振源膠囊的心血管保護(hù)作用及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

高潔，官寶怡，馬曉娟

(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病中心，北京100091)

人參具有大補元氣、復(fù)脈固脫、補脾益肺等功效，為補氣之要藥，有“百草之王”的稱譽。人參的成熟果實又名人參子，早在《本草綱目拾遺》中就有入藥的記載，民間也曾有“寧舍人參一把，不舍參果一?！钡恼f法。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，人參根部與果實中均含有人參皂苷Re、Rg3、Rb1、Rb2、Rd等多種皂苷類活性物質(zhì)，是人參發(fā)揮藥效的主要活性成分，而在同樣重量的干品中，人參果內(nèi)總皂苷的含量為人參根部的4倍[1-2]。振源膠囊是以人參成熟果實中提取的人參果總皂苷(saponins in the fruit of panax ginseng，SFPG)為主要原料研制而成的中藥制劑，具有益氣通脈、寧心安神、生津止渴的功效。中醫(yī)認(rèn)為，氣血津液虧虛或運行不暢，日久可致心脈瘀滯不通或痰濁痹阻，使心失所養(yǎng)而功能紊亂甚至心肌壞死，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對冠心病、慢性心力衰竭(chronic cardiac failure，CHF)等心血管疾病的病因病機方面的認(rèn)識極為相似。振源膠囊在抗休克、抗衰老、調(diào)節(jié)免疫、提高記憶力等方面均具有重要作用。近年來，振源膠囊保護(hù)心血管系統(tǒng)的藥理作用和臨床療效受到越來越多的關(guān)注。現(xiàn)就振源膠囊的心血管保護(hù)作用及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展予以綜述。

1 振源膠囊的心血管保護(hù)作用

1.1抗動脈粥樣硬化(atherosclerosis，As) As是動脈血管壁的一個慢性炎癥過程。在炎癥、氧化應(yīng)激等多種病理因素作用下，冠狀動脈的內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能受損，暴露內(nèi)皮下膠原組織并分泌黏附因子和細(xì)胞因子，誘導(dǎo)血小板和白細(xì)胞在局部內(nèi)皮黏附、活化、聚集，活化的血小板和白細(xì)胞又分泌多種促凝和促炎因子，進(jìn)一步加重內(nèi)皮功能紊亂，同時在脂質(zhì)沉積和平滑肌細(xì)胞遷移等因素共同作用下，促進(jìn)局部As斑塊形成[3]。因此，內(nèi)皮-血小板-炎癥之間構(gòu)成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)失衡在As斑塊形成過程中發(fā)揮著重要作用。研究表明，振源膠囊具有抗As的作用，其機制主要與保護(hù)血管內(nèi)皮、抗血小板、抗炎有關(guān)[4-11]。

研究發(fā)現(xiàn)，振源膠囊可以升高血液一氧化氮水平，并降低內(nèi)皮素1水平，顯著改善CHF患者肱動脈內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性舒張功能[4-5]。血管內(nèi)皮源性的內(nèi)皮素1和一氧化氮不僅是血管舒縮功能的關(guān)鍵調(diào)控因子，也是血管內(nèi)皮功能的重要標(biāo)志物，血管內(nèi)皮功能紊亂使內(nèi)皮素1水平升高、一氧化氮水平降低，加劇了內(nèi)皮-血小板-炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的失衡，促進(jìn)As的發(fā)展，對各類心血管事件(心肌梗死、心力衰竭等)也有重要的預(yù)測價值，而振源膠囊可通過改善內(nèi)皮功能提高心臟功能[6-7]。于曉風(fēng)等[8]通過急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)大鼠模型發(fā)現(xiàn)，SFPG可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放前列環(huán)素，并降低血液中血栓素A2的水平。前列環(huán)素可抑制血小板的活化聚集，血栓素A2則促使血小板聚集，說明振源膠囊的主要成分SFPG可通過提高前列環(huán)素/血栓素A2比值發(fā)揮抗血小板的作用。此外，血小板的形態(tài)改變是血小板聚集的重要環(huán)節(jié)。陳達(dá)中等[9]使用電鏡觀察心肌缺血患者的血小板形態(tài)，發(fā)現(xiàn)振源膠囊干預(yù)可使血小板由聚集型向樹枝型、循環(huán)型轉(zhuǎn)化，抑制血小板聚集。

