過敏性紫癜性腎炎的治療進展

閆星域，夏運風

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科，重慶400016)

過敏性紫癜性腎炎(henoch-sch?nlein purpura nephritis，HSPN)是臨床常見的繼發(fā)性腎臟疾病，主要病理改變?yōu)閴乃佬孕⊙苎?，可累及皮膚、胃腸道、關(guān)節(jié)及腎臟等系統(tǒng)/器官[1]。以嚴重腎炎為表現(xiàn)的HSPN最終常進展至終末期腎病[2]。臨床上針對不同類型的HSPN患者應(yīng)采用個體化的治療策略。目前主要根據(jù)中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟學組指南，按照病理分級或臨床分型制訂治療方案[3]。按HSPN的臨床主要表現(xiàn)分為血尿型、蛋白尿型、血尿和蛋白尿型、急性腎炎型、腎病綜合征型、急進性腎炎型和慢性腎炎型。病理分級標準為：Ⅰ級，腎小球輕微異常；Ⅱ級，單純系膜增生；Ⅲ級，系膜增生伴少數(shù)腎小球新月體形成和(或)節(jié)段性病變；Ⅳ級：病變同Ⅲ級，50%～75%的腎小球伴有腎小球新月體形成和(或)節(jié)段性病變；V級：病變同Ⅲ級，腎小球多數(shù)病變；Ⅵ級：膜增生性腎小球腎炎[3]。對病理分級Ⅱa級或孤立性微蛋白尿或合并尿隱血(+)的患兒常規(guī)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting anzyme inhibitior，ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)，可減少蛋白尿，改善血尿、高血壓及水腫情況[4]，也能通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)降低腎小球濾過膜的通透性，保護腎臟功能[5]。對于病理分級Ⅱb、Ⅲa級或非腎病水平蛋白尿且治療效果差、持續(xù)存在蛋白尿的患兒，可使用糖皮質(zhì)激素治療半年[3]。激素具有強大的抗炎作用，因此是目前HSPN治療的一線基礎(chǔ)用藥。對于病理分級Ⅲb、Ⅳ級或腎病水平蛋白尿、腎病綜合征、急性腎炎綜合征的患兒，傾向于激素聯(lián)合其他藥物的綜合療法[3]?，F(xiàn)就近年來HSPN的治療進展予以綜述。

1 免疫抑制劑藥物

免疫抑制劑聯(lián)合激素治療較單純使用激素對HSPN的療效和安全性均更具優(yōu)勢，可顯著減少蛋白尿，升高血清白蛋白水平，且使用相對小劑量的、針對不同免疫靶點的多種藥物較單一用藥更有效，可最大限度地減少不良反應(yīng)發(fā)生[6]。

1.1環(huán)磷酰胺(cytoxan，CTX) CTX沖擊療法是目前較成熟的治療方法，雖然糖皮質(zhì)激素可以有效緩解腹痛、關(guān)節(jié)痛、水腫等癥狀，但在縮短疾病的病程、減少腎炎復發(fā)及進展等方面效果欠佳，因此建議在應(yīng)用甲潑尼龍治療的基礎(chǔ)上加用CTX。Kawasaki等[7]將37例診斷為病理分級Ⅳb級以下的HSPN患者分為觀察組和對照組，對照組使用甲潑尼龍和尿激酶沖擊治療，觀察組額外加用CTX，觀察6個月后兩組患者臨床表現(xiàn)和實驗室數(shù)據(jù)間的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組平均尿蛋白水平顯著降低；對患兒進行的重復腎活檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，觀察組的腎臟病理改變顯著改善，且所有患兒均無持續(xù)性腎病癥狀，證明CTX沖擊的綜合療法對重度HSPN有效，且可在一定程度上減輕腎臟病理變化。然而，一項針對260例成人HSPN患者的多中心回顧性研究，比較了單純激素治療(122例)和激素聯(lián)合CTX治療(35例)后6個月、12個月的療效差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者腎小球濾過率、尿蛋白等指標均無顯著差異，因此對CTX的確切療效提出了質(zhì)疑[8]。一項來自國內(nèi)的隨機對照研究將58例HSPN患者分為對照組和觀察組，對照組按 1.6 mg/(kg·d)使用甲潑尼龍靜脈滴注，觀察組在此基礎(chǔ)上予以CTX 9 mg/kg靜脈滴注，每間隔15天用藥1次，持續(xù)6次后改為每6個月用藥1次，10次為1個療程，隨訪結(jié)果表明，觀察組治療的總有效率顯著高于對照組[9]，提示大劑量CTX沖擊治療對HSPN的療效確切。另一方面，長期使用糖皮質(zhì)激素可能誘發(fā)或加重感染，并可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松等激素不良反應(yīng)，加用CTX可總體降低不良反應(yīng)發(fā)生率，而CTX主要不良反應(yīng)為出血性膀胱炎、骨髓抑制等，治療中應(yīng)嚴格把握潑尼龍的維持劑量，CTX的累積用藥劑量應(yīng)控制在300 mg/kg以下[10]。

