miRNA在胃癌診療中的研究進展

賈晶瑩，本巴吉，韓軍，祁玉娟

(1.青海大學研究生院，西寧 810016； 2.青海省人民醫(yī)院腫瘤內科，西寧 810003)

胃癌是世界上最常見的癌癥類型之一，是導致癌癥死亡的第三大原因[1-2]。雖然我國胃癌發(fā)病率低于日本、韓國，但由于人口基數較大，每年新發(fā)病例約40萬，占全球發(fā)病總數的47.0%，5年總體生存率為20.8%～36.8%，處于較低水平[3]。目前臨床上常使用傳統(tǒng)的腫瘤標志物[癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)199、CA72-4和CA50等]聯(lián)合胃鏡診斷胃癌，但傳統(tǒng)腫瘤標志物缺乏敏感性和特異性，胃鏡的有創(chuàng)檢查又難以在國內實現(xiàn)普查，故早期胃癌檢出率僅為10.0%～15.0%[3-5]。目前胃癌的治療手段主要有手術、化療、放療、靶向治療、免疫治療等，手術切除仍是最佳治療，術后復發(fā)和轉移是影響胃癌預后的主要因素，對于臨床無明顯癥狀、影像學不典型的胃癌隨診患者目前尚無特異性監(jiān)測指標。因此，迫切需要靈敏度和特異度較高的腫瘤標志物，通過早診斷、早發(fā)現(xiàn)提高胃癌的早期診斷率，尋找指導治療的生物標志物，改善胃癌患者的預后。微RNA(microRNA，miRNA)耐受RNA酶的降解，在組織標本、血清/血漿、體液中穩(wěn)定存在，臨床常用于腫瘤診斷及預后的研究?，F(xiàn)就miRNA在胃癌診療中的研究進展予以綜述。

1 miRNA概述

miRNA是一類小分子非編碼RNA，由19～23個核苷酸組成，是內源性非編碼單鏈RNA，廣泛存在于真核生物中，通過與靶基因信使RNA 3′非翻譯區(qū)結合，抑制靶基因蛋白翻譯，發(fā)揮轉錄后水平基因調控的作用[6-7]。成熟的miRNA 3′端為羥基，5′端為磷酸基團，通過RNA聚合酶Ⅱ生成具有較長莖環(huán)結構的轉錄體前體miRNA，在體內前體miRNA被Drosha酶切割，產生約70 nt大小、具有發(fā)夾狀結構的RNA前體；在細胞質中，RNA前體經過Dicer酶加工生成約22 nt雙螺旋結構的雙鏈RNA，隨后指導鏈與特定的蛋白質組裝成miRNA誘導的靜默復合體，與信使RNA結合，從而抑制蛋白質翻譯表達[8]。生物體中，約1/3的編碼基因在不同水平上受到miRNA的調控[6-7,9-10]。研究表明，miRNA在多種器官及生物學過程中發(fā)揮重要的調控作用，如細胞生長發(fā)育、增殖、凋亡、自噬等[11]。同時，miRNA還與生長信號失調、細胞能量失調、免疫逃避、血管生成、組織侵襲及轉移等有關[12]。miRNA在多種癌癥中的表達發(fā)生改變，包括乳腺癌、肝細胞癌、結直腸癌和肺癌等[13-16]。除癌細胞外，miRNA還調節(jié)多種腫瘤相關基質細胞的生物學作用，包括癌癥相關的成纖維細胞、腫瘤內皮細胞、炎癥和免疫細胞等[12]。不同的miRNA可能參與胃癌進展的不同病理過程，許多miRNA通過調節(jié)特定靶基因的表達參與胃癌的形成和進展[17-18]。