核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)是細(xì)胞中重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，其介導(dǎo)的信號通路在炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等過程中起關(guān)鍵作用。Kim等[10]研究發(fā)現(xiàn)，SFPG可通過抑制NF-κB通路，降低載脂蛋白E基因剔除小鼠體內(nèi)腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、環(huán)氧合酶2、細(xì)胞間黏附分子1和血管細(xì)胞黏附分子1等炎癥因子的水平，減緩As的發(fā)展。此外，劉強等[11]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，振源膠囊可顯著降低不穩(wěn)定型心絞痛患者的血清高敏C反應(yīng)蛋白水平，減輕炎癥反應(yīng)。

1.2心肌保護(hù)作用 缺血缺氧、缺血后再灌注導(dǎo)致的氧化損傷等均會引起心肌細(xì)胞損傷甚至凋亡，進(jìn)而引發(fā)心臟舒縮功能異常。有課題組先后建立犬、大鼠和小鼠的AMI模型，發(fā)現(xiàn)振源膠囊的主要成分SFPG能顯著降低磷酸肌酸激酶、乳酸脫氫酶及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶等心肌損傷標(biāo)志物的水平，減小心肌缺血壞死面積[8,12]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SFPG可通過降低冠狀動脈血管阻力增加AMI動物的心肌血流量，糾正急性心肌缺血引起的血清非酯化脂肪酸代謝紊亂以降低心肌耗氧量，通過改善心肌的氧供求關(guān)系減少心肌細(xì)胞缺氧壞死；此外，SFPG還能夠抑制心肌細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)過氧化，提高內(nèi)源性抗氧化酶(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶)的活性，進(jìn)而減輕氧自由基對心肌的損傷[13-14]。SFPG干預(yù)后AMI動物的心率減慢，收縮壓和舒張升高，心臟血流動力學(xué)指標(biāo)(左心室收縮壓、左心室舒張期末壓、左心室內(nèi)壓上升和下降的最大速率及心排血量等)均得到改善，說明振源膠囊通過增加心肌供血、改善心肌氧代謝以及抗心肌氧化損傷等機制發(fā)揮心肌保護(hù)作用，改善心肌舒縮功能，以緩解心肌梗死后的泵衰竭[15]。

此外，糖代謝異?？梢鹦募〖?xì)胞肥大、凋亡及壞死，是糖尿病患者出現(xiàn)心臟功能下降的重要原因，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激啟動的心肌凋亡是其關(guān)鍵機制之一[16]。趙良辰等[17]發(fā)現(xiàn)，SFPG干預(yù)可降低糖尿病大鼠體內(nèi)的肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脫氫酶等心肌損傷標(biāo)志物的水平，并改善心肌形態(tài)學(xué)改變(心肌細(xì)胞排列紊亂、細(xì)胞質(zhì)分布不均、細(xì)胞核大小不規(guī)則、心肌纖維斷裂等)，其機制可能與SFPG減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白——胱天蛋白酶12的表達(dá)進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。

1.3改善糖代謝 作為調(diào)節(jié)糖代謝的關(guān)鍵激素，胰島素分泌不足或機體對胰島素敏感性下降均會造成血糖升高。高血糖可引起血管內(nèi)皮損傷、血管炎癥及氧化應(yīng)激損傷等多種病理變化，是As發(fā)展的重要危險因素。而SFPG主要通過保護(hù)胰腺分泌功能、改善胰島素敏感性等改善糖代謝。陳冬梅等[18]報道，SFPG可使實驗性高血糖大鼠體內(nèi)的丙二醛水平顯著降低、超氧化物歧化酶活性顯著提高，通過抑制氧自由基對胰島β細(xì)胞膜的損傷來保護(hù)胰腺分泌功能；而血清C肽主要由胰島β細(xì)胞釋放，能促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用，因而SFPG對胰島β細(xì)胞的保護(hù)作用不僅促進(jìn)胰島素釋放，也促進(jìn)血清C肽釋放和肝糖原合成，使空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)顯著降低。另有研究發(fā)現(xiàn)，SFPG干預(yù)可有效降低糖尿病小鼠血糖，并促進(jìn)血糖激發(fā)的胰島素分泌，改善糖耐量，其機制可能為SFPG增加了胰島β細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白D2、胰島素促進(jìn)因子1及胰島素受體底物2信使RNA的表達(dá)，進(jìn)而使胰島β細(xì)胞增殖，促進(jìn)胰腺分泌功能[19]。此外，有研究指出，SFPG可通過調(diào)節(jié)衰老和胰島素抵抗相關(guān)基因(叉頭框蛋白O1和過氧化物酶體增殖物激活受體γ)的表達(dá)，使蛋白激酶B水平增高，并促進(jìn)胰島素受體底物1磷酸化，進(jìn)而改善老齡小鼠的胰島素敏感性[20]。

