生物活性多肽產(chǎn)品開(kāi)發(fā)及應(yīng)用進(jìn)展

林夢(mèng)君，宋曉艷，韓江升，閆 華

(1.潤(rùn)輝生物技術(shù)(威海)有限公司，山東 威海 264207；2.文登區(qū)檢驗(yàn)檢測(cè)中心，山東 威海 266440；3.山東威高藥業(yè)股份有限公司，山東 威海 264414；4.威海職業(yè)學(xué)院康養(yǎng)學(xué)院，山東 威海 264210)

肽或多肽是一類由α-氨基酸以肽鍵形式連接而成的化合物，其主要來(lái)源是從動(dòng)植物、微生物及其代謝產(chǎn)物中進(jìn)行提取，化學(xué)合成手段也是獲得活性生物多肽的重要途徑?；钚陨锒嚯脑诿缞y產(chǎn)品、功能性食品、醫(yī)藥產(chǎn)品等多方面都有著廣泛應(yīng)用，因其在醫(yī)藥、保健、美容等領(lǐng)域的功效，近年來(lái)逐漸成為了醫(yī)藥、美容化妝等行業(yè)研究的熱點(diǎn)。

1 多肽在美容行業(yè)的應(yīng)用

人體皮膚之所以會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸衰老暗淡，其主要原因是人體內(nèi)自由基的過(guò)多存在導(dǎo)致自由基失衡和膠原蛋白的不斷流失，若能有效的清除過(guò)多的自由基以維持體內(nèi)自由基平衡并有效補(bǔ)充流失掉的膠原蛋白，在某種程度上就能有效阻止人體皮膚的衰老。

通常化妝品行業(yè)會(huì)通過(guò)添加維生素C、天然蛋白質(zhì)等成分來(lái)增加皮膚的營(yíng)養(yǎng)，提高皮膚彈性，但大部分活性成分都存在分子量大難以透皮吸收，易被氧化，不穩(wěn)定等缺點(diǎn)，因此生物多肽的活性高、吸收性好、穩(wěn)定性好的優(yōu)勢(shì)在皮膚修復(fù)和護(hù)理過(guò)程中就充分顯現(xiàn)出來(lái)[1]，如促進(jìn)膠原蛋白和彈性蛋白生成、促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移、抑制炎癥產(chǎn)生和調(diào)控黑色素形成等。

L-肌肽和谷胱甘肽是最期在美容化妝品中應(yīng)用的生物活性多肽，他們?cè)谘a(bǔ)水保濕，祛皺祛斑等護(hù)膚品中已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。上個(gè)世紀(jì)八九十年代，美容多肽開(kāi)始逐漸進(jìn)入大眾視野，將活性多肽加入到護(hù)膚品的配方中，主要是用于保濕和修復(fù)，以達(dá)到抗衰老的目的。目前，廣泛使用的美容肽主要是通過(guò)化學(xué)合成的方式得到的一些小分子功能性多肽，包括銅勝肽，乙?；盗卸嚯?，棕櫚酰基系列多肽、寡肽等。

1.1 銅勝肽

銅勝肽是復(fù)合體銅勝肽GHK-Cu的簡(jiǎn)稱，是甘氨酰、組氨酰、賴氨酸經(jīng)肽鍵縮合后與二價(jià)銅離子絡(luò)合后的產(chǎn)物。GHK-Cu一方面能夠穿過(guò)角質(zhì)層進(jìn)入皮膚內(nèi)部，釋放信號(hào)，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白與彈力蛋白的形成，幫助皮膚恢復(fù)自我修補(bǔ)的能力；另一方面GHK-Cu攜帶的銅離子可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，遇到酶后釋放銅離子，促使上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，愈合受損傷口，改善皮膚老化現(xiàn)象。

1.2 乙酰基六肽-3

是高端多肽化妝品中應(yīng)用最為廣泛的原料之一。它通過(guò)模擬SNAP-25的N末端，參與競(jìng)爭(zhēng)SNAP-25在融泡復(fù)合體的位點(diǎn)，使無(wú)法釋放神經(jīng)遞質(zhì)，乙?；?3被業(yè)內(nèi)成為阿基瑞林、類肉毒桿菌素，是一種在化妝品中應(yīng)用最廣高端多肽原料[2]，其主要作用機(jī)理是能夠模擬SNAP-25的N末端，與SNAP-25在融泡復(fù)合體的位點(diǎn)進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，通過(guò)使囊泡喪失釋放神經(jīng)遞質(zhì)的能力來(lái)阻斷神經(jīng)傳遞肌肉收縮訊息，影響皮膚肌肉神經(jīng)傳導(dǎo)，使臉部肌肉消除緊張狀態(tài)，從而減少細(xì)小皺紋的產(chǎn)生。乙?；?3不僅能促進(jìn)膠原蛋白產(chǎn)生，還避免了肉毒桿菌素必須注射使用和價(jià)格高昂的缺點(diǎn)，因此是一種更加安全高效、易操作、低風(fēng)險(xiǎn)的替代品。

