帕金森病患者吞咽功能障礙的發(fā)病機(jī)制及康復(fù)治療進(jìn)展

冷方達(dá)，王雅薇，劉芳，畢曉霞

(1.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，北京 100191； 2.清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院 北京華信醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100016)

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，核心癥狀為運(yùn)動遲緩、靜止震顫、肌張力增高和姿勢協(xié)調(diào)障礙等。PD的發(fā)病率隨年齡增加而升高[1-2]。近年來，PD的非運(yùn)動癥狀逐漸受到人們的重視，而吞咽功能障礙是PD常見的非運(yùn)動癥狀之一，可發(fā)生在PD的任何階段，且可呈進(jìn)行性加重。有薈萃分析顯示，通過客觀評估，約82%的 PD患者存在吞咽功能障礙[3]。吞咽功能障礙的發(fā)生與患者性別、年齡、病程及癡呆等因素相關(guān)[4]。吞咽功能障礙會影響患者的日常生活，導(dǎo)致殘疾并降低患者的生活質(zhì)量[5]，同時也是造成患者營養(yǎng)不良、影響患者身體健康的因素之一[6]。吞咽功能障礙最嚴(yán)重的危害為發(fā)生誤吸及吸入性肺炎，其中吸入性肺炎是晚期PD患者的首要死亡原因之一[7]?？筆D藥物(左旋多巴等)對PD患者吞咽功能障礙的改善欠佳[8]?，F(xiàn)就PD患者吞咽功能障礙的發(fā)病機(jī)制及康復(fù)治療進(jìn)展予以綜述。

1 PD患者吞咽功能障礙的發(fā)病機(jī)制

吞咽涉及自主和反射運(yùn)動，通常將吞咽過程分為3個時相，即口腔期、咽期和食管期。在口腔期，面肌、咀嚼肌和舌肌互相配合以完成食物的咀嚼并形成食團(tuán)向咽部推進(jìn)，從而觸發(fā)吞咽反射進(jìn)入咽期，咽期需要舌骨上抬、會厭關(guān)閉、環(huán)咽肌舒張等協(xié)同動作，保護(hù)氣道并將食團(tuán)運(yùn)送至食管，進(jìn)入食管期，食管期上食管括約肌開放，食管蠕動將食團(tuán)運(yùn)送至賁門[9]。這一系列運(yùn)動主要由延髓控制，需要舌下神經(jīng)核、孤束核、疑核等核團(tuán)及聯(lián)系纖維形成完整的通路，并接受大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下核團(tuán)的傳入信號，中腦頂蓋核接受皮質(zhì)傳入信號并與基底節(jié)相互聯(lián)系，可能參與調(diào)解吞咽活動[10]。

Braak等[11]將PD分為6個階段，在Ⅰ～Ⅱ期(臨床前期)，α-突觸核蛋白累及腦干的藍(lán)斑核、迷走神經(jīng)背核和副神經(jīng)核，在Ⅲ～Ⅳ期(臨床期)則累及黑質(zhì)和腦皮質(zhì)。因此，PD患者早期可能就有腦干吞咽中樞受累，從而導(dǎo)致吞咽功能障礙。同時，PD還可能累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，也是導(dǎo)致患者吞咽功能障礙的原因之一。Pitts等[12]通過腦電圖監(jiān)測PD患者與健康老年人對口咽部機(jī)械刺激的體感誘發(fā)電位，發(fā)現(xiàn)PD患者對體感誘發(fā)電位P1、N2成分的門控過濾多于健康老年人，說明PD患者對咽部感覺的處理和反應(yīng)不同于健康人，感覺功能障礙可能是PD患者吞咽功能障礙的原因之一。Mu等[13]通過尸檢證實(shí)，PD患者的喉上神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)咽支的感覺纖維中存在α-突觸核蛋白小體，而在健康對照者中未發(fā)現(xiàn)該病理現(xiàn)象；研究還發(fā)現(xiàn)，吞咽功能障礙患者的感覺纖維的病灶密度顯著高于無吞咽困難患者；對相關(guān)因素進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，病灶與患者病程顯著相關(guān)，但與霍亞分級和統(tǒng)一PD評分量表的運(yùn)動評分無關(guān)，表明PD導(dǎo)致吞咽障礙的病理生理過程與其運(yùn)動癥狀的產(chǎn)生過程不同，從機(jī)制上解釋了針對運(yùn)動癥狀有效的藥物治療，對患者吞咽功能障礙缺乏確切療效的原因。在咽部運(yùn)動功能方面，有研究在PD患者咽部肌肉的尸檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了大量萎縮的肌纖維、同型肌群化以及快肌纖維向慢肌纖維轉(zhuǎn)化等現(xiàn)象，間接表明了PD患者中存在運(yùn)動神經(jīng)纖維的退化和神經(jīng)再支配過程；同時，該研究還發(fā)現(xiàn)，吞咽功能障礙PD患者的肌纖維萎縮較無吞咽功能障礙PD患者更為嚴(yán)重[14]，說明外周感覺和運(yùn)動神經(jīng)的損害可能參與了PD患者的吞咽功能障礙。