2 miRNA作為胃癌潛在的早期診斷標志物

近年來我國胃癌的診療水平不斷提高，但胃癌患者5年生存率仍為20.8%～36.8%，主要是胃癌早期診斷率低，進展期胃癌患者比例高達79.4%[3]。隨著人民生活水平的日漸提高，健康保健意識也逐漸加強，但對高危人群的普查重視仍然不足，主要是早期診斷胃癌的方式較為局限、單一。胃鏡活檢雖然是診斷胃癌最準確的方法，但其具有侵入性，臨床無癥狀患者一般不選擇常規(guī)胃鏡檢查。因此，對于胃癌的早期診斷，迫切需要特異性強、經濟、無創(chuàng)的方法。

miRNA在循環(huán)體液及組織中穩(wěn)定存在，與癌癥進展和病理改變有顯著相關性，被認為是一種新的腫瘤生物標志物，具有良好的臨床應用前景[19]。目前對我國胃癌患者和對照者的循環(huán)體液及組織樣本進行分析發(fā)現(xiàn)，兩者有不同的miRNA表達。如Liu等[20]用全基因組miRNA微陣列技術檢測30例胃癌患者和30例健康人的血漿miRNA水平發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血漿miR-378、miR-371-5p、miR-187的表達水平升高，且血清miR-378水平在胃癌早期即升高，可作為胃癌早期診斷的無創(chuàng)生物標志物。此外，Song等[21]對82例胃癌患者和82例正常人的血清進行分析，結果發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血漿miR-221、miR-744和miR-376c水平均顯著升高，三者被認為是診斷胃癌的有效生物標志物，其中miR-221可在轉錄后水平抑制p27和p57基因，促進G1/S期轉變，促進細胞增殖和腫瘤生長。在一項針對胃癌患者和健康人的研究中，Zhang等[22]發(fā)現(xiàn)，miR-214在胃癌患者組織和血漿中的水平均顯著升高，且血漿miR-214水平在胃癌患者術后14、30 d呈進行性降低趨勢(P<0.000 1)，故認為miR-214可作為胃癌術后腫瘤復發(fā)監(jiān)測的診斷標志物。Li等[23]采用實時熒光定量聚合酶鏈反應(quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR)檢測75例胃癌患者、104例腸上皮化生患者和38例健康對照者的血清miR-17-92水平，結果顯示，miR-17-92在胃癌患者中的表達上調，表明miR-17-92可作為早期診斷胃癌的血清標志物，也為癌前病變生物標志物的發(fā)掘提供了較好的思路。

Wu等[24]研究發(fā)現(xiàn)，血清miR-21、CA199和CEA對胃癌診斷的靈敏度和特異度分別為88.4%、79.6%；73.4%、60.5%；55.9%、59.3%，與腫瘤標志物相比，血清miR-21診斷胃癌的特異性和敏感性較好。Tsujiura等[25]對10例胃癌患者手術前后的血漿miRNA水平進行比較發(fā)現(xiàn)，5種miRNA(miR-17-5p、miR-21、miR-106a、miR-106b和let-7a)水平在胃癌患者中顯著升高；進一步對69例胃癌患者和30例健康人進行驗證，發(fā)現(xiàn)這5種miRNA可作為胃癌的診斷標志物。其中，miR-21在腸癌、宮頸癌、肺癌中高表達，參與多種基因的調控，與腫瘤發(fā)病機制密切相關；研究顯示，惡性神經細胞膠質瘤中的miR-21表達減少后，惡性膠質瘤細胞發(fā)生凋亡，進一步闡明了miR-21的作用機制[26]。另外，Zhu等[27]通過對正常人、胃非賁門癌和賁門腺癌患者進行研究，采用TaqMan芯片篩選胃非賁門癌患者(Ⅰ期)和正常人血漿miRNA表達譜，發(fā)現(xiàn)5種miRNA(miR-16、miR-25、miR-92a、miR-451和miR-486-5p)在胃腺癌患者血漿中的水平持續(xù)升高，并用qRT-PCR技術進行了進一步驗證，發(fā)現(xiàn)這些差異表達的miRNA顯示出較強的無創(chuàng)診斷價值。Tsujiura等[25]和Zhu等[27]的研究也提示了中國與日本胃癌發(fā)病機制的差異性，為不同民族、種族特異性分子標志物篩選提供了可能性。盡管miRNA作為潛在的生物標志物具有悠久的研究歷史，但循環(huán)miRNA的研究仍處于起步階段，無創(chuàng)循環(huán)miRNA檢測將越來越多地用于常見腫瘤的診斷。