1.3 棕櫚酰五肽-3

棕櫚酰五肽-3是由賴氨酸、蘇氨酸、絲氨酸構(gòu)成的一種五勝肽，該肽段通過(guò)脂溶性棕櫚酸連接到第一個(gè)氨基酸上，之后將氨基酸依次連接，形成對(duì)皮膚更具親和性和鎖水性的物質(zhì)。國(guó)內(nèi)外許多知名化妝品品牌也將該成分作為抗皺化妝品的重要組成，它能誘導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，以刺激機(jī)體來(lái)加強(qiáng)彈性蛋白、纖連蛋白、糖胺聚糖和膠原蛋白的生成能力，以增加皮膚厚度，提高皮膚彈性，減少面部的細(xì)紋，從而舒緩由皮膚衰老導(dǎo)致的靜態(tài)皺紋。

2 多肽在食品行業(yè)的應(yīng)用

生物活性多肽在很多高檔調(diào)料、營(yíng)養(yǎng)性食品、功能保健食品、特殊醫(yī)療性食品中也具有重要的應(yīng)用[3]，在這些食品中其主要是通過(guò)食物蛋白蛋白中的多肽在體內(nèi)外進(jìn)行水解后獲得的多肽活性物質(zhì)發(fā)揮作用。通過(guò)工業(yè)化手段將動(dòng)植物蛋白進(jìn)行酶解或進(jìn)一步深加工可以獲得生物活性多肽，這些加工手段易于產(chǎn)業(yè)化、安全性高，能夠產(chǎn)生很高的企業(yè)效益，具有廣泛的市場(chǎng)前景[4]。

2.1 草魚(yú)多肽

草魚(yú)是我國(guó)常見(jiàn)的淡水類魚(yú)種，研究人員在對(duì)草魚(yú)體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)含量進(jìn)行分析后，認(rèn)為在常見(jiàn)的淡水魚(yú)類中，草魚(yú)體內(nèi)的蛋白質(zhì)含量最高，且與其他淡水魚(yú)相比較其脂肪含量是最低的，18種天然氨基酸在草魚(yú)多肽成分中含量達(dá)90%以上，8種氨基酸必須氨基酸在草魚(yú)體內(nèi)的含量占40%以上，與其他淡水魚(yú)類相比，總氨基酸中的呈味氨基酸含量在草魚(yú)氨基酸序列中也是最高的，草魚(yú)是優(yōu)質(zhì)的多肽資源庫(kù)，目前從草魚(yú)中提取的多肽主要經(jīng)深加工制成了調(diào)味原料、營(yíng)養(yǎng)性食品、高檔功能性食品添加劑等[5]。

2.2 紫菜多肽

紫菜屬于紅藻門(mén)，原紅藻綱，生長(zhǎng)在潮間帶，在全球范圍內(nèi)均有大量種植，是世界上產(chǎn)值最高的栽培海藻。紫菜中蛋白質(zhì)含量豐富，研究表明在紫菜干重中其蛋白質(zhì)總含量約占紫菜自身干重的25%～50%，是優(yōu)質(zhì)的植物性活性多肽來(lái)源。

紫菜多肽具有重要的藥用價(jià)值，王茵團(tuán)隊(duì)[6]研究了紫菜多肽在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的降血脂及抗氧化效果，表明紫菜多肽能顯著降低動(dòng)脈硬化患病風(fēng)險(xiǎn)，綜合表現(xiàn)顯著。通過(guò)采用木瓜蛋白酶酶解條斑紫菜來(lái)獲得紫菜多肽并進(jìn)行降血壓實(shí)驗(yàn)，姚興存等[7]的研究揭示出紫菜蛋白降壓效果明顯，其活性寡肽ACE抑制率可達(dá)34%以上。

3 多肽在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用

多肽藥物因其具有靶向性好、免疫原性低、組織滲透性好、易于合成和改造、安全性高、不易在組織中蓄積等優(yōu)點(diǎn)，在抗腫瘤、抗菌、慢性代謝性疾病、心血管疾病、免疫疾病、鎮(zhèn)痛等方面都表現(xiàn)出顯著的療效，目前在臨床上使用的多肽藥物約有100種，正在開(kāi)展臨床的多肽藥物約有140多種。

多肽類藥物半衰期一般較短，給藥周期長(zhǎng)，影響患者用藥順應(yīng)性，開(kāi)發(fā)多肽類藥物長(zhǎng)效化方法是多肽類藥物的主要研究方向，主要包括氨基酸替代、定點(diǎn)修飾突變、通過(guò)基因手段與其他蛋白融合、糖基化、環(huán)化、與聚合物綴合、釘合肽，以及新劑型開(kāi)發(fā)等方法，同時(shí)使用方便的口服制劑開(kāi)發(fā)也是多肽藥物的另一個(gè)研究方向。

