飲食與腸道菌群的相互作用在妊娠期糖尿病中的研究

陳健，沈山梅

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210008)

隨著人們生活水平的提高、膳食結(jié)構(gòu)的改變及妊娠年齡的增加，妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)的發(fā)病率逐年升高[1]。GDM指妊娠期患者首次發(fā)生的糖代謝異常，不包括孕前糖尿病和孕期顯性糖尿病，是一種常見的妊娠并發(fā)癥，對(duì)增加產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局和諸多慢性疾病(2型糖尿病)的發(fā)生發(fā)展均有不利影響。研究發(fā)現(xiàn)，70%～85%的GDM患者僅通過生活方式干預(yù)即可控制病情[2]。大多數(shù)情況下，單純的飲食干預(yù)足以控制血糖水平，但一半以上的女性患者無法實(shí)現(xiàn)良好的代謝控制，需要使用胰島素或降糖藥物治療[3]。目前對(duì)于維持母體正常血糖水平的最適宜的飲食營養(yǎng)元素構(gòu)成仍未達(dá)成共識(shí)。

有研究認(rèn)為，飲食能夠在短期內(nèi)改變腸道菌群的組成[4]。因個(gè)體腸道菌群的模式不同，特定營養(yǎng)素對(duì)個(gè)體代謝的作用也不一致，表明一種飲食模式不適合普遍人群，可能更適合某個(gè)特定的人或條件。因此，了解飲食對(duì)GDM患者腸道細(xì)菌組成和功能的影響，對(duì)于預(yù)防和治療GDM具有重要意義?，F(xiàn)對(duì)飲食與腸道菌群的關(guān)系、GDM患者腸道菌群變化以及特定營養(yǎng)素和食物可能對(duì)腸道菌群組成的調(diào)節(jié)，以及對(duì)GDM患者代謝影響的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腸道菌群的概述

1.1腸道菌群的發(fā)展 人類腸道中存在龐大而復(fù)雜的微生物群，在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、參與疾病發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。據(jù)統(tǒng)計(jì)，腸道細(xì)菌的數(shù)量是人類細(xì)胞的10倍[5]。但有研究表明，實(shí)際上人類細(xì)胞與其腸道細(xì)菌數(shù)目的比例接近1∶1，總質(zhì)量約為0.2 kg[6]。腸道菌群被認(rèn)為是人類的“第二個(gè)基因組”，其編碼的基因數(shù)量約為人類基因組的100 倍[7]。人類出生時(shí)就開始建立腸道菌群，但新生兒腸道菌群的多樣性普遍較低，主要由放線菌門和變形菌門所主導(dǎo)，隨著新生兒的生長(zhǎng)發(fā)育，厚壁菌門和擬桿菌門開始出現(xiàn)，且菌群的多樣性逐漸增加；1歲時(shí)，嬰兒即有各自不同的微生物特征，并逐漸向成年人特有的菌群模式靠攏，2～5 歲時(shí)，嬰兒菌群的組成、多樣性和功能與成人菌群基本相似[8-10]。盡管成年后腸道菌群的組成相對(duì)穩(wěn)定，但仍受許多因素的干擾，飲食、生活方式、抗生素的使用等因素均可造成菌群的改變。

1.2腸道菌群的作用 腸道是人體最大的內(nèi)分泌器官，多方位影響宿主代謝，且與機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫功能相關(guān)。大量研究表明，腸道細(xì)菌發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short chain fatty acid,SCFAs)，SCFAs主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。乙酸鹽和丙酸鹽在肝臟內(nèi)被吸收，作為糖異生和脂肪合成的底物；丁酸鹽可作用于結(jié)腸細(xì)胞、杯狀細(xì)胞和潘氏細(xì)胞，為細(xì)胞代謝提供能量，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化以及核蛋白的化學(xué)修飾[11-12]。腸道細(xì)菌發(fā)酵膳食纖維也可產(chǎn)生大量的琥珀酸，琥珀酸參與糖的有氧氧化，食物中的琥珀酸被認(rèn)為是腸道糖異生作用的底物，可改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)。琥珀酸可以改善野生型小鼠的血糖水平和胰島素抵抗[13]。