1.4改善脂代謝 脂代謝異常不僅導(dǎo)致血脂升高，也促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷、炎癥及胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展，是As的獨立危險因素[21]。振源膠囊主要成分SFPG改善脂代謝的作用已在實驗研究中得到證實，且其療效與劑量呈正相關(guān)[22-24]。在高脂血癥大鼠模型中，腹腔注射SFPG可以顯著增高血液和肝臟內(nèi)的超氧化物歧化酶活性，而超氧化物歧化酶的抗氧化作用可以減輕過氧化脂質(zhì)對肝細(xì)胞造成的氧化損傷，保護(hù)肝功能，使大鼠的總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)以及TC與高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)比值、LDL-C與HDL-C比值均降低，肝臟脂肪沉積顯著減少[22]。脂肪細(xì)胞分泌的脂聯(lián)素是肝細(xì)胞中非酯化脂肪酸代謝的重要調(diào)控因子，低水平的脂聯(lián)素具有潛在的心血管保護(hù)作用。研究表明，接受高脂飲食的大鼠經(jīng)SFPG干預(yù)后，體內(nèi)的脂聯(lián)素水平顯著下降，肝細(xì)胞內(nèi)脂滴沉積減輕，肝細(xì)胞大小、脂肪性肝炎面積、膨大的肝細(xì)胞數(shù)量以及平均肝細(xì)胞直徑均顯著減小，同時載脂蛋白E以及載脂蛋白B/A比值降低，主動脈壁內(nèi)膜、中膜增厚現(xiàn)象減輕，說明SFPG可以調(diào)節(jié)血液和肝臟內(nèi)的脂肪分布異常，改善脂代謝，進(jìn)而抗As[23]。瘦素是一種由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類激素，入血后發(fā)揮抑制食欲、增加能量消耗、抑制脂肪合成的作用，進(jìn)而使體重減輕，肥胖患者普遍存在體內(nèi)瘦素缺乏和瘦素抵抗的現(xiàn)象。有研究報道，瘦素剔除和瘦素受體剔除的肥胖小鼠服用SFPG后，其FBG、TC、TG、LDL-C水平及體重均顯著降低，提示SFPG對肥胖患者的潛在治療價值[24-25]。另有體外研究觀察發(fā)現(xiàn)，SFPG可調(diào)控脂肪生成的相關(guān)基因(過氧化物酶體增殖物激活受體和CCAAT單元結(jié)合蛋白等)，進(jìn)而抑制脂肪細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)生成和沉積，從基因?qū)用嫣接懥薙FPG改善脂代謝的可能機制[26]。

2 振源膠囊治療心血管疾病的臨床應(yīng)用

2.1冠心病的輔助治療 冠心病屬于中醫(yī)“胸痹”“心痛”“真心痛”的范疇，其病機為本虛標(biāo)實、不通則痛，而“瘀阻血脈”往往貫穿于冠心病發(fā)病的整個過程。振源膠囊功能益氣通脈，可改善血脈瘀阻引起的胸痹、心痛。1998年由10家醫(yī)院組成的協(xié)作組開展了一項多中心的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，這是最早的觀察振源膠囊治療冠心病心絞痛療效的臨床RCT研究；該試驗納入182例冠心病心絞痛患者，結(jié)果顯示，在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上給予振源膠囊可減少心絞痛的平均發(fā)作次數(shù)、減輕疼痛程度和硝酸甘油日用量，同時可顯著改善胸悶、心悸、乏力癥狀及心電圖ST-T缺血改變，且無不良反應(yīng)[27]。對于不穩(wěn)定型心絞痛患者，振源膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療也能有效改善心絞痛癥狀和心電圖ST段壓低的現(xiàn)象，同時降低血清高敏C反應(yīng)蛋白水平[11]。此外，陳達(dá)中等[9]觀察了108例心電圖ST段壓低或平板試驗陽性的冠心病患者，發(fā)現(xiàn)服用振源膠囊治療4周后，患者心電圖ST段壓低總導(dǎo)聯(lián)數(shù)和ST段壓低總和均顯著降低，每分鐘心排血量和左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)均增高。