3 miRNA作為胃癌預后的判斷指標

預測胃癌患者的生存時間、腫瘤的預后評估對治療方案的選擇非常重要。雖然胃癌的臨床療效通過多學科會診等方式有所改善，但仍缺乏預測胃癌復發(fā)的敏感預后指標。目前評估預后最重要的方式是TNM分期、Lauren分型、腫瘤分化程度等。近年來，越來越多的證據表明miRNA可以作為預測胃癌患者預后的重要標志物。如Liu等[28]使用qRT-PCR發(fā)現(xiàn)了5種血清miRNA(miR-1、miR-20a、miR-27A、miR-34和miR-423-5p)，這些miRNA在血清中的表達水平均與胃癌的TNM分期相關，可作為潛在的胃癌預后生物標志物。Cai等[29]研究表明，胃癌患者中3種血漿miRNA(miR-221、miR-20a和miR-106 b)水平顯著高于對照者，提示這些miRNA可作為診斷胃癌的無創(chuàng)生物標志物，但這3種miRNA與胃癌TNM分期無顯著相關性。Tokuhisa等[30]對6例胃癌惡性腹水標本及6例腹腔灌洗液進行了miRNA微陣列分析，結果表明，在樣品中檢測到的miRNA數量和信號強度差異很小；在6例胃癌惡性腹水標本中，miR-21的信號強度最高，另有5種miRNA(miR-1225-5p、miR-320C、miR-1202、miR-1207-5p和miR-4270)在胃癌惡性腹水中有高表達；并用qRT-PCR技術驗證了miR-21和miR-1225-5p在胃癌腹腔灌洗液中的差異表達，證實miR-21和miR-1225-5p與胃癌腹膜轉移有關；進一步對miRNA表達譜進行分析發(fā)現(xiàn)，miR-21在T4期患者中的表達高于T1～T3期，表明miR-21和miR-1225-5p可作為胃癌根治術后復發(fā)的預測標志物，為胃癌腹膜轉移的診斷提供了一種新思路。

miRNA對胃癌患者預后的影響不僅與TNM分期相關，也與總生存期(overall survival，OS)相關。Yang等[31]的研究表明，在胃癌患者中miR-335或miR-34a低表達與TNM分期晚及淋巴結轉移呈正相關，miR-335或miR-34a低表達的患者OS短，且miR-335和miR-34a聯(lián)合低表達者更短。相反，miR-335在乳腺癌患者中高表達時提示乳腺癌患者術后預后良好[32]。研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血漿miR-21的表達與OS有關，與低表達組相比，血漿miR-21高表達組3年生存率較低(64.9%比85.9%)；Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，血漿miR-21高表達是胃癌的獨立預后因素[28]。Zhang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中的miR-145-5p表達水平低于癌旁組織；Kaplan-Meier分析表明，miR-145-5p低表達的胃癌患者生存期顯著縮短(P=0.014)，且通過單變量及多變量分析得出miR-145-5p是胃癌獨立的預后因子。鋅指蛋白轉錄因子Krüppel樣因子5的3′非翻譯區(qū)是miR-145-5p的直接靶點，miR-145-5p與Krüppel樣因子5的 3′非翻譯區(qū)結合后可以促進胃癌的分化，進一步表明miR-145-5p可以作為胃癌預后標志物[34]。Ren等[35]研究表明，胃癌患者組織中的miR-92a表達與生存期有顯著的相關性，miR-92a高表達的胃癌患者在Ⅱ期和Ⅲ期存活時間短于miR-92a低表達者(30.6個月比64.9個月；29.7個月比58.9個月)。此外，miR-92a表達上調也是結直腸癌術后患者預后生物標志物，特別是對于結直腸癌淋巴結轉移的患者[36]。因此，miR-92a可能是胃癌預后生物標志物。

