備功能的影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查提供了更為準(zhǔn)確的解剖信息，為手術(shù)切除提供安全參考范圍，已經(jīng)成為世界各地大肝癌切除術(shù)前評(píng)估的一部分。除常規(guī)利用超聲測(cè)量肝體積、肝實(shí)質(zhì)回聲及肝血流情況來評(píng)估肝臟的功能外,超聲聲輻射力脈沖成像(ARFI)、超聲造影(CEUS)、剪切波彈性成像(SWE)、X線計(jì)算機(jī)斷層攝影技術(shù)(CT)、磁共振掃描技術(shù)(MR)、核醫(yī)學(xué)具有快速、簡單等優(yōu)點(diǎn)，擁有良好的應(yīng)用前景，這些影像學(xué)形式受到越來越多的關(guān)注。

肝切除術(shù)后肝衰竭(PHLF)是導(dǎo)致肝切除術(shù)后圍手術(shù)期死亡的主要原因[25]。CT、MR等影像學(xué)手段不僅可以反映肝臟病變的性質(zhì)及程度，還可以進(jìn)行肝臟體積測(cè)量。術(shù)前充分考慮肝實(shí)質(zhì)的切除體積及剩余功能性肝體積可預(yù)防PHLF的發(fā)生，通常利用剩余功能性肝體積(remanant functional liver volume，RFLV)、必需功能性肝體積(essential functional liver volume，EFLV)分別與標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積(standard liver volume，SLV)的比值來確定個(gè)體化安全合理肝切除體積，保證RFLV/ SLV比值不小于EFLV/SLV比值，SLV可由人體表面積計(jì)算得出[26]。

基于CT的肝動(dòng)脈增強(qiáng)分?jǐn)?shù)(HAEF)、肝脾AEF比值(H/S)與肝硬化患者的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)，可作為評(píng)估肝臟大小的定量數(shù)據(jù)，能簡單、有效地評(píng)估肝硬化患者的狀況功能，但其肝儲(chǔ)備功能評(píng)估準(zhǔn)確性方面需要進(jìn)一步驗(yàn)證[27]。釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)是一種肝膽特異性對(duì)比劑，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MR作為一種基于圖像的肝功能檢測(cè)手段也顯示出與傳統(tǒng)肝功能指標(biāo)相關(guān)，可定量檢測(cè)肝臟損害不均一時(shí)不同區(qū)域內(nèi)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的儲(chǔ)備功能[28-30]。Theilig等[31]研究證實(shí)，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MR與反映細(xì)胞色素P450功能的13C-美沙西汀呼氣檢測(cè)試驗(yàn)相關(guān)，肝臟T1弛豫時(shí)間降低率可預(yù)測(cè)1.5T和3.0T時(shí)13C-美沙西汀呼氣試驗(yàn)所測(cè)得的肝功能情況。此外，Noda等[32]通過分析對(duì)比前后肝脾T1圖像，利用Philips Healthcare提供的離線原型軟件程序生成肝細(xì)胞分?jǐn)?shù)圖，結(jié)果顯示肝細(xì)胞分?jǐn)?shù)與Child-Pugh、MELD評(píng)分具有相關(guān)性(r分別為-0.58、-0.57，P<0.01)，并顯示出更好的診斷性能，可區(qū)分出Child-Pugh A級(jí)和B級(jí)患者。

在核醫(yī)學(xué)方面，常根據(jù)不同器官的顯像檢查來選擇顯像劑，常用的肝臟顯像劑包括99Tcm-硫膠體(SC)、99Tcm-植酸鈉、99Tcm-RBC、99Tcm-HIDA等。盡管顯像劑代謝機(jī)制不同, 但都能夠提供肝病相關(guān)的整體和區(qū)域肝功能變化。99Tcm-GSA SPECT通過檢測(cè)肝臟中GSA的區(qū)域積聚，精確顯示肝臟儲(chǔ)備功能的區(qū)域分布，能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)術(shù)后剩余肝臟的肝儲(chǔ)備功能，融合CT圖像分析可能對(duì)術(shù)前手術(shù)決策至關(guān)重要[33]。Matesan等[34]發(fā)現(xiàn)99Tcm-SC在肝臟的攝取比例為19.3%～77.3%，SC攝取百分比與肝功能定量及定性指標(biāo)有較好的相關(guān)性。Chan等[35]的病例報(bào)道中顯示99Tcm-SC SPECT/CT是一種新型的輔助工具，與ICG R15結(jié)合可決策肝臟切除節(jié)段和比較肝儲(chǔ)備功能狀況。

3 小結(jié)及展望

總之，充分評(píng)估肝功能在肝臟疾病的診治中具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。目前，有許多評(píng)估肝功能的方法，包括各種評(píng)分系統(tǒng)，但不同方法均存在一定的局限性。客觀評(píng)估肝功能需要根據(jù)病史結(jié)合多種評(píng)估指標(biāo)進(jìn)行綜合分析，研判疾病進(jìn)展及預(yù)后或決策手術(shù)方式，從而制定合理的個(gè)體化診療方案。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和臨床實(shí)踐的深入，肝功能評(píng)價(jià)體系將會(huì)得到進(jìn)一步完善和發(fā)展。