2.2CHF的輔助治療 中醫(yī)自古即有“心衰”之病名，其基本病機為氣虛血瘀、陽虛水泛，癥見心悸、胸悶、氣短、水腫、乏力等，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中CHF的發(fā)病機制和臨床癥狀相似。大量臨床研究表明，與單純西藥治療相比，振源膠囊聯(lián)合西藥(貝拉普利、美托洛爾、曲美他嗪等)治療CHF患者能更有效增加LVEF和6 min步行距離，降低左心室收縮末期內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑以及N端腦鈉肽水平，同時減輕臨床癥狀[28-30]。近年來有3項RCT研究觀察了共518例冠心病CHF患者，發(fā)現(xiàn)振源膠囊聯(lián)合環(huán)磷腺苷治療可顯著增加CHF患者左心室短徑縮短百分率和LVEF，降低左心室收縮末期內(nèi)徑和舒張末期內(nèi)徑，降低血清高敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α和腦鈉肽水平，療效優(yōu)于單純使用環(huán)磷腺苷者，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)[31-33]。

振源膠囊可補益心氣，氣行則血行、水行，在增強心臟功能基礎(chǔ)上改善體內(nèi)水液潴留，尤其適用于氣虛血瘀型CHF患者的臨床輔助治療。研究發(fā)現(xiàn)，西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上服用振源膠囊可有效改善氣虛血瘀型CHF患者的心功能，包括增加每分鐘心排血量、LEVF、左心室短徑縮短百分率、每搏輸出量以及6 min步行距離，減小左心室舒張末期內(nèi)徑，并提高左心室舒張早期快速充盈的充盈峰值流速與舒張晚期心房收縮充盈的充盈峰值流速的比值，療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療[34-35]。除了能促進(jìn)心功能，振源膠囊輔助治療還能夠顯著改善氣虛血瘀型CHF患者的心悸、胸悶、氣短、乏力等臨床癥狀，降低腦鈉肽水平，且不良反應(yīng)較少[36]。在臨床研究的基礎(chǔ)上，有多項研究采用薈萃分析進(jìn)行振源膠囊輔助治療CHF的有效性及安全性評價，結(jié)果表明，臨床應(yīng)用振源膠囊輔助治療CHF可有效改善心功能，增加LVEF和心排血量，療效優(yōu)于單用西藥，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低[37-39]。

對于CHF合并心律失常的患者，及時糾正心律失常有助于改善心臟射血功能。既往研究表明，振源膠囊有抗心律失常的作用，因此可用于CHF合并心律失常的臨床輔助治療[40-41]。徐海明等[4]觀察了240例CHF合并緩慢型心律失?；颊撸Y(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受振源膠囊輔助治療4周的患者LVEF和6 min 步行距離顯著高于單純西醫(yī)治療組，血漿腦鈉肽水平明顯降低；而延長振源膠囊治療至8周時，各項指標(biāo)的改善更為顯著。另有兩項RCT研究發(fā)現(xiàn)，振源膠囊用于治療CHF合并緩慢性心律失常的患者，可使LVEF和心率升高，并有效改善心悸、乏力、氣短等臨床癥狀[5,42]。