另有研究評估了miRNA模型組在預后分析中的價值，Ding等[37]通過Kaplan-Meier分析建立了包括8種miRNA(miR-145、miR-184、miR-20b、miR-9-1、miR-9-2、miR-1537、miR-549和miR-802)的預后模型，并進行了驗證，根據受試者工作特征曲線將樣本分為高危組或低危組，結果表明，高危組(miR-145、miR-184、miR-20b、miR-9-1和miR-9-2)患者OS較低危組(miR-1537、miR-549和miR-802)患者短。另外，Zhang等[38]的一項薈萃分析表明，許多miRNA的表達(如miR-20b、miR-106b、miR-196a/b和miR-214的高表達以及miR-141、miR-145、miR-206、miR-218和miR-486-5p的低表達)均與胃癌患者生存期短有關。趙蘭等[39]利用癌癥基因組圖譜從45份正常組織和446份胃腺癌組織中篩選出6種高表達且與預后相關的 miRNA(miR-217、miR-216a、miR-200b、miR-1911、miR-675和miR-96)，通過生存分析發(fā)現(xiàn)，胃腺癌組織中miR-217高表達的患者預后不良。多個miRNA的表達改變在胃癌患者血漿、組織或體液中可以同時被檢測到，對胃癌患者預后的判斷可能較單個miRNA更有價值，每個miRNA可能對不同分期、不同病理類型胃癌的預測價值不同，為胃癌患者預后預測的個體化提供了新思路。

4 miRNA與胃癌的侵襲及轉移

癌癥是一個重要的公共衛(wèi)生問題，腫瘤轉移仍是導致癌癥相關死亡的主要原因[40]。腫瘤微環(huán)境是由細胞外基質和腫瘤相關成纖維細胞、免疫細胞、炎癥細胞、內皮細胞、脂肪細胞以及其中的生物分子等組成[41]。腫瘤和微環(huán)境之間通過細胞外基質以及分泌的細胞因子相連接，共同構成了一個網絡，使腫瘤微環(huán)境在腫瘤轉移中發(fā)揮重要的作用。miRNA通過調節(jié)腫瘤微環(huán)境免疫平衡、影響腫瘤微環(huán)境血管生成、改變腫瘤生長環(huán)境的屬性等促進腫瘤的侵襲及轉移[42]。

在腫瘤的轉移過程中，癌細胞經歷分離、遷移、侵襲和黏附等關鍵步驟，通過多級生化反應促進了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。腫瘤轉移受多種信號通路的調節(jié)及周圍細胞外基質的影響。正常的上皮細胞需要依附于細胞外基質生存，當上皮細胞逐漸失去其上皮分化特性，獲得間質表型，上皮細胞之間的黏附作用逐漸消失，取而代之的是細胞骨架和形狀的改變、細胞足突和運動能力的增加以及遷移和侵襲能力的提高，即上皮-間充質轉化[43]。上皮-間充質轉化相關上皮標志物上皮鈣黏素(E-cadherin)是參與細胞與基質間作用的細胞表面分子，其表達喪失會使腫瘤細胞脫離原癌灶，啟動轉移和浸潤。戴勇等[44]研究顯示，在轉染miR-711的胃癌MGC-803細胞中，上皮-間充質轉化相關上皮標志物E-cadherin表達增加，間質標志物波形蛋白表達減少，表明miR-711能抑制胃癌MGC-803細胞的侵襲轉移和上皮-間充質轉化。同樣，朱艷等[45]的研究表明，下調miR-214在胃癌SGC-7901細胞中的表達，導致E-cadherin表達增加，波形蛋白表達減少，說明miR-214可抑制胃癌上皮-間充質轉化。研究發(fā)現(xiàn)，miR-506通過抑制上皮-間充質轉化相關轉錄因子Snail 2的表達，增加E-cadherin的表達，從而抑制胃癌上皮-間充質轉化[46]。上皮-間充質轉化相關轉錄因子Snail 1、E盒結合鋅指蛋白(zinc finger E-box-binding protein，ZEB)1和Twist1的表達均與miR-200s呈負相關，可通過上調miR-200s、下調Twist1和ZEB1來抑制上皮-間充質轉化，從而影響循環(huán)腫瘤細胞的遷移和侵襲[47]。另外，上調miR-200a的表達使E-cadherin表達增加，可通過靶向作用于ZEB1和ZEB2來抑制Wnt/β聯(lián)蛋白通路，抑制腫瘤的遷移、侵襲和增殖[48]。Qiu等[49]在石蠟包埋胃癌組織中檢測到miR-148a和miR-26a表達均下調；另外，通過細胞增殖、遷移、侵襲和集落形成、凋亡等體外實驗，發(fā)現(xiàn)miR-26a表達上調抑制了胃癌細胞的增殖、侵襲、轉移等。有研究表明，miR-148a可抑制其靶基因Smad2的表達，從而抑制轉化生長因子-β介導的上皮-間充質轉化，起到拮抗腫瘤細胞遷移的作用[50]。