人體有70%以上的免疫細(xì)胞存在于腸道內(nèi)。腸道菌群可通過調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞的發(fā)育及功能參與各種免疫反應(yīng)。腸道細(xì)菌能夠附著在腸道內(nèi)壁表面的黏膜層上，形成一層細(xì)菌構(gòu)成的屏障，阻止病原菌入侵人體。研究發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠淋巴組織發(fā)育不全，T細(xì)胞和B細(xì)胞功能受損，CD4+T細(xì)胞和抗體產(chǎn)量下降；無菌小鼠體內(nèi)的輔助性T細(xì)胞17(T helper 17 cell,Th17)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在控制感染方面的效率較低，將一定數(shù)量的細(xì)菌定植于無菌小鼠體內(nèi)，可以恢復(fù)小鼠的免疫功能[14-15]。

2 飲食與腸道菌群

飲食是調(diào)節(jié)腸道菌群最重要的因素之一。飲食與腸道菌群的相互作用比較迅速，在改變飲食后的數(shù)天內(nèi)腸道菌群就會(huì)發(fā)生變化。然而，腸道菌群相對(duì)穩(wěn)定，一般在短期飲食改變后即可恢復(fù)至原來的模式。

飲食可影響腸道菌群中厚壁菌門和擬桿菌門比值，而妊娠期體重增加也與厚壁菌門和擬桿菌門的比值增加有關(guān)[16]。人體脂肪攝入量與理研菌科豐度有關(guān)，蛋白質(zhì)攝入量與糞桿菌屬有關(guān)，纖維攝入量與羅氏菌屬有關(guān)[16]。脂溶性維生素是腸道菌群的調(diào)節(jié)劑，維生素D的攝入量與變形菌門豐度增加有關(guān)，而維生素E的攝入量與變形菌門豐度減少有關(guān)[17]。據(jù)報(bào)道，高脂肪、低纖維飲食的孕婦體內(nèi)細(xì)菌含量較低[18]。與雜食孕婦相比，素食孕婦體內(nèi)的羅氏菌和毛螺菌的含量相對(duì)增加[19]。

不同個(gè)體對(duì)相同飲食的反應(yīng)存在差異，人體腸道菌群可能是導(dǎo)致個(gè)體獨(dú)特飲食反應(yīng)的原因。研究表明，人類有3種不同的腸型：普氏桿菌型、擬桿菌型和瘤胃球菌型[20]。這些腸型獨(dú)立于國籍、性別、年齡和體質(zhì)指數(shù)，基本上由飲食習(xí)慣決定[10]。普氏桿菌型與富含糖類、纖維的植物性飲食相關(guān)；擬桿菌型與高脂肪、低纖維飲食相關(guān)[21]。由于特定的微生物酶作用，普氏桿菌型更易使纖維發(fā)酵產(chǎn)生丙酸鹽，促進(jìn)肽YY和胰高血糖素樣肽-1分泌[22]。研究發(fā)現(xiàn)，只有普氏桿菌/擬桿菌比率高的受試者，連續(xù)3 d以大麥面包為基礎(chǔ)的飲食才可改善其葡萄糖代謝，確認(rèn)了木聚糖和β-葡聚糖在普氏桿菌型個(gè)體中的作用[23]。擬桿菌型個(gè)體可通過雙歧桿菌干預(yù)減輕體重、改善葡萄糖代謝[21]。此外，Bonder等[24]發(fā)現(xiàn)去谷蛋白飲食可降低布氏瘤胃球菌的豐度?？傊?，不同的飲食營養(yǎng)成分與腸道菌群的多樣性和組成有關(guān)，而個(gè)體腸型的不同對(duì)膳食營養(yǎng)素的消化分解也存在明顯差異。

3 GDM與腸道菌群

3.1GDM GDM是妊娠期女性最常見的代謝并發(fā)癥。妊娠早中期，孕婦血糖隨妊娠進(jìn)展而降低，空腹血糖約下降10%；而妊娠中晚期，其體內(nèi)胎盤分泌抗胰島素樣物質(zhì)增加，使孕婦對(duì)胰島素的敏感性降低，胰島素分泌受限孕婦血糖升高，使原有糖尿病加重或出現(xiàn)GDM[25]。GDM是一種短暫狀態(tài)，葡萄糖穩(wěn)態(tài)通常在分娩后不久恢復(fù)，但20%GDM患者10～20年內(nèi)2型糖尿病的患病可能性增加[26]。GDM后代肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病以及胰島素分泌和敏感性受損的患病風(fēng)險(xiǎn)是非GDM女性的2～8倍[27]。Koren等[28]對(duì)91名不同孕前體質(zhì)指數(shù)孕婦的糞便細(xì)菌進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)從孕早期到孕晚期腸道菌群發(fā)生了顯著變化，其變形桿菌和放線菌總體數(shù)量增加、豐富度降低，與孕早期相比，體內(nèi)移植孕晚期孕婦糞便菌群的無菌小鼠的肥胖和胰島素抵抗更明顯。說明GDM的發(fā)生受腸道菌群與妊娠期胰島素敏感性降低相互作用的影響。