2.3冠心病合并糖、脂代謝異常的輔助治療 糖代謝異常屬于中醫(yī)“消渴”范疇，以陰津虧損為本、燥熱偏盛為標(biāo)，病久入絡(luò)則血脈瘀滯，累及心脈即可表現(xiàn)為心臟功能異常；中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血脂與津液同源，若氣血運行不暢，則津液輸布失調(diào)、脂聚生痰，即可表現(xiàn)為高脂血癥?，F(xiàn)代研究表明，糖、脂代謝異常是冠心病的危險因素，可促進(jìn)冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，加重心肌缺血缺氧，進(jìn)而引起心功能紊亂甚至心力衰竭，增加了各類心血管事件的發(fā)生風(fēng)險[43]。振源膠囊可益氣、行血、生津，進(jìn)而改善糖、脂代謝異常。王凌[44]在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上使用振源膠囊治療糖耐量異?；颊?，1年后隨訪發(fā)現(xiàn)，患者的糖化血紅蛋白、糖耐量試驗血糖值和體重均較服藥前顯著下降，轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病的轉(zhuǎn)化率也顯著低于單純接受生活方式干預(yù)的患者[0%(0/24)比16.7%(4/24)]。Choi等[45]開展的RCT研究完成了對63例FBG在5.6～7.8 mmol/L水平的糖尿病患者的觀察，結(jié)果顯示，振源膠囊可有效降低FBG水平和口服75 g葡萄糖1 h后血糖水平，并改善糖耐量，在FBG>6.1 mmol/L的患者中效果尤為顯著。對于2型糖尿病患者，振源膠囊降低血糖的同時還能降低TC、TG和LDL-C水平，提高HDL-C水平[46]。此外，有研究顯示，振源膠囊能有效降低糖尿病腎病患者24 h尿蛋白定量和尿微量白蛋白水平，并降低糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的神經(jīng)癥狀和神經(jīng)體征檢查評分，增加患者運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，效果優(yōu)于單用西醫(yī)治療者，且未見不良反應(yīng)[47-48]。

振源膠囊既可以抗As、改善心臟功能，又能夠改善糖、脂代謝異常，因此在冠心病合并糖尿病患者的治療中具有突出優(yōu)勢。有研究納入60例2型糖尿病性冠心病心絞痛患者，發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予振源膠囊能夠顯著降低糖化血紅蛋白水平，并有效減輕心絞痛癥狀，改善心電圖ST段和T波改變，且無明顯不良反應(yīng)[49]。另一項包含62例冠心病CHF合并糖尿病前期患者的RCT研究指出，振源膠囊可顯著增高LVEF，并降低腦鈉肽水平，同時降低FBG、餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白水平，其降糖效果并不弱于阿卡波糖片[50]。然而，目前關(guān)于振源膠囊治療冠心病合并糖代謝異常的臨床研究較少，其有效性和安全性尚需要更大樣本的RCT研究進(jìn)行論證。

3 問題與展望

縱觀當(dāng)前的研究，有一些問題不容忽視：已發(fā)表的臨床試驗樣本量較小且多為單中心設(shè)計，影響了研究結(jié)果的可靠性和外推性；各項實驗研究中動物模型構(gòu)建方法、振源膠囊給藥方式及用量差異較大，不同研究結(jié)果之間缺乏良好的可比性，同時很少有研究提及振源膠囊實驗劑量與臨床劑量之間的換算，降低了研究結(jié)果對臨床實踐的指導(dǎo)價值；許多實驗研究提示振源膠囊主要成分SFPG的藥理作用與劑量呈正相關(guān)，但對于臨床大劑量用藥可能帶來的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和不良反應(yīng)尚缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)某杀?效果研究進(jìn)行論證；不同給藥方式對振源膠囊的治療作用會產(chǎn)生一定影響，有研究發(fā)現(xiàn)，給予瘦素剔除小鼠150 mg/kg SFPG腹腔注射的降糖及減重效果優(yōu)于給予300 mg/kg振源膠囊口服[51]。該研究提示，振源膠囊口服的生物利用率較低，可能與其在體內(nèi)的低吸收和(或)高代謝有關(guān)。因此，未來開展實驗研究時應(yīng)考慮與臨床用藥劑量的一致性以及不同給藥方式的影響。

振源膠囊不僅可通過保護(hù)血管內(nèi)皮、抗血小板、抗炎發(fā)揮抗As的作用，還能通過改善心肌供血、供氧并抑制氧化應(yīng)激發(fā)揮心肌保護(hù)作用，改善心臟舒縮功能。振源膠囊用于冠心病和CHF等疾病的臨床輔助治療，可有效減輕心肌缺血，促進(jìn)心臟射血功能，進(jìn)而改善患者胸悶、胸痛、心悸、氣短、乏力等臨床癥狀，尤其適用于氣虛血瘀癥的患者。此外，振源膠囊還能促進(jìn)胰島素分泌并改善胰島素抵抗、抑制脂質(zhì)生成及脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而發(fā)揮降糖、降脂的功效，因此在冠心病合并糖尿病患者的治療中具有突出優(yōu)勢。鑒于目前研究存在的問題，今后需要通過大樣本、多中心、設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT研究對振源膠囊的臨床療效、安全性和成本-效果進(jìn)行評價。