腫瘤相關成纖維細胞是腫瘤微環(huán)境的主要成分之一，在腫瘤的發(fā)展過程中起重要作用，它還可以召集相關基質細胞前往原發(fā)灶或轉移灶共同參與腫瘤微環(huán)境的構建，促進腫瘤的侵襲及遷移。miRNA通過調控腫瘤相關成纖維細胞相關的細胞外基質重塑過程，進而影響腫瘤細胞的侵襲與轉移[41]。miR-214在腫瘤相關成纖維細胞中的上調可抑制胃癌細胞的轉移和侵襲，轉染miR-214模擬物的腫瘤相關成纖維細胞條件培養(yǎng)液培養(yǎng)的胃癌細胞中E-cadherin的表達增加，波形蛋白、神經鈣黏素和上皮-間充質轉化相關轉錄因子Snail1蛋白表達減少，提示胃癌細胞的上皮-間充質轉化受到抑制；成纖維細胞生長因子9(fibroblast growth factor-9，F(xiàn)GF-9)是miR-214的直接靶點，miR-214在腫瘤相關成纖維細胞中靶向作用于FGF-9，調節(jié)胃癌細胞的上皮-間充質轉化過程，抑制腫瘤相關成纖維細胞對胃癌的促腫瘤作用，所以miR-214/FGF-9可作為胃癌治療的潛在靶點[51]。腫瘤相關成纖維細胞還參與對腫瘤干細胞的調節(jié)，腫瘤干細胞是許多實體腫瘤的起源，多種類型的實體腫瘤由不同的干細胞亞群構成[52]；另外，腫瘤干細胞還參與了惡性腫瘤的侵襲及轉移。腫瘤相關成纖維細胞通過分泌miRNA、趨化因子等激活相應的信號通路來實現(xiàn)對腫瘤干細胞的調節(jié)。Li等[53]在胃癌研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關成纖維細胞中miR-149低表達，導致白細胞介素-6和前列腺素E2受體2表達上調，從而介導胃癌細胞和腫瘤相關成纖維細胞間的相互作用，胃癌細胞高表達乙醛脫氫酶而轉化為腫瘤干細胞。研究發(fā)現(xiàn)，抑制miR-196a-5p在胃癌干細胞中的表達可以抑制胃癌干細胞的侵襲及轉移，并通過靶向作用于Smad4基因調控胃癌腫瘤干細胞的上皮-間充質轉化[54]。曹陽[55]研究表明，miR-199b-5p在胃癌MGC-803細胞中過表達可抑制胃癌腫瘤干細胞標志物CD44的表達，這可能是miR-199b-5p抑制胃癌MGC-803細胞增殖、侵襲、轉移的原因。

