淺談超聲消融對女性生殖內(nèi)分泌的影響：子宮內(nèi)膜和卵巢功能的變化

甘靜雯，孫愛軍

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

超聲消融(ultrasound ablation，UA)利用超聲波的能量無創(chuàng)性地實(shí)現(xiàn)病變組織的熱消融，在婦產(chǎn)科學(xué)尤其是子宮肌瘤的治療上受到關(guān)注，已有大量研究顯示UA能夠減小子宮肌瘤的體積且能緩解相關(guān)癥狀[1]。而超聲波對女性生殖器官有何影響是一個(gè)很重要的問題，隨著二胎開放、孕婦高齡化等現(xiàn)象的出現(xiàn)，我們需要尋找對生殖功能影響較小的治療方式。早先利用超聲波終止恒河猴妊娠后發(fā)現(xiàn)術(shù)后恒河猴的生殖細(xì)胞、生殖器官等均未受到明顯影響[2]。最近臨床試驗(yàn)表明，UA不增加自然流產(chǎn)或妊娠并發(fā)癥，說明UA治療婦科疾病是有妊娠意愿患者的可選方式[3]。

子宮和卵巢不僅是女性重要的生殖器官，更是參與神經(jīng)內(nèi)分泌軸調(diào)節(jié)的重要環(huán)節(jié)，完整的子宮內(nèi)膜以及正常的卵巢功能是女性完成生殖功能必不可少的兩個(gè)關(guān)鍵因素。由于盆腔空間的有限性，UA治療婦產(chǎn)科疾病極有可能對鄰近目標(biāo)區(qū)域(靶區(qū))如子宮內(nèi)膜、卵巢造成損傷。本文將圍繞UA術(shù)對患者子宮內(nèi)膜和卵巢功能的影響，以及有妊娠意愿的絕經(jīng)前患者UA術(shù)后的妊娠結(jié)局情況進(jìn)行綜述。

一、超聲消融(UA)概述

UA是通過醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的引導(dǎo)，利用超聲波在軟組織中的良好穿透性及其能量沉積性，將體外低強(qiáng)度的超聲波聚焦在靶區(qū)從而熱消融靶組織的一種非侵入治療技術(shù)。其原理是利用超聲波的熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、空化效應(yīng)使體內(nèi)靶組織、細(xì)胞及分子的功能和結(jié)構(gòu)狀態(tài)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。在計(jì)算機(jī)的控制下，消融焦點(diǎn)可以經(jīng)歷點(diǎn)、線、面、體的范圍變化，精確地將高能量聚集并使靶區(qū)的溫度瞬間上升至65℃以上從而導(dǎo)致靶組織的凝固性壞死、質(zhì)膜破碎、蛋白變性、組織間液/細(xì)胞間液及氣體分子等形成氣泡，收縮膨脹以致爆破產(chǎn)生能量導(dǎo)致焦點(diǎn)內(nèi)的細(xì)胞損傷、壞死而焦點(diǎn)外的組織無明顯損傷，因此這種技術(shù)也叫做高強(qiáng)度聚焦超聲 (high intensive focused ultrasound，HIFU)[4]。

自1997年重慶誕生了第一臺HIFU設(shè)備后，UA治療技術(shù)憑借其創(chuàng)傷小、無須住院治療、無須麻醉 (僅需少量鎮(zhèn)靜劑) 、無離子輻射、定位準(zhǔn)確和療效明顯等優(yōu)點(diǎn)越來越受到臨床醫(yī)師的重視[5]。在婦產(chǎn)學(xué)科中UA技術(shù)的臨床運(yùn)用有著廣闊的前景，目前在子宮肌瘤/子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜異位癥、慢性宮頸炎以及部分外陰病變的治療中已取得一定的成果[4]。盡管UA技術(shù)的安全性和有效性已經(jīng)獲得了廣泛的認(rèn)可，但仍有一些問題需要深入研究。當(dāng)聲波經(jīng)過各組織的界面時(shí)，會因?yàn)楦鹘缑娴穆曌杩共煌?反射、散射和折射)，使局部組織吸收一定的能量而引起溫度升高，因此在UA治療婦科疾病的過程中難免會對臨近或處于聲道場內(nèi)的非靶向組織造成影響。UA術(shù)后常見的并發(fā)癥如疼痛、皮膚損傷、低熱、陰道流液和(或)流血、骶尾及下肢不適等已有諸多報(bào)道，但關(guān)于UA術(shù)對患者子宮內(nèi)膜以及卵巢功能的影響仍所知甚少，尤其是對處于育齡期且有生育需求的女性而言[6]。