PD導(dǎo)致的端腦相關(guān)結(jié)構(gòu)和功能損害也是導(dǎo)致吞咽功能障礙的原因之一。功能磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)殼核和蒼白球在健康人的吞咽過程中均被激活，而PD患者的該區(qū)域未被激活[15]。此外，中樞膽堿能系統(tǒng)的損害也與吞咽功能障礙相關(guān)，Lee等[16]基于吞咽障礙問卷(swallowing disturbance questionnaire，SDQ)問卷評分，將PD患者分為吞咽功能障礙組和無吞咽功能障礙組，并通過腦電圖記錄短延時傳入抑制，以評價中樞膽堿能系統(tǒng)的功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吞咽功能障礙組患者的膽堿能系統(tǒng)功能顯著低于無吞咽功能障礙組。Kim等[17]則利用神經(jīng)心理學(xué)測試評價PD患者的認(rèn)知水平，通過統(tǒng)一PD評分量表評價疾病嚴(yán)重程度和運(yùn)動功能，并利用X線透視檢查客觀評價患者的吞咽功能，結(jié)果證實(shí)了高級皮質(zhì)活動對吞咽功能的影響。

PD患者一般在病程晚期才出現(xiàn)嚴(yán)重的吞咽功能障礙，可能與運(yùn)動模式的代償和其他功能的逐步受損相關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn)，PD患者存在皮質(zhì)功能的代償[18]。說明通過康復(fù)治療等手段可促進(jìn)代償機(jī)制形成，改變運(yùn)動模式，從而改善患者吞咽功能。

2 PD患者吞咽功能障礙的評估與診斷

薈萃分析提示，約82%的PD患者存在吞咽功能障礙，而僅有不足50%的患者主觀感受到吞咽困難[3]，吞咽功能障礙可引起誤吸及吸入性肺炎等嚴(yán)重后果。PD患者的常用病情評估方法，如霍亞分級等，主要根據(jù)患者的運(yùn)動癥狀進(jìn)行評價；而PD非運(yùn)動癥狀問卷[19]和統(tǒng)一PD評分量表僅涉及吞咽困難的一個方面，存在檢出率低的問題。因此，需要更有效的評估手段對PD患者的吞咽功能進(jìn)行評估，以為早期干預(yù)提供機(jī)會。

2.1客觀評價方法 吞咽功能的客觀評價手段主要有電視透視吞咽功能檢查(videofluoroscopic swallow study，VFSS)、纖維內(nèi)鏡吞咽功能檢查(fiberoptic endoscopic evaluation of swallowing，F(xiàn)EES)、高分辨率食管測壓、咽部表面肌電圖及核醫(yī)學(xué)顯像等，其中以VFSS和FEES最為常用。VFSS通過透視患者的吞鋇過程，提供食團(tuán)通過口腔、咽部、會厭及食管的實(shí)時影像，如在會厭、上食管括約肌處發(fā)現(xiàn)殘留，或發(fā)現(xiàn)碎片化吞咽等現(xiàn)象，則提示存在吞咽功能障礙，誤吸風(fēng)險高[20]。滲透-誤吸量表(penetration-aspiration scale，PAS)[21]、吞咽困難程度及預(yù)后評分[22]、改良吞鋇透視評價工具[23]等可基于VFSS表現(xiàn)對患者的吞咽功能進(jìn)行量化評估。FEES則通過纖維喉鏡直接觀察評價患者的吞咽功能，也可使用PAS進(jìn)行量化評價。通過高分辨率食管測壓檢測多次快速吞咽可評價PD患者的食管功能，具有較好的可重復(fù)性[24]。

