維生素D缺乏與骨骼外健康的研究進展

康美尼，許士光

(天津和睦家醫(yī)院內(nèi)科，天津 300221)

骨骼健康與鈣和活性維生素D關(guān)系密切，臨床上維生素D缺乏可引起佝僂病和骨質(zhì)疏松，補充維生素D和鈣可以顯著降低老年人骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生風(fēng)險[1]。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏不僅影響骨骼健康，還對骨骼外各系統(tǒng)健康也具有一定作用[2]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25-(OH)D]<20 ng/mL(50 nmol/L)時，許多疾病(如惡性腫瘤、感染、自身免疫性疾病以及心血管疾病)的發(fā)生風(fēng)險顯著升高，而25-(OH)D水平升高時，這些疾病發(fā)生的風(fēng)險顯著降低[3]。因此，人們試圖通過補充25-(OH)D降低惡性腫瘤、感染、心血管疾病、代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險。但目前尚無隨機對照試驗或數(shù)據(jù)明確人體中25-(OH)D的最佳水平[3]。維生素D缺乏與骨骼外的許多疾病相關(guān)，但具體機制目前尚不明確。臨床醫(yī)師應(yīng)重視維生素D缺乏對各個系統(tǒng)的影響，注意糾正患者的維生素D缺乏狀態(tài)?，F(xiàn)就維生素D缺乏與骨骼外健康的研究進展予以綜述。

1 維生素D缺乏與肌肉功能的相關(guān)性

維生素D可調(diào)節(jié)許多細胞功能，有核細胞均普遍表達維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)，因此，凡是表達VDR的系統(tǒng)均與維生素D活性功能有相關(guān)性[2]，某種程度上可以認為維生素D也是人體合成的一種激素。長期的維生素D缺乏可以使肌肉力量減弱，臨床給予肌無力患者維生素D治療，其癥狀會迅速且顯著改善，機制可能為25-(OH)D與肌肉細胞的VDR結(jié)合，作用于細胞內(nèi)線粒體，提高氧化磷酸化效率，從而增加肌肉功能[4]。目前維持肌肉功能的最佳維生素D水平尚未明確，但多項研究均支持補充維生素D能使肌無力患者獲益。例如，在動物實驗中，VDR剔除成年小鼠的肌肉存在明確的發(fā)育異常，肌肉中存在許多不成熟的肌細胞基因和蛋白，且橫紋肌纖維更細小，而野生型未剔除VDR成年小鼠的肌肉中則沒有不成熟的肌蛋白，經(jīng)高度特異性抗體檢測發(fā)現(xiàn)，成年骨骼肌并不表達VDR蛋白，但肌細胞前體或干細胞表達VDR[3-4]。提示，不論是人類還是動物，25-(OH)D均參與肌肉的發(fā)育、合成和代謝，影響肌肉的功能。一項研究監(jiān)測體內(nèi)磁共振波譜分析的最大線粒體氧化磷酸化率發(fā)現(xiàn)，給無其他健康問題的重度維生素D缺乏的成人補充維生素D可顯著改善肌無力及體育運動后能量儲備的恢復(fù)[5]。另一項系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，對于基線血清25-(OH)D<10 ng/mL(25 nmol/L)的患者，補充維生素D可不同程度地改善肌力的某些方面[6]。一篇納入29項試驗的薈萃分析顯示，補充維生素D對改善整體肌力的作用較小，但能夠顯著改善受試者的不適感和生活質(zhì)量[7]。綜上，不論動物實驗還是人體研究，維生素D缺乏均與肌肉功能和力量相關(guān)，其機制可能與細胞線粒體功能、細胞氧化磷酸化過程相關(guān)，補充維生素D可在不同程度上改善患者的肌無力癥狀，提高其生活質(zhì)量。因此，臨床上在查找肌無力患者的病因時，一定不要忽略維生素D水平的檢測，如缺乏或不足，一定要進行相應(yīng)的補充。