二、UA術(shù)后對患者子宮內(nèi)膜的影響

1.子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)變化：子宮內(nèi)膜是一種多細(xì)胞組織，主要是由腔上皮、腺上皮、間質(zhì)細(xì)胞以及免疫細(xì)胞組成，近年來也有研究提出子宮內(nèi)膜中存在干/祖細(xì)胞[7]。月經(jīng)期間子宮內(nèi)膜上層的功能層隨性激素的變化而脫落，而未脫落的基底層內(nèi)的內(nèi)膜干細(xì)胞隨后分化出新細(xì)胞，新細(xì)胞在激素作用下增殖形成新的5～7 mm的功能層。當(dāng)子宮內(nèi)膜基底層受損或子宮內(nèi)膜細(xì)胞微環(huán)境改變時(shí)，會造成子宮內(nèi)膜再生障礙，宮腔粘連甚至形成瘢痕影響受精卵的植入及著床導(dǎo)致女性不孕或反復(fù)流產(chǎn)。在UA治療子宮內(nèi)膜疾病的過程中，超聲通道不可避免地經(jīng)過子宮內(nèi)膜，增加了其受到致命熱劑量輻照的風(fēng)險(xiǎn)，且超聲波作為一種物理因子可以導(dǎo)致子宮內(nèi)膜腺體結(jié)構(gòu)破壞、上皮細(xì)胞微絨毛減少或消失、線粒體以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受損，從而對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生可逆或是不可逆的損傷。如何判斷子宮內(nèi)膜尤其是基底層的損傷程度，成為了評估UA對生殖影響的重要問題。李權(quán)[8]根據(jù)宮腔鏡檢查及免疫組化的結(jié)果提出UA會造成內(nèi)膜表面部分缺損、充血及間質(zhì)水腫，但3個(gè)月后可完全消失。肖進(jìn)蕾等[9]通過超聲觀察了UA治療子宮肌瘤術(shù)后1個(gè)月患者的子宮內(nèi)膜厚度及三線征形態(tài)與健康體檢婦女的差異，結(jié)果提示UA治療對子宮內(nèi)膜形態(tài)并無顯著性影響(P>0.05)。田仕娟等[10]報(bào)道的UA術(shù)后24 h內(nèi)患者子宮內(nèi)膜基本無損傷的結(jié)論與之相一致。但也有部分研究提示UA治療子宮肌瘤可能會損傷子宮內(nèi)膜基底層。吳光平等[11]報(bào)道了子宮肌瘤患者UA術(shù)后陰道排液及月經(jīng)量異常減少的癥狀，盡管這些癥狀均在術(shù)后一定時(shí)間恢復(fù)，但該結(jié)果仍提示UA有可能損害基底層，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜再生障礙從而造成月經(jīng)異常。Kim等[12]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)UA治療粘膜下子宮肌瘤的患者在術(shù)后24 h磁共振評估顯示43.6%的患者存在子宮內(nèi)膜損傷，術(shù)后12個(gè)月時(shí)仍有7.7%的患者存在子宮內(nèi)膜損傷。提示UA治療粘膜下肌瘤時(shí)更易出現(xiàn)子宮內(nèi)膜損傷，且可能造成基底層的不可逆損傷，導(dǎo)致部分內(nèi)膜損傷不能在術(shù)后一定時(shí)間內(nèi)恢復(fù)。以上研究說明UA可能會損傷子宮內(nèi)膜功能層，但基本保留了子宮內(nèi)膜的正常形態(tài)。