2.2簡易評價方法 McHorney等[25]提出了吞咽障礙特異性生活質(zhì)量量表(swallowing quality of life questionnaire，SWAL-QOL)，用于評價各類口咽期吞咽功能障礙患者的生活及護(hù)理質(zhì)量。2007年，Manor等[26]提出使用SDQ問卷評價PD患者的吞咽功能，問卷由15個問題構(gòu)成，靈敏度為80.5%，特異度為81.3%，可發(fā)現(xiàn)約50%的無主訴吞咽功能障礙患者。Simons等[27]提出了PD慕尼黑吞咽困難測試，共26個問題，涉及對液體和固體食物的吞咽困難、除食物外的吞咽困難、吞咽困難帶來的生活負(fù)擔(dān)以及吞咽相關(guān)健康問題四個方面，通過計(jì)算給出評分，將患者分為亞臨床吞咽功能障礙、有臨床表現(xiàn)的口咽期吞咽困難和有誤吸風(fēng)險的吞咽困難三類，評分的靈敏度均達(dá)到80%以上，特異度也達(dá)到60%以上，對臨床處理具有良好的指導(dǎo)意義。

2.3PD吞咽功能障礙相關(guān)預(yù)測指標(biāo) 對特定患者應(yīng)及時進(jìn)行吞咽功能評估，提高吞咽功能障礙的檢出率，爭取及早干預(yù)，降低風(fēng)險。如在PD患者中，構(gòu)音障礙[28]、咳嗽反射靈敏度降低[29]、咳嗽時最高空氣流速降低[30]等均與吞咽功能障礙存在相關(guān)性，具有相關(guān)表現(xiàn)的患者可能同時存在吞咽功能障礙。而呼吸功能降低則不利于誤吸異物的清除，導(dǎo)致吸入性肺炎的風(fēng)險增加[31]，且肺功能降低的PD患者更應(yīng)提高警惕，防止吞咽功能障礙等導(dǎo)致的誤吸。有研究測試了自動聲學(xué)分析在PD患者中的應(yīng)用，結(jié)果表明，自動聲學(xué)分析可有效捕捉患者的自發(fā)吞咽[32]，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行分析可能有助于檢出患者的吞咽功能障礙，從而提供一種無創(chuàng)、便捷的篩查方法。

3 PD患者吞咽功能障礙康復(fù)治療

PD患者吞咽功能障礙的傳統(tǒng)康復(fù)治療可歸納為兩個方面，即代償干預(yù)和運(yùn)動康復(fù)治療。代償干預(yù)主要指通過改變食物性狀或吞咽姿勢等，在原有吞咽功能下，降低誤吸風(fēng)險；運(yùn)動康復(fù)治療則指通過吞咽動作訓(xùn)練或物理手段等改善患者的吞咽動作，降低相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。另外，經(jīng)顱磁刺激作為一種新興的非侵入性腦刺激物理康復(fù)治療手段也日益受到人們的重視。

3.1代償干預(yù) 有學(xué)者通過VFSS監(jiān)測PD患者吞咽不同黏稠度的液體以了解其對吞咽安全性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，更濃稠的液體增加了患者吞咽的安全性[33]。一項(xiàng)針對不同病因所致吞咽困難的試驗(yàn)探討了增稠劑對患者吞咽功能的影響，通過VFSS和PAS評分評價誤吸風(fēng)險，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，增稠劑顯著提高了吞咽的安全性，且不增加吞咽后咽部的液體殘留[34]。Byeon[35]研究了在康復(fù)訓(xùn)練的基礎(chǔ)上增加代償干預(yù)(收攏下頜)對PD患者吞咽功能的影響，認(rèn)為增加姿勢代償可顯著改善患者的吞咽功能。但另一項(xiàng)大規(guī)模臨床研究不支持這一結(jié)論，該臨床研究認(rèn)為，收攏下頜相較增稠液體，患者發(fā)生誤吸的風(fēng)險更高，且患者對濃稠液體的接受度較低[36]。因此，通過代償干預(yù)手段降低PD患者吞咽風(fēng)險的有效性仍存在爭議。