2 維生素D缺乏與惡性腫瘤的相關(guān)性

維生素D缺乏與許多惡性腫瘤具有相關(guān)性，尤其是腺體腫瘤(如結(jié)直腸癌、乳腺癌、甲狀腺癌及膀胱癌)。體外研究表明，25-(OH)D可以參與許多基因的抑制激活或者失活，從而減少細胞增殖，25-(OH)D缺乏可以使惡性腫瘤風(fēng)險增加[8]。一項納入17項隊列研究(5 706例結(jié)直腸癌患者，7 107 例對照者)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與結(jié)直腸癌風(fēng)險相關(guān)[9]。世界衛(wèi)生組織工作組的研究結(jié)果也支持該發(fā)現(xiàn)[3]。當(dāng)25-(OH)D<12 ng/mL(30 nmol/L)時，結(jié)直腸癌風(fēng)險升高，而當(dāng)25-(OH)D≥30 ng/mL(75 nmol/L)時，結(jié)直腸癌風(fēng)險降低[9]。因此，臨床直腸癌篩查時，最好同時檢測25-(OH)D水平。

一項探討血清25-(OH)D水平與乳腺癌風(fēng)險關(guān)系的前瞻性研究顯示，絕經(jīng)后女性25-(OH)D水平與乳腺癌患病風(fēng)險呈顯著負相關(guān)，當(dāng)25-(OH)D水平在27～35 ng/mL(67～87 nmol/L)時，絕經(jīng)后女性乳腺癌的患病風(fēng)險隨25-(OH)D水平的增加而降低，但當(dāng)25-(OH)D>35 ng/mL(87 nmol/L)時，絕經(jīng)后女性乳腺癌患病風(fēng)險降低不明顯[10]。目前尚無補充維生素D可以預(yù)防癌癥的足夠證據(jù)，但如果存在維生素D缺乏，口服補充有一定獲益。以上研究提示，乳腺癌的患病風(fēng)險與25-(OH)D水平具有相關(guān)性，維生素D缺乏會增加乳腺癌患病風(fēng)險，但患癌風(fēng)險并不隨25-(OH)D水平的增加而持續(xù)降低，即補充維生素D可在一定程度上降低乳腺癌的患病風(fēng)險。

一項包含14個病例對照研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，甲狀腺癌患病組的維生素D水平顯著降低，但手術(shù)治療后兩組維生素D水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.21)，且亞組分析發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與甲狀腺癌病理病因無相關(guān)性[11]。提示，維生素D缺乏可能是甲狀腺癌的危險因素之一，但確診并治療后甲狀腺癌患者的維生素D缺乏現(xiàn)象不明顯，即維生素D缺乏并不參與甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程。另一項包含62 141例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，膀胱癌與維生素D缺乏顯著相關(guān)，維生素D缺乏患者的膀胱癌患病風(fēng)險增加[12]。維生素D可以通過調(diào)節(jié)細胞通路參與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。25-(OH)D可以調(diào)節(jié)多個基因，控制腸道生理和鈣穩(wěn)態(tài)，維護上皮屏障的完整性，調(diào)節(jié)磷和鈣的吸收以及宿主防御病原體和炎癥反應(yīng)與消化道免疫細胞的相互作用，而補充維生素D可以降低胃腸道惡性腫瘤的患病風(fēng)險，改善胃腸道惡性腫瘤患者的預(yù)后[13]。綜上，維生素D缺乏與大部分腺體腫瘤的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，維生素D通過不同的細胞通路或代謝途徑參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。因此，在相關(guān)腫瘤篩查中，可以考慮增加維生素D的檢查，一定程度上可能降低腫瘤的發(fā)病風(fēng)險。

3 維生素D缺乏與免疫系統(tǒng)疾病的相關(guān)性

維生素D缺乏可以誘發(fā)一些免疫系統(tǒng)疾病，降低人體免疫力，增加感染概率。許多抗原呈遞細胞(如樹突狀細胞、巨噬細胞、T細胞和B細胞)均表達VDR，因此維生素D在固有和獲得性免疫調(diào)控中均發(fā)揮著重要作用，當(dāng)維生素D極度缺乏或水平較高時，其在許多層面影響著免疫系統(tǒng)的調(diào)控。例如，25-(OH)D是樹突狀細胞成熟的抑制因子，作為免疫調(diào)節(jié)因子，可以減少獲得性免疫系統(tǒng)的激活[2]。因此，理論上維生素D缺乏可增加自身免疫性疾病的風(fēng)險，并且這一理論在動物模型中也已得到證實[14]。一項納入超過700萬美國軍人的大型前瞻性病例對照研究顯示，25-(OH)D<20 ng/mL(50 nmol/L)的白人新兵日后發(fā)生多發(fā)性硬化的風(fēng)險約是維生素D正常人群的2倍[15]。此外，有關(guān)多發(fā)性硬化的研究發(fā)現(xiàn)，遺傳性終生血清25-(OH)D水平低(基于 4種不同的多態(tài)性)與多發(fā)性硬化的發(fā)病風(fēng)險有因果關(guān)聯(lián)[16-18]。由此可見，多發(fā)性硬化作為免疫系統(tǒng)的疾病，很大程度上與維生素D缺乏相關(guān)。