自噬是一種細胞內程序化降解系統(tǒng)，溶酶體降解細胞中的老化受損細胞器可提供能量等物質，使細胞重新利用。在癌癥早期細胞惡變產生大量代謝廢物，細胞自噬活動加強以維持細胞穩(wěn)定；同時，腫瘤微環(huán)境通過產生適合腫瘤基質細胞自噬的環(huán)境來激活自噬，自噬被激活后會抑制胃癌細胞的生長并誘導其凋亡，起到拮抗腫瘤轉移的作用，當自噬相關蛋白Beclin1表達下調時，胃癌、肝癌及乳腺癌的發(fā)病率上升[56]。王婭南等[57]研究發(fā)現(xiàn)，miR-551b可以抑制胃癌細胞的增殖和侵襲，胃癌組織中miR-551b表達顯著下調，在miR-551b的調控下，Beclin1、微管相關蛋白1輕鏈3Ⅱ以及核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)的表達水平顯著升高，提示miR-551b的抑癌機制可能誘導了胃癌細胞自噬。腫瘤中晚期，腫瘤處于氧化代謝障礙的應激狀態(tài)，通過正常的自噬過程使癌細胞逃避凋亡，并為上皮癌細胞提供一定的營養(yǎng)及合成原料，從而促進了腫瘤代謝和轉移[58]。Bim 是Bcl-2蛋白家族促凋亡成員之一，是一種抑癌基因，在胃癌中miR-423-3p通過靶向作用于Bim，促進胃癌的發(fā)展；miR-423-3p通過減少Bim的表達激活Beclin1依賴的自噬過程，并促進胃癌的發(fā)生、發(fā)展；另外，減少自噬相關基因7的表達也有助于miR-423-3p促進胃癌細胞增殖[59]。

腫瘤細胞表面受體與細胞外基質成分黏附，分泌多種蛋白水解酶，打破細胞外基質的屏障作用，形成腫瘤細胞移動通道，從而促進腫瘤細胞轉移。胃癌細胞侵襲轉移的過程中，基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)在降解和破壞細胞外基質過程中起重要作用。Cao等[60]的體內外研究表明，miR-647的過表達抑制了癌細胞的遷移和侵襲，且降低了腫瘤增殖和轉移相關基因的表達水平，包括MMP-2、MMP-12、細胞膜錨蛋白基因、酪氨酸激酶、腫瘤干細胞表面標志CD44和Snail1基因等。Xie等[61]的研究表明，miR-135a通過直接作用于腫瘤壞死因子受體相關因子5抑制NF-κB信號通路的活性，且在NF-κB信號通路相關靶點的qRT-PCR實驗中證實，miR-135a抑制了MMP-2和MMP-9的表達水平，提示miR-135a可以有效抑制胃癌細胞轉移。Chen等[62]在有遠處轉移的胃癌和無轉移胃癌患者的血漿中篩選差異表達的基因，并使用qRT-PCR進行驗證發(fā)現(xiàn)，胃癌遠處轉移患者血漿miR-122表達下調，且胃癌患者的血漿miR-122水平較良性潰瘍及慢性胃炎患者低(P<0.01)，表明miR-122可以抑制腫瘤轉移，且對胃癌的早期診斷及預后監(jiān)測也有潛在的應用價值。Rao等[63]還發(fā)現(xiàn)，真核細胞內的轉錄因子cAMP應答元件結合蛋白(cAMP responsive element binding protein，CREB)1是一種原癌基因，它是miR-122的直接靶點，miR-122與CREB1表達呈負相關，miR-122可直接作用于CREB1來抑制胃癌細胞的增殖、遷移與侵襲。綜上所述，miRNA在腫瘤轉移的相關途徑中直接或間接發(fā)揮了作用，進一步研究將為提高胃癌預后、延長患者生存期提供更多思路。