1.2霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF) MMF可以抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶代謝的經(jīng)典途徑，進而抑制B細胞和T細胞增殖，因此可抑制免疫及免疫介導的炎癥反應(yīng)。由于MMF對嘌呤代謝的補救途徑無作用，故MMF對肝和骨髓功能無影響，不良反應(yīng)相對較小。Ren等[11]將53例經(jīng)腎穿刺活檢診斷為HSPN且有大量蛋白尿(>2.0 g/24 h)的患者，隨機分為MMF聯(lián)合小劑量激素組和大劑量激素對照組，隨訪6個月后，兩組患者的蛋白尿均顯著減少，緩解率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.101)，長期隨訪28個月后結(jié)果同上；另外，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組(P=0.031)，其中對照組有4例患者復發(fā)，觀察組無復發(fā)患者。由此可見，MMF用于HSPN患者可顯著減少蛋白尿，且治療后的緩解率與激素相當，不良反應(yīng)較少，使用后不易復發(fā)。同樣，另一項回顧性研究將95例至少使用ACEI或ARB治療3個月后仍有中度蛋白尿(1.0～3.5 g/24 h)的HSPN患者隨機分為MMF聯(lián)合激素組、單純激素組和對照組3組，MMF聯(lián)合激素組和單純激素組患者繼續(xù)按原劑量服用ACEI或ARB，對照組患者也繼續(xù)服用ACEI或ARB，但劑量增加(1.73±0.58)倍，隨訪發(fā)現(xiàn)，MMF聯(lián)合激素組(33例)、單純激素組(31例)和對照組(31例)的緩解率在6個月時分別為72.7%、71.0%和48.4%，隨訪結(jié)束時緩解率分別為72.7%、64.5%和45.2%，表明MMF聯(lián)合激素治療與單用激素治療的短期療效相當，且MMF聯(lián)合激素組不良反應(yīng)發(fā)生率較低，可見MMF聯(lián)合激素治療對于病理分級Ⅳ級以下的中度蛋白尿患者有較好的短期效果，且不良反應(yīng)發(fā)生更少[12]。一項隨機對照研究將61例病理分型Ⅳ級以下的患者分為兩組，觀察組給予MMF聯(lián)合小劑量潑尼松治療，對照組使用最大劑量潑尼松治療，隨訪6個月，結(jié)果顯示，觀察組的短期有效緩解率為63.4%(26/41)，對照組為35.0%(7/20)，提示MMF聯(lián)合小劑量激素短期效果更好；隨訪至少12個月(平均23個月)后，觀察組的長期有效緩解率為68.3%(28/41)，對照組為60%(12/20)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明聯(lián)合MMF可減少激素使用的劑量并減少不良反應(yīng)，提高患者的緩解率，尤其是短期效果顯著[13]。MMF可用于兒童、老人或因糖尿病無法耐受激素不良反應(yīng)的患者，對激素依賴的患者也可以考慮使用[14]。