2.子宮內(nèi)膜血流變化：子宮內(nèi)膜良好的充血狀態(tài)是胚胎著床的關(guān)鍵因素，而UA術(shù)造成的高熱刺激可能引起血管閉塞及壞死[13]。李遠(yuǎn)明等[14]報(bào)道了UA術(shù)后3個(gè)月患者子宮內(nèi)膜血流狀態(tài)無明顯改變。趙巧霞等[15]比較了超聲消融組(UA組)和宮腔鏡/腹腔鏡組(對照組)術(shù)后3個(gè)月患者子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下動(dòng)脈血流等參數(shù)，結(jié)果顯示UA組術(shù)后所有指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。以上研究說明UA治療肌瘤可能不會損傷內(nèi)膜血流狀態(tài)，而術(shù)后患者子宮內(nèi)膜供血的改善可能與肌瘤消融壞死排出后內(nèi)膜血管受到的壓迫減小有關(guān)。

3.子宮內(nèi)膜性激素受體變化：以往研究認(rèn)為，性激素受體在子宮內(nèi)膜的正常表達(dá)是子宮內(nèi)膜分泌激素及細(xì)胞因子等物質(zhì)的關(guān)鍵因素，而最新研究指出，雌激素受體α(ER-α)也在內(nèi)膜干細(xì)胞(ENSCs)上表達(dá)，提示性激素受體的正常表達(dá)可以影響ENSCs的再生修復(fù)潛能[16-17]。盡管UA術(shù)后使得靶區(qū)內(nèi)的激素受體結(jié)構(gòu)破壞、細(xì)胞活性喪失，但靶區(qū)外0.5 cm、1.0 cm及1.5 cm處的ER及孕激素受體(PR)的表達(dá)與治療前無顯著差異，提示UA對靶區(qū)外ER和PR的表達(dá)無明顯影響[18]。在性激素水平不變的情況下子宮內(nèi)膜仍然對其有良好的反應(yīng)性，能夠正常增生并達(dá)到生理厚度[8]。

綜上所述，現(xiàn)有的大部分研究均認(rèn)可了UA治療的安全性，認(rèn)為UA治療不會造成不可逆性的子宮內(nèi)膜損傷。這可能與育齡期婦女體內(nèi)正?；蚱叩募に厮接嘘P(guān)，子宮內(nèi)膜性激素可以使受損的子宮內(nèi)膜較快修復(fù)。如何規(guī)范使用UA從而減少甚至避免其對患者子宮內(nèi)膜尤其是基底層的損傷，成為了研究者們探索的目標(biāo)。有學(xué)者提出子宮前壁肌瘤UA治療焦點(diǎn)距離子宮內(nèi)膜的安全距離應(yīng)大于18 mm，子宮后壁肌瘤的UA治療焦點(diǎn)距離則應(yīng)大于20 mm[19]。早期的UA治療應(yīng)多使用超聲引導(dǎo)，超聲可以通過聲像圖的灰度變化來判斷聚焦位置以及消融效果。然而聲像圖的清晰度不足、視野有限和無法測溫等也局限了UA治療的穩(wěn)定性和安全性。而磁共振成像(MRI)實(shí)時(shí)測溫、軟組織分辨率高且成像視野較大的優(yōu)勢使其近年來備受重視。MRI能夠清晰的顯示內(nèi)膜基底層和子宮肌層最內(nèi)側(cè)的分界，可以希冀其為基底層的損傷分級提供影像依據(jù)[20]。此外，隨著子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的深入研究，細(xì)胞表面標(biāo)記物的測定也許能在定量評估基底層損傷方面提供幫助[16]。

三、UA術(shù)后對患者卵巢功能的影響

1.卵巢超聲檢測指標(biāo)的變化：卵巢功能又稱為卵巢儲備，是指卵巢產(chǎn)生卵母細(xì)胞質(zhì)量和數(shù)量的潛能。卵巢功能的維持應(yīng)從兩個(gè)方面考慮：卵巢組織是否過多損傷以及卵巢血管是否受到影響。處于狹小盆腔中的卵巢在UA術(shù)中可能會受到超聲輻照、能量聚集、熱傳導(dǎo)等影響。由于卵巢對溫度變化高度敏感，所以明確卵巢功能是否受損需要實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確的評估指標(biāo)。目前以卵巢超聲(卵泡計(jì)數(shù)、卵巢體積和卵巢基質(zhì)血流)結(jié)果作為評估指標(biāo)的研究仍比較少，該結(jié)果受醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)影響大，可產(chǎn)生較大差異。有研究通過觀察50名子宮肌瘤患者的卵泡數(shù)目在UA術(shù)后20 d與術(shù)前5 d的變化來評估卵巢功能有無損傷，結(jié)果顯示患者卵泡數(shù)目較術(shù)前有所下降但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[21]。鄧鳳蓮等[22]通過卵巢動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查32例子官肌瘤患者在UA治療前后的收縮期/舒張末期最大血流速度、阻力指數(shù)和搏動(dòng)指數(shù)等參數(shù)來比較卵巢動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)變化情況，結(jié)果顯示各參數(shù)均無顯著變化。超聲顯像技術(shù)的評估結(jié)果說明UA不會對卵巢的卵泡數(shù)目及血流狀態(tài)產(chǎn)生明顯影響。

2.UA術(shù)后患者卵巢激素水平的變化：大多數(shù)研究通過比較卵泡刺激素(FSH)和雌二醇(E2)、抗苗勒管激素(AMH)、抑制素B(INHB)等激素的變化間接判斷UA對卵巢內(nèi)分泌功能的影響?；A(chǔ)FSH及E2主要反映UA對卵巢損傷的長遠(yuǎn)結(jié)果[23]。AMH僅在性腺中表達(dá)，不受下丘腦-垂體-性腺軸和月經(jīng)周期的影響，能夠更早、更準(zhǔn)確地反映卵巢功能的變化[24]。Lee等[25]檢測了79例子宮肌瘤或子宮腺肌病患者UA術(shù)后6個(gè)月的AMH變化，發(fā)現(xiàn)和術(shù)前相比并無顯著差異(P>0.05)。劉曉芳等[26]以FSH和E2等作為評估指標(biāo)隨訪UA術(shù)后6個(gè)月至1年的患者，發(fā)現(xiàn)和術(shù)前相比并無顯著差異(P>0.05)。然而，從隨訪時(shí)長上我們不能排除這些研究是否因?yàn)榛颊咭呀?jīng)處于卵巢功能恢復(fù)階段從而檢測不出顯著差異。目前UA治療對患者卵巢功能的短期影響結(jié)論不一，有的研究結(jié)果表明UA治療后可能會對患者卵巢功能造成一定影響，但可良好恢復(fù)；也有研究指出短期內(nèi)UA治療對子宮肌瘤患者卵巢儲備功能無明顯不良影響。馮敏清等[27]報(bào)道了低年齡組的肌瘤患者的AMH、FSH和INHB水平在UA術(shù)后3個(gè)月時(shí)未恢復(fù)，直到術(shù)后6個(gè)月時(shí)才恢復(fù)至術(shù)前水平，且高年齡組的恢復(fù)時(shí)間長于低年齡組。Cheung等[28]和王智等[29]均得出肌瘤患者行UA術(shù)后第1天血清AMH激素水平無明顯變化的結(jié)論。

綜上所述，現(xiàn)有的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)UA治療子宮肌瘤或子宮腺肌病后不會對卵巢功能產(chǎn)生明顯的不良影響。然而關(guān)于UA對卵巢功能的影響的探究不應(yīng)止步于此。目前尚缺乏長期隨訪(>1年)結(jié)果，并不清楚UA術(shù)后超過1年的患者卵巢功能變化情況。長期隨訪的結(jié)果又如何避免年齡因素的干擾？UA術(shù)后卵巢功能暫時(shí)性的減低是否具有意義？可逆性復(fù)原又有何關(guān)鍵的決定因素？以及超聲能量對卵泡質(zhì)量有何影響？這些將是未來值得關(guān)注的方向。