關(guān)于維生素D水平與變應(yīng)性疾病關(guān)系的報道不一。有研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠女性、兒童或青少年中，維生素D缺乏與變態(tài)反應(yīng)性疾病(如哮喘或濕疹)發(fā)生率有關(guān)[19-20]。一項關(guān)于幼兒維生素D水平與免疫系統(tǒng)生物標(biāo)志物關(guān)系的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，25-(OH)D缺乏患兒的炎癥因子水平顯著降低，而給予維生素D水平偏高且免疫系統(tǒng)炎癥因子水平偏高健康兒童補充維生素D，其發(fā)生免疫系統(tǒng)疾病的概率和持續(xù)時間與對照組患兒比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.24)[21]。由此可見，維生素D水平會影響兒童的免疫狀態(tài)，但給予正常維生素D水平健康兒童額外補充維生素D并不能進一步增強其免疫功能?？傊?，維生素D缺乏與人類自身免疫性疾病或感染之間存在明確的相關(guān)性，只是目前具體因果關(guān)系尚不明確，還有待進一步的實驗和研究證實。

4 維生素D缺乏與心血管疾病的相關(guān)性

維生素D缺乏與心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，但對于心血管疾病的預(yù)后和結(jié)局影響較小。一些觀察性研究顯示，低維生素D水平與高血壓相關(guān)，維生素D缺乏和高血壓共存可以增加微小血管疾病的發(fā)生風(fēng)險[22]。由此推測，維生素D缺乏有可能影響人體大小血管的彈性和功能，長期缺乏維生素D可能增加高血壓或外周血管疾病的發(fā)病風(fēng)險。一篇納入19項前瞻性研究的薈萃分析表明，血清25-(OH)D水平與心血管疾病發(fā)生風(fēng)險呈負相關(guān)[23]；另外，有關(guān)維生素D與心血管疾病風(fēng)險的研究發(fā)現(xiàn)，與25-(OH)D≥15 ng/mL者相比，25-(OH)D<15 ng/mL者在平均5.4年觀察期內(nèi)發(fā)生首次心血管事件的可能性更高[24]。這些研究均支持維生素D缺乏增加了心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險，適當(dāng)補充維生素D可以延緩心血管疾病的發(fā)生，但維生素D的最佳水平尚無定論，而且對于心血管疾病患者，補充維生素D似乎并不能延緩心血管疾病的進展。另有研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死、外周動脈疾病或腦梗死患者的維生素D水平均偏低[25]。另一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，中位隨訪5.3年后，補充2 000 IU 維生素D3組或安慰劑組達到主要心血管終點(心肌梗死、腦卒中或心血管死亡的復(fù)合終點)的患者比例相近[26]。提示，補充維生素D不一定能改善心血管疾病的終點事件。針對老年患者心力衰竭與維生素D相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，老年心力衰竭患者維生素D水平偏低更常見，而且維生素D缺乏老年人群的心力衰竭患病風(fēng)險顯著升高[27]。提示，維生素D缺乏與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險有很大相關(guān)性，體內(nèi)低維生素D水平很有可能會增加高血壓、冠心病以及心力衰竭的患病風(fēng)險，補充維生素D后可以延緩冠心病的首次發(fā)病時間，在一定程度上可預(yù)防心力衰竭的發(fā)作，但對心血管疾病預(yù)后和結(jié)局的影響較小。

5 維生素D缺乏與糖尿病的相關(guān)性

維生素D缺乏與1型和2型糖尿病均存在相關(guān)性，這一關(guān)聯(lián)性有可能是維生素D水平對免疫系統(tǒng)的影響，間接影響糖尿病的胰島細胞活性和對胰島素的敏感性。一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏1型糖尿病患兒的VDR基因多態(tài)性明顯，而且相關(guān)的關(guān)鍵基因多態(tài)性與1型糖尿病關(guān)系密切，在補充維生素D后，患者血糖水平得到了更好的控制[28]。另有研究發(fā)現(xiàn)，缺乏維生素D孕婦所產(chǎn)嬰兒發(fā)生1型糖尿病的風(fēng)險升高，同時嬰兒期存在維生素D缺乏患兒發(fā)生1型糖尿病的風(fēng)險也升高，早期補充維生素D后，其發(fā)生1型糖尿病的風(fēng)險降低[29-30]。提示，維生素D缺乏與1型糖尿病存在相關(guān)性，在胎兒發(fā)育過程以及基因水平均能發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏可增加1型糖尿病發(fā)病的風(fēng)險，而且補充維生素D很大程度上利于血糖的控制。因此，臨床上對于孕婦和嬰幼兒的維生素D水平應(yīng)該給予足夠的重視，以減少1型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險。