1.3環(huán)孢素A(cyclosporin A，CsA) CsA可抑制血清免疫球蛋白A的形成，從而減少相應(yīng)免疫復合物的產(chǎn)生。難治性HSPN是CsA治療的適應(yīng)證。陳英等[15]給予35例HSPN患兒口服CsA聯(lián)合激素治療，并對比治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白、血總膽固醇、尿沉渣紅細胞計數(shù)以及血肌酐等指標，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療1個月后各項臨床生化指標均顯著改善，完全緩解22例(62.86%)，緩解12例(34.28%)，總有效率為97.14%，提示CsA聯(lián)合激素可有效治療兒童HSPN，同時可減少蛋白尿并縮短病程，但應(yīng)注意CsA的有效劑量及安全劑量范圍，其血中濃度以100～200 ng/mL為宜。劉華杰和黃文彥[16]研究顯示，CsA聯(lián)合激素治療難治性腎病有較好的療效，使用CsA可縮短蛋白尿緩解時間。Koskela等[17]報道了62例臨床診斷為HSPN的患者，其中20例使用CsA治療，另42例使用甲潑尼龍沖擊治療，平均隨訪時間為10.8年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組治療的長期效果均較好，其中1例患者出現(xiàn)終末期腎病，1例患者出現(xiàn)腎功能降低[腎小球濾過率<60 mL/(min·1.73 m2)]，均為采用甲潑尼龍沖擊治療的患者；6例患者(5例激素治療、1例CsA治療)腎小球濾過率為60～89 mL/(min·1.73 m2)；18例患者(13例激素治療、5例CsA治療)出現(xiàn)蛋白尿和(或)血尿，提示CsA對部分免疫抑制劑治療無效或抵抗的HSPN患者仍可能具有良好的療效，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。作為一種腎毒性藥物，CsA在臨床上的不良反應(yīng)主要為消化道癥狀和毛發(fā)增多，而不良反應(yīng)的發(fā)生主要與用藥時間和劑量有關(guān)，因此在使用CsA時需要定期監(jiān)測血藥濃度和腎功能[18]。

1.4其他免疫抑制劑

1.4.1硫唑嘌呤(azathioprine，AZA) AZA可通過調(diào)節(jié)T、B細胞的免疫功能治療多種自身免疫性疾病。Schinzel等[19]在一項回顧性研究中評估了178例HSPN患者，大部分患者在未靜脈注射糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的情況下獲得了良好的效果，盡管其中超過半數(shù)的患者使用口服糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)了嚴重的皮膚或腸道癥狀，但13例使用AZA治療的患者6個月后蛋白尿、腎小球濾過率均顯著改善，表明AZA治療HSPN的短期療效較好。有報道指出，AZA 2 mg/(kg·d)+糖皮質(zhì)激素1 mg/(kg·d)治療，可有效控制HSPN的長期癥狀，同時允許更早停用糖皮質(zhì)激素，且無嚴重不良反應(yīng)[20]。但該研究的樣本量較小，且患者癥狀較輕，因此AZA的確切療效還有待大樣本的前瞻性研究進一步證實。

1.4.2咪唑立賓 咪唑立賓同樣可以抑制T、B淋巴細胞的增殖并減少免疫反應(yīng)，也可直接減少蛋白尿。有報道指出，咪唑立賓對于重癥HSPN有較好的效果，對于臨床表現(xiàn)為中度蛋白尿的HSPN患者，咪唑立賓的療效與潑尼龍聯(lián)合MMF相當[21]，且治療方案更加簡單經(jīng)濟、不良反應(yīng)少，但確切療效還有待更大樣本的多中心隨機對照研究進一步證實。

1.4.3來氟米特 來氟米特作為一種相對較新的免疫抑制劑，價格相對較低。臨床研究表明，來氟米特對繼發(fā)性腎病有良好的療效，可以改善合并大量蛋白尿的成人HSPN患者腎臟的預后[22]。來氟米特的常用劑量為50 mg/d，每日1次，連用3 d后改為20 mg/d，維持6個月[23]。他克莫司[24]和雷公藤多苷[25]也可能是治療HSPN的有效藥物，但目前還缺少可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。利妥昔單抗是針對B細胞CD20抗原的單克隆抗體，目前僅有少數(shù)成年HSPN患者接受利妥昔單抗治療后得到緩解的報道[26]。但利妥昔單抗仍可作為嚴重和難治性HSPN的治療選擇[27]。