3.2GDM與腸道菌群失調(diào) 腸道菌群失調(diào)可增加腸道通透性，發(fā)生腸道滲漏，并使外源性物質(zhì)(如細(xì)菌毒素)從管腔進(jìn)入血液引發(fā)炎癥，激活脂肪、肝臟和肌肉中的巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素抵抗。研究表明，GDM患者腸道中富含迪氏副擬桿菌、克雷伯菌等，這些細(xì)菌與血糖水平呈正相關(guān)[29]。相關(guān)功能分析發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦的磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)通路較豐富，此通路可催化糖類的吸收，升高血糖[29]。瘤胃球菌科具有高代謝活性，可產(chǎn)生SCFAs、破壞葡萄糖穩(wěn)態(tài)、改變胰島素信號(hào)，從而使空腹血糖升高、胰島素抵抗加重，說明妊娠早期瘤胃球菌的豐度與GDM的發(fā)病密切相關(guān)，是導(dǎo)致GDM發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30]。

然而有研究發(fā)現(xiàn)，與正常孕婦相比，GDM患者的腸道菌群組成并沒有明顯差異，但GDM患者子女腸道中厭氧菌屬更豐富，厭氧菌屬與糖耐量異常呈正相關(guān)[31]。提示GDM的易感性可能沒有明顯的腸道菌群基礎(chǔ)，而后代之間的腸道菌群差異可能更具有生物學(xué)意義。此外，對(duì)新生兒胎糞進(jìn)行16S rRNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，GDM患者所育新生兒胎糞中變形桿菌和放線菌增加，擬桿菌明顯減少；相關(guān)分析表明，母體空腹血糖水平與放線菌門和不動(dòng)桿菌門的相對(duì)豐度呈正相關(guān)，與擬桿菌門和普氏桿菌屬的相對(duì)豐度呈負(fù)相關(guān)[32]。由此可知，腸道菌群與GDM的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，母體健康狀況會(huì)影響腸道菌群向后代的轉(zhuǎn)移，故對(duì)GDM患者進(jìn)行早期干預(yù)尤為重要。

4 飲食對(duì)GDM患者腸道菌群的影響

妊娠期是女性比較特殊的時(shí)期，孕婦自身因妊娠反應(yīng)會(huì)出現(xiàn)進(jìn)食嗜好的變化，且需補(bǔ)充胎兒生長(zhǎng)發(fā)育所需的各種營養(yǎng)物質(zhì)，因而孕婦的飲食結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生很大變化。而腸道菌群受到飲食種類和含量的影響，其結(jié)構(gòu)和組成會(huì)發(fā)生較大改變，進(jìn)而引起機(jī)體的代謝異常。

4.1個(gè)體化飲食 研究證實(shí)，與正常受試者相比，妊娠中晚期GDM患者普氏桿菌的豐度增加[29]。普氏桿菌型與富含木聚糖和β-葡聚糖的高纖維飲食所致的體重下降有關(guān)[33]。故對(duì)于GDM患者，攝入富含木聚糖和β-葡聚糖的食物(如小麥、大麥、黑麥、燕麥、高粱、小米、玉米、亞麻籽和亞麻籽)會(huì)產(chǎn)生有益影響。而擬桿菌屬與妊娠期體重增加有關(guān)，其豐度減少對(duì)GDM患者有利。雙歧益生菌纖維(豆類、菊芋、洋薊、洋蔥、大蒜、蘆筍、大豆和韭菜等)在控制妊娠期體重方面的作用僅適用于擬桿菌豐度較高的GDM患者。此外，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，過量食用高升糖指數(shù)水果將增加GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[34]。但有研究發(fā)現(xiàn)，新鮮水果攝入量越多，GDM風(fēng)險(xiǎn)越低，高升糖指數(shù)水果攝入量增加可降低GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[35]。妊娠期血液中氧化三甲胺的水平與GDM的發(fā)生呈正相關(guān)[36]。而紅肉、雞蛋、乳制品和咸水魚是甲胺的主要食物來源，腸道菌群利用膳食中的甲胺產(chǎn)生三甲胺，進(jìn)而氧化成氧化三甲胺[37]。因此，以個(gè)體腸型為基礎(chǔ)，根據(jù)孕婦體重、血糖等代謝因素選擇適合個(gè)體的飲食模式，對(duì)控制GDM的發(fā)生發(fā)展有重要意義，但目前研究資料有限，需要更多大樣本的臨床研究的證實(shí)。