3.2運(yùn)動康復(fù)治療 運(yùn)動康復(fù)治療建立在神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動學(xué)習(xí)的理論上，訓(xùn)練介導(dǎo)的腦神經(jīng)可塑性是運(yùn)動康復(fù)治療的根本機(jī)制[37]。Argolo等[38]對PD患者吞咽困難運(yùn)動處方的療效進(jìn)行了小規(guī)模的研究，通過VFSS和SWAL-QOL評估，結(jié)果顯示運(yùn)動處方對患者吞咽功能及生活質(zhì)量有改善。而Stegem?ller等[39]通過歌唱訓(xùn)練對PD患者進(jìn)行早期干預(yù)，并通過吞咽相關(guān)肌電圖發(fā)現(xiàn)，患者相關(guān)肌肉功能得到了改善，但SWAL-QOL評分無顯著變化。Troche等[40-41]進(jìn)行了呼吸肌力量訓(xùn)練的隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)，通過VFSS評價吞咽的安全性(PAS評分)，以吞咽中舌骨運(yùn)動的時間評價患者的吞咽動作，經(jīng)過4周的呼氣肌力量訓(xùn)練證實(shí)，呼吸肌力量訓(xùn)練可有效提高PD患者吞咽的安全性并保護(hù)其吞咽功能，延緩其惡化；3個月后重新檢測最大呼氣壓力(初級指標(biāo))和PAS評分(二級指標(biāo))發(fā)現(xiàn)，患者最大呼氣壓力較訓(xùn)練后平均降低2%，但較訓(xùn)練前升高17%，而PAS評分在3個月后與訓(xùn)練結(jié)束時差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明患者吞咽的安全性得以維持。

視頻輔助吞咽治療(video-assisted swallowing therapy，VAST)基于視覺提示機(jī)制，通過FEES記錄吞咽過程，將正常吞咽和患者吞咽的視頻呈現(xiàn)給患者，以利于患者進(jìn)行運(yùn)動調(diào)整及代償。一項(xiàng)隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上增加了VAST，結(jié)果顯示，VAST可顯著減少患者吞咽后食物在咽部的殘留，但基于FEES的其他評估(食團(tuán)運(yùn)動速度、誤吸風(fēng)險等)卻并未改善；SDQ問卷數(shù)據(jù)顯示，干預(yù)1個月后患者的吞咽癥狀持續(xù)改善，而SWAL-QOL評估提示VAST可在多方面有效改善患者的生存質(zhì)量[42]。

3.3物理康復(fù)治療 經(jīng)顱磁刺激通過磁場誘導(dǎo)皮質(zhì)電流，可增強(qiáng)神經(jīng)可塑性。Dias等[43]研究發(fā)現(xiàn)，對左側(cè)前額葉背外側(cè)部皮質(zhì)進(jìn)行15 Hz的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激提高了PD患者聲音相關(guān)的生活質(zhì)量。臨床證據(jù)表明，吞咽功能與構(gòu)音功能存在顯著的相關(guān)性[28]，因此重復(fù)經(jīng)顱磁刺激也有可能改善PD患者的吞咽功能，但這一推論仍有待證實(shí)。Baijens等[44]通過隨機(jī)試驗(yàn)對比了表面電刺激與傳統(tǒng)療法對PD患者吞咽功能障礙的療效，并未發(fā)現(xiàn)表面電刺激有進(jìn)一步的效果。

綜上所述，目前對PD患者吞咽功能障礙療效較為確切的康復(fù)治療主要為運(yùn)動處方治療，物理康復(fù)方法的有效性仍有待驗(yàn)證。與代償干預(yù)相比，運(yùn)動康復(fù)治療的優(yōu)勢在于不僅可以降低患者的吞咽風(fēng)險，而且在治療結(jié)束后療效仍能保持。

4 小 結(jié)

臨床上僅有部分PD患者存在吞咽功能障礙的主觀感受，臨床工作者需對患者吞咽功能進(jìn)行早期評估并及時做出診斷，以指導(dǎo)早期干預(yù)。目前針對PD所致吞咽功能障礙的藥物治療效果仍不確切，康復(fù)治療的手段也很有限，且其有效性仍需進(jìn)一步論證，新的干預(yù)手段也有待進(jìn)一步探索。理想的康復(fù)治療手段應(yīng)兼顧改善吞咽功能、提高吞咽安全性和保障患者吞咽相關(guān)生存質(zhì)量等核心需求，同時方便實(shí)施且應(yīng)在康復(fù)治療結(jié)束后具有持久的療效。目前預(yù)防PD患者發(fā)生吞咽功能障礙的研究較少，而運(yùn)動康復(fù)作為可能的重要手段，未來有待深入探索。