2 輔助藥物

因腎小球基膜電荷改變、血小板聚集、血漿膠體滲透壓降低等病理改變導致HSPN患兒的血液呈高凝狀態(tài)。雙嘧達莫和低分子肝素可減輕患者的高黏滯血癥、高凝狀態(tài)，早期應(yīng)用可預防腎臟損害、減少并發(fā)癥、縮短病程，并預防復發(fā)，同時還可降低體內(nèi)炎癥因子水平，尤其在過敏性紫癜尚未損傷腎臟功能之前使用可改善預后[28]。低分子肝素還具有一定的免疫活性，可調(diào)節(jié)補體水平，拮抗免疫細胞介導的遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)[29]。常用治療劑量的雙嘧達莫為5～10 mg，分3次口服，連續(xù)10周[30]。低分子肝素以小劑量50 μg/(kg·d)或大劑量100 μg/(kg·d)兩種給藥方法為主，有研究通過對比兩種低分子肝素劑量治療后患者的D-二聚體、纖維蛋白原、凝血酶原時間等各項凝血變化，發(fā)現(xiàn)不同劑量均可改善臨床癥狀，而小劑量給藥引起皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)的發(fā)生率相對較低[29]，安全性更好。

3 非藥物治療

3.1血液凈化 對于反復發(fā)作或重癥HSPN患者，有條件時可通過血漿置換、血液灌流、免疫吸附等血液凈化技術(shù)改善病情，其發(fā)揮作用的速度較藥物治療更快，可早期迅速緩解癥狀，對于病情反復、藥物治療無效的難治性HSPN患者可作為補充選擇[31]。劉娜等[32]對比了雙重血漿置換聯(lián)合甲潑尼龍沖擊治療+CTX與甲潑尼龍沖擊治療+CTX治療HSPN的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用血漿置換技術(shù)可顯著縮短HSPN達到臨床緩解的時間，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。另有研究比較血液灌流聯(lián)合激素與單用激素治療HSPN的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單用激素組相比，血液灌流聯(lián)合激素組急性期腹痛和關(guān)節(jié)痛的嚴重程度及持續(xù)時間均顯著改善，這種效果可以通過消除血液中的免疫介質(zhì)實現(xiàn)[33]。故血液凈化治療可降低循環(huán)中免疫復合物和致病抗原，但不能完全替代藥物，臨床仍需要激素、免疫抑制劑治療，以減少HSPN病理免疫反應(yīng)的持續(xù)發(fā)生。

3.2扁桃體切除 感染亦是引起HSPN的誘因之一。扁桃體作為淋巴器官會產(chǎn)生異常免疫復合物，反復發(fā)作的扁桃體炎可加速免疫球蛋白A介導的免疫復合物沉積，切除扁桃體可減輕蛋白尿、血尿，維持穩(wěn)定的腎功能，有益于腎臟的長期存活。目前部分學者對手術(shù)持謹慎態(tài)度，臨床需掌握嚴格的適應(yīng)證，對于扁桃體反復發(fā)炎的患者在常規(guī)治療后，如仍有蛋白尿、血尿者可考慮切除扁桃體，一般在局部炎癥控制后2～5周進行手術(shù)[34]。有病例報道，1例活動性復發(fā)HSPN患者接受了連續(xù)3 d類固醇脈沖治療和扁桃體切除術(shù)，6個月后，患者蛋白尿逐漸減少，且復查腎活檢病理表現(xiàn)顯著減輕[35]。扁桃體切除有利于腎臟損傷的恢復，而且可以減少復發(fā)[36]。但已發(fā)表的文獻多以病例報道為主，缺少大樣本隨機對照試驗，因此扁桃體切除的確切療效目前尚無定論[37]。

4 小 結(jié)

目前HSPN的治療主要取決于組織學和臨床的嚴重程度。當HSPN患兒的臨床分級與腎臟病理分級嚴重程度不一致時，病理分級可更準確地反映病變程度及預后。一項針對中國成年患者的隊列研究表明，將患者的蛋白尿降低至<0.4 g/d，同時控制高血壓，可使腎臟預后更好[38]。輕、中度HSPN患者可考慮ACEI和(或)ARB治療。而病理分級V級、Ⅵ級或急進性腎炎的患兒臨床表現(xiàn)嚴重、病程進展快，治療通常采用三聯(lián)或四聯(lián)療法，應(yīng)接受糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、華法林和雙嘧達莫的聯(lián)合治療[39]。目前，有關(guān)HSPN治療的循證醫(yī)學證據(jù)還比較少，鑒于HSPN的發(fā)病率相對較低，更多大樣本、多中心的前瞻性研究尚待繼續(xù)開展。