4.2補(bǔ)充益生菌 益生菌是一類活性微生物，通過調(diào)節(jié)腸道菌群與宿主的相互作用而發(fā)揮作用。益生菌可改善腸道屏蔽功能、減輕腸道滲透、促進(jìn)機(jī)體代謝、調(diào)節(jié)炎癥因子分泌，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)。

益生菌可逆轉(zhuǎn)高脂膳食誘導(dǎo)的腸道菌群結(jié)構(gòu)變化。研究發(fā)現(xiàn)，孕期補(bǔ)充益生菌可改善孕婦代謝參數(shù)，降低GDM發(fā)生率[38]。一項(xiàng)研究對(duì)孕婦進(jìn)行飲食指導(dǎo)的同時(shí)服用益生菌，并從孕早期隨訪至母乳喂養(yǎng)6個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孕婦的血糖水平及GDM的發(fā)生率明顯降低；且研究過程中無不良母嬰事件發(fā)生，證實(shí)了妊娠期進(jìn)行益生菌干預(yù)的安全性[39]。此外，一項(xiàng)隊(duì)列研究在校正體質(zhì)指數(shù)、飲食、年齡、教育水平等因素后，發(fā)現(xiàn)大量攝入含乳酸桿菌乳制品能降低子癇前期，尤其是重度子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)[40]。補(bǔ)充益生菌可明顯改善GDM患者的胰島素抵抗[41-42]。V?h?miko等[43]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充益生菌可影響孕婦及其子女肥胖和體重增加相關(guān)基因的DNA甲基化狀態(tài)，這為研究相關(guān)肥胖癥的致病機(jī)制提供了思路。然而，Jarde等[44]研究顯示，妊娠期間服用益生菌對(duì)孕婦發(fā)生GDM沒有影響。益生菌對(duì)GDM患者及其子代均有一定的影響。補(bǔ)充益生菌可改善腸道菌群紊亂，這為探索GDM的防治提供了新思路。但研究結(jié)果仍存在限制性和差異性，尚需要進(jìn)一步的大規(guī)模臨床對(duì)照研究提供依據(jù)。

綜上所述，不同的飲食營養(yǎng)成分與腸道菌群的多樣性和組成有關(guān)，GDM患者存在明顯的菌群失調(diào)，建議在妊娠期間進(jìn)行專業(yè)的營養(yǎng)干預(yù)，改善GDM患者的腸道菌群組成，達(dá)到改善或控制妊娠期糖尿病的目的。

5 小 結(jié)

目前關(guān)于GDM腸道菌群及個(gè)體化營養(yǎng)的研究仍具有一定局限性。首先，對(duì)妊娠合并GDM的腸道菌群和飲食反應(yīng)了解有限。其次，腸道菌群只是決定個(gè)性化飲食療法反應(yīng)的組成部分之一，未來的個(gè)性化營養(yǎng)研究應(yīng)該考慮并整合所有可能的變量，包括遺傳學(xué)和臨床參數(shù)等。最后，人們對(duì)益生菌在GDM中的作用提出了質(zhì)疑，導(dǎo)致部分相關(guān)研究停滯。此外，雖然孕期飲食可影響孕婦腸道微生物群落，但關(guān)于母胎之間微生物群落交互作用對(duì)子代生長(zhǎng)發(fā)育的影響目前尚不明確。

腸道菌群是一個(gè)巨大的內(nèi)分泌“器官”，多方面參與宿主代謝。GDM對(duì)不良妊娠結(jié)局的發(fā)生及嬰兒早期腸道菌群的建立有顯著影響，對(duì)母體和后代的長(zhǎng)期健康起重要作用?；陲嬍撑c腸道菌群的相互作用，通過個(gè)體化飲食、補(bǔ)充益生菌的方法調(diào)節(jié)腸道菌群，以改善或治療GDM逐漸受到關(guān)注，但仍需更多的臨床對(duì)照研究進(jìn)一步評(píng)估其安全性、有效性、可行性。