5 miRNA與胃癌治療相關性的研究

雖然外科手術是治療胃癌的主要方法之一，但超過50%的患者會出現(xiàn)復發(fā)或全身轉移；化療已廣泛應用于胃癌的治療，可延長患者的生存期，盡管近年來臨床出現(xiàn)了許多新型化療藥物，但多藥耐藥(multidrug resistance，MDR)常常影響療效[64]。MDR的分子機制是腺苷三磷酸結合盒轉運蛋白(ATP-binding cassette transporter，ABC)將化療藥物從細胞內排出，導致MDR的發(fā)生。P-糖蛋白是參與MDR的ABC，又稱為ABCB1，而MDR相關蛋白被稱為人多藥耐藥相關蛋白1(multidrug resistance associated protein 1，MRP1/ABCC1)[65]。經典的MDR分子(ABCB、ABCC1和ABCG2)在化療中扮演重要角色[66]。

研究發(fā)現(xiàn)，miR-508-5p與胃癌細胞中MDR的發(fā)展有關，miR-508-5p/ZNRD1(zinc ribbon domain-containing 1)/ABCB1調節(jié)環(huán)在MDR的功能上起關鍵作用；在胃癌SGC7901細胞系中miR-508-5p過表達，其通過直接或間接調節(jié)P-糖蛋白在胃癌中成為MDR的特異性miRNA[67]。研究顯示，miR-132通過調節(jié)沉默信息調節(jié)因子/CREB /ABCG2信號通路，促進胃癌細胞對順鉑的耐藥[68]。Wang等[69]證明，miR-19a/miR-19b通過靶向作用于抑癌基因人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因，促進胃癌細胞的MDR。此外，miR-20a在MDR胃癌細胞系和組織中過表達，可通過miR-20a直接調節(jié)富亮氨酸重復序列免疫球蛋白樣結構域-1來調節(jié)胃癌細胞的MDR，miR-20a通過表皮生長因子受體介導的磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B和促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信號調節(jié)激酶信號通路起作用[70]。在臨床研究中，miRNA與化療敏感或耐藥均有關，Kim等[71]通過分析90例胃癌患者化療后活檢組織中miRNA水平與疾病進展的關系，發(fā)現(xiàn)6種上調miRNA(let-7g、miR-342、miR-181、miR-16、miR-34和miR-1)與藥物敏感性有關；另外6種上調miRNA(miR-517、miR-518f、miR-519e、miR-520a、miR-520d和miR-363)與耐藥有關。應用54例姑息性化療患者的組織標本，Smid等[72]發(fā)現(xiàn)，高表達的miRNA(miR-181b、miR-150、miR-221、miR-224和miR-342-3p)和低表達的miRNA(miR-520h)與胃癌患者的疾病進展時間及OS有關，表明這些miRNA可以作為預測治療效果的生物標志物。Shang等[73]發(fā)現(xiàn)，miR-27b的過表達使胃癌細胞在體內、外對化療敏感，miR-27b和miR-508-5p的表達水平與胃癌患者的化療敏感性及OS有關。

miRNA也可預測胃癌靶向治療的結果，Sui等[74]分析了28例胃癌患者組織miR-125b與人表皮生長因子受體-2陽性胃癌患者靶向藥物曲妥珠單抗療效的關系，miR-125b高表達患者的OS顯著短于miR-125b低表達者，提示miRNA可以作為更準確地預測腫瘤靶向治療效果的生物標志物。通過miRNA調節(jié)MDR可以提高化療、靶向治療的療效，也是今后胃癌治療的研究方向。

6 小 結

在腫瘤患者的血液或組織中均發(fā)現(xiàn)了miRNA的異常表達，腫瘤進展過程中不同miRNA的變化可以監(jiān)測腫瘤的狀態(tài)，使miRNA能夠被廣泛應用。然而，miRNA的種類繁多，目前相關分子機制研究仍十分有限。miRNA作為生物標志物的價值需要在胃癌患者中進一步研究，包括在更大規(guī)模的研究中驗證診斷、治療及隨訪價值，識別特異性的、針對胃癌的miRNA，建立標準化的miRNA檢測和分析方法等。相信隨著檢測手段的提升，miRNA在胃癌的診斷、預后、治療、復發(fā)監(jiān)測等方面將有廣闊的應用前景。