中性粒細胞/淋巴細胞比值和血小板/淋巴細胞比值參考區(qū)間的建立

姜王慶， 徐倩倩， 沈林杰， 陸英杰， 陳 健， 蔣浩琴

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院檢驗醫(yī)學(xué)科，上海 200040）

目前，臨床診斷感染性疾病主要的標志物為C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）以及外周血白細胞（white blood cell，WBC）計數(shù)，隨著感染性疾病病因和發(fā)病過程的復(fù)雜和多樣化，臨床診斷和治療上需要聯(lián)合檢測更多的感染性疾病標志物，中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）和血小板/淋巴細胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）作為新型感染和預(yù)后指標，能結(jié)合上述幾種標志物，為感染性疾病診斷和治療提供更全面的實驗室依據(jù)，提高診斷效能。由于PLR、NLR在我國尚無參考區(qū)間，且未被廣泛認識和應(yīng)用于臨床，本研究采用自動血液分析儀對復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院正常體檢者外周血進行血常規(guī)檢測，以建立PLR和NLR參考區(qū)間，為臨床聯(lián)合應(yīng)用實驗室感染性標志物提供可靠的標準。

1 材料和方法

1.1 研究對象

收集2019年3—5月復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院正常體檢者血常規(guī)標本2 000份（男、女各1 000份）。納入標準：研究對象無明顯感染癥狀和貧血表現(xiàn)，WBC計數(shù)3.5～9.5×109/L，CRP＜10mg/L，男性血紅蛋白（hemoglobin，Hb）130～175 g/L，女性Hb 115～150 g/L。排除標準：空腹血糖＞6.1 mmol/L或糖化血紅蛋白異常者；三酰甘油＞3.0 mmol/L者；膽固醇＞8.0 mmol/L者；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＞75 U/L者；肌酐＞120 U/L者；尿素＞12 U/L者；尿液紅細胞＞10個/高倍鏡視野或尿液白細胞＞5個/高倍鏡視野者。

1.2 標本收集

采集所有對象靜脈血2 mL，用乙二胺四乙酸二鉀抗凝，檢測均在標本采集4 h內(nèi)完成。

1.3 儀器與試劑

XN 9000自動血液分析儀和配套試劑、質(zhì)控品（日本希森美康公司）。儀器在檢驗標本前已完成校準和性能驗證，且當日質(zhì)控在控。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Dixon法剔除離群值后，采用STATA軟件進行統(tǒng)計分析。用Shapiro-Wilk W檢驗分析各組NLR和PLR數(shù)據(jù)正態(tài)分布情況，用Wilcoxon rank-sum檢驗進行NLR和PLR的性別組間差異比較，用第2.5百分位數(shù)（P2.5）～第97.5百分位數(shù)（P97.5）建立NLR和PLR的參考區(qū)間。以P＜0.05位差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

剔除離群值后，納入正常體檢者男、女各1 000名，男性年齡為（44.8±13.0）歲，女性年齡為（46.4±15.7）歲。PLR和NLR總體均呈偏態(tài)分布（P＜0.001），且男性和女性也均呈偏態(tài)分布（P＜0.001），參考區(qū)間取P2.5～P97.5。NLR男性、女性參考區(qū)間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.17），均值為1.7，參考區(qū)間為0.9～3.1；PLR男性、女性參考區(qū)間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），均值分別為112.7（男）、123.2（女），參考區(qū)間分別為63.0～176.2（男）、69.5～182.6（女）。

3 討論

經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，研究得出PLR和NLR在上海地區(qū)的參考區(qū)間，并分了2個指標在男性和女性之間的差異。2019年研究結(jié)果[1]表明，我國廣東地區(qū)男性和女性N L R參考區(qū)間分別為0.43～2.75和0.37～2.87，PLR分別為36.63～149.13和43.36～172.68；2019年中東地區(qū)NLR、PLR分別為1.70±0.70和117.05±47.73[2]；提示在不同地區(qū)人群中，PLR和NLR可能存在一定差異。

NLR和PLR是2個有效的感染性指標，檢測速度快。NLR在血液感染診斷中的最佳臨界值為3.09、敏感性為75.3%、特異性為93.6%；NLR是革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和真菌感染的有效診斷指標[3]。有研究結(jié)果顯示，急性胰腺炎并發(fā)癥中壞死性胰腺炎、急性腎功能衰竭、膿毒癥和膽管炎患者PLR和NLR水平明顯高于正常人[4]。臨床上可通過NLR和PLR對某些炎癥的提示作用對疾病進行評估，如狼瘡腎炎患者NLR和PLR明顯高于對照者，NLR和PLR是評估系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者疾病活動性的2個有效炎癥標志物[5]；慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）與全身和氣道炎癥反應(yīng)有關(guān)，炎癥反應(yīng)增強會加重患者臨床癥狀，降低肺功能，而NLR和PLR水平在AECOPD死亡患者中明顯升高，可作為AECOPD住院患者