2型糖尿病與肥胖等代謝綜合征密切相關(guān)，幾乎所有研究均發(fā)現(xiàn)肥胖與低25-(OH)D水平相關(guān)，肥胖的2型糖尿病患者體內(nèi)維生素D水平較低很有可能與2型糖尿病發(fā)病相關(guān)[31]。一項薈萃分析(包含21項前瞻性研究)表明，循環(huán)中25-(OH)D水平與2型糖尿病的患病風(fēng)險呈負相關(guān)，與維生素D水平偏高人群相比，維生素D水平偏低人群的2型糖尿病患病率顯著增高[32]。但另一項薈萃分析評估了補充維生素D與改善2型糖尿病患者血糖的相關(guān)性，得到的結(jié)果卻是陰性的，表明補充維生素D對血糖的控制和改善胰島素抵抗均無顯著影響[33]。另一項試驗則顯示，在新西蘭居住的重度維生素D缺乏亞裔補充6個月維生素D后，其胰島素的靈敏度有所改善[34]。因此，維生素D缺乏與2型糖尿病確切的相關(guān)性仍需更多的臨床觀察和研究證實。綜上，維生素D水平不論從基因多態(tài)性層面還是胰島功能方面均可影響血糖水平，但具體機制目前尚不明確，有可能與細胞代謝以及免疫內(nèi)分泌代謝有關(guān)。

6 維生素D缺乏與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性

維生素D缺乏與阿爾茨海默病以及腦功能障礙有關(guān)，維生素D參與腦組織神經(jīng)元的增殖、分化、遷移和凋亡，在腦組織的發(fā)育和功能中發(fā)揮重要作用。通過對前瞻性隊列研究和橫斷面分析研究的薈萃分析顯示，在25-(OH)D減少的不同分組人群中，中、重度維生素D缺乏與阿爾茨海默病顯著相關(guān)，維生素D缺乏很有可能是阿爾茨海默病的危險因素之一，這可能與維生素D參與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，維生素D可參與腦組織的鈣調(diào)蛋白功能，減少氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)蛋白生成，一旦缺乏可導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)遞質(zhì)不足，最終影響神經(jīng)功能，誘發(fā)阿爾茨海默病[35]。一篇納入觀察性研究的薈萃分析，用簡易智能狀態(tài)檢查量表評估不同維生素D水平的阿爾茨海默病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清25-(OH)D<20 ng/mL(50 nmol/L)患者的量表評分低于血清25-(OH)D≥20 ng/mL(50 nmol/L)患者[36]；抑郁癥或阿爾茨海默病患者的25-(OH)D水平往往偏低[35，37]。

7 小 結(jié)

維生素D除了維持鈣代謝與骨穩(wěn)態(tài)外，還通過與VDR結(jié)合調(diào)節(jié)許多細胞功能，在人體很多系統(tǒng)的功能中發(fā)揮著不可忽視的作用。維生素D缺乏與惡性腫瘤尤其是腺體腫瘤有顯著相關(guān)性，它的缺乏增加了乳腺癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌和膀胱癌的患病風(fēng)險。自身免疫性疾病中的多發(fā)性硬化、變態(tài)反應(yīng)性疾病中的哮喘和濕疹的發(fā)病風(fēng)險亦與維生素D缺乏有關(guān)。維生素D缺乏還增加了高血壓、冠心病、心力衰竭等的發(fā)生風(fēng)險。此外，維生素D缺乏會增加抑郁癥和阿爾茨海默病的發(fā)生風(fēng)險。維生素D缺乏與幾乎所有重大疾病均有相關(guān)性，應(yīng)該受到更多臨床醫(yī)師的重視。但維生素D在人體中的最佳水平及其與各系統(tǒng)、疾病之間的具體因果關(guān)系目前尚不能確定，有待進一步的研究證實。