四、UA術(shù)后對患者妊娠的影響

1.UA術(shù)后對患者妊娠結(jié)局的影響：自微創(chuàng)UA技術(shù)運(yùn)用以來，國內(nèi)外已有較多研究關(guān)注UA術(shù)后對妊娠結(jié)局情況的影響。Keltz等[30]和牟秦巍等[31]對比腹腔鏡和開腹肌瘤剔除術(shù)，認(rèn)為UA不僅不影響患者的子宮肌瘤復(fù)發(fā)率還能提高患者的妊娠率。最近的一項(xiàng)研究指出UA治療子宮腺肌病后結(jié)合輔助生殖技術(shù)及個(gè)體化治療，年齡≥35歲組和<35歲組患者的妊娠率比較無顯著性差異(P>0.05)，但前者的流產(chǎn)率顯著高于后者(P<0.05)[15]。說明非侵入性的UA相對創(chuàng)傷大的肌瘤剔除術(shù)有較好的妊娠率，但能否減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生需要更多研究的深入討論。王玲等[32]報(bào)道了妊娠合并肌瘤患者在UA術(shù)后與肌瘤剔除術(shù)后的妊娠結(jié)局，認(rèn)為UA治療并未增加患者的孕期并發(fā)癥及分娩期并發(fā)癥，提出影響UA術(shù)后妊娠結(jié)局的因素包括年齡和術(shù)前不孕史，而子宮肌瘤的類型和術(shù)后肌瘤體積的變化對妊娠結(jié)局無顯著影響。Parazzini等[33]的研究結(jié)論與之一致。由于UA術(shù)后肌瘤并未完全吸收，術(shù)后剖宮產(chǎn)率在各文獻(xiàn)的報(bào)道中差異較大(26.09%～73.81%)，目前仍需更多的臨床及基礎(chǔ)研究探索UA術(shù)后對子宮肌層的影響[15，34]。

2.UA術(shù)后對妊娠時(shí)間的影響：關(guān)于UA術(shù)后選擇首次妊娠時(shí)間的說法不一。鄒敏等[35]研究發(fā)現(xiàn)UA術(shù)后患者首次受孕時(shí)間為(5.6±2.7)個(gè)月，與張培芹等[36]的報(bào)道的(5.4±2.6)個(gè)月接近。吳光平等[11]報(bào)道的患者平均受孕時(shí)間為UA術(shù)后(18.6±5.6)個(gè)月，同時(shí)也提出UA術(shù)后1個(gè)月即可成功妊娠，提示子宮內(nèi)膜及卵巢功能最早在治療后1個(gè)月后就可恢復(fù)正常。張向南等[37]認(rèn)為UA治療子宮腺肌病后如無需輔助治療3個(gè)月即可備孕，滿足了患者迫切的生育愿望。UA后子宮內(nèi)膜和卵巢功能的恢復(fù)可能與年齡相關(guān)，因此高齡患者需要的備孕時(shí)間更長，但與腹腔鏡肌瘤剔除術(shù)相比，UA還是可以滿足35歲以上患者的生育需求[38]。

五、總結(jié)

UA在減少創(chuàng)傷的前提下為高齡患者的治療提供了另一種可能，但我們亦不能忽視非靶區(qū)的能量聚集、靶區(qū)的熱傳導(dǎo)、血管的熱消融等對生殖功能的損傷。趙巧霞等[15]將UA治療與子宮肌瘤患者的子宮內(nèi)膜容受性、卵巢功能以及妊娠結(jié)局進(jìn)行了整體評估，提出UA治療婦科疾病對有生育需求的患者的妊娠結(jié)局有改善，其能明顯改善子宮內(nèi)膜容受性且對卵巢功能的影響較小。現(xiàn)有的研究都肯定了UA技術(shù)對生殖功能的保留作用，盡管UA術(shù)后存在子宮內(nèi)膜損傷以及卵巢功能減退的情況，但基本都能在較短的時(shí)間內(nèi)恢復(fù)正常，且UA能在不影響妊娠結(jié)局的前提下增加妊娠率，報(bào)道的備孕時(shí)間也相對短于子宮剔除術(shù)。然而目前仍有許多問題有待解決，如UA術(shù)后卵泡組織的病理觀察、受損的子宮內(nèi)膜和卵巢功能的恢復(fù)機(jī)制與限制因素、UA術(shù)后對胎盤及胎兒的影響等。我們期待未來能夠有更多關(guān)于UA對生殖功能影響的大樣本、長隨訪時(shí)間的臨床研究及相關(guān)機(jī)制的基礎(chǔ)研究。