3.1 抗腫瘤多肽

多肽類藥物廣泛應(yīng)用于腫瘤類疾病的治療中，主要通過(guò)加快腫瘤細(xì)胞的凋亡、抑制腫瘤血管的形成、激活患者自身免疫反應(yīng)等機(jī)制來(lái)進(jìn)行腫瘤類疾病的治療[8]。由于多肽藥物易于改造，人們通常將其進(jìn)行修飾或融合以增加其腫瘤靶向性和口服給藥的順應(yīng)性，延長(zhǎng)體內(nèi)作用時(shí)間; 腫瘤歸巢肽、細(xì)胞穿膜肽、自組裝多肽、納米顆粒等可作為優(yōu)良載體參與抗腫瘤藥物遞送; 此外，多肽藥物還可作為分子探針監(jiān)測(cè)體內(nèi)腫瘤的轉(zhuǎn)移。

3.2 鎮(zhèn)痛肽

鎮(zhèn)痛藥廣義上可以分為非甾體類鎮(zhèn)痛藥，如阿司匹林,阿片受體類鎮(zhèn)痛藥，如嗎啡,其他輔助性鎮(zhèn)痛藥等幾類。這些傳統(tǒng)類鎮(zhèn)痛類藥物對(duì)于慢性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛以及炎癥都具有較好的治療效果，但長(zhǎng)期使用會(huì)引起耐受、成癮性和消化系統(tǒng)損傷等毒副作用，在臨床上具有一定的限制性要求。來(lái)源于生物毒素的鎮(zhèn)痛肽因其高活性、高選擇性、無(wú)成癮性、持久性、安全性較高等顯著優(yōu)勢(shì)而被藥物研發(fā)人員高度關(guān)注，目前以離子通道為靶點(diǎn)的動(dòng)物源鎮(zhèn)痛多肽居多，包括蜈蚣多肽、東亞鉗蝎多肽、捕鳥(niǎo)蛛多肽、黑曼巴蛇多肽和ω-芋螺毒素。其中主要代表藥物是齊考諾肽。

齊考諾肽是鞘內(nèi)的非阿片類鈣通道阻滯劑[9]，是第一個(gè)經(jīng)海洋動(dòng)物來(lái)源制備的多肽類藥物，也是目前唯一款經(jīng)FDA和EMA批準(zhǔn)的非阿片類成分的鞘內(nèi)注射鎮(zhèn)痛藥，因其在選擇性、效果持續(xù)性上的良好表現(xiàn)，受到廣大一線臨床醫(yī)生的青睞。

3.3 降糖肽

隨著國(guó)民生活水平的不斷提高，糖尿病在我國(guó)已從少見(jiàn)病變成流行病，在我國(guó)每十個(gè)人中就有一個(gè)糖尿病患者，且患者人數(shù)仍呈不斷上升的趨勢(shì)。在廣大糖尿病患者中，主要以2型糖尿病患者居多，臨床藥物治療按照機(jī)制的不同，主要可以分為胰島素及類似物、磺酰脲類、非磺酰脲類、α-糖苷酶抑制劑、雙胍類、αGLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑等幾類[10]，其中GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑屬于新型治療糖尿病藥物，因其臨床效果突出，降糖降體重效果明顯，未來(lái)預(yù)期使用量會(huì)大幅增加。多肽GLP-1受體激動(dòng)劑主要為艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽和貝那魯肽[11]，這些藥物在中國(guó)市場(chǎng)上應(yīng)用較多，而在國(guó)外上市的長(zhǎng)效制劑度拉糖肽和索馬魯肽是近年來(lái)的重磅產(chǎn)品，究其原因一是療效明確，二是治療安全性好且具有心血管獲益，三是使用方便，一周一次的度拉糖肽和口服使用的索馬魯肽對(duì)于患者的依從性更好。因此，對(duì)于治療糖尿病的活性多肽藥物主要以長(zhǎng)效、口服和臨床效果確切為主要研發(fā)方向。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，生物活性多肽在各個(gè)行業(yè)中的應(yīng)用也日趨廣泛，逐步突破傳統(tǒng)化妝品、食品、藥品的界限，復(fù)合型多肽將展現(xiàn)出巨大的市場(chǎng)價(jià)值，未來(lái)各領(lǐng)域?qū)τ谛掠猛?、多用途、效果更好的活性多肽產(chǎn)品將會(huì)有更多的開(kāi)發(fā)和研究空間，生物多肽行業(yè)已邁入一個(gè)朝陽(yáng)的發(fā)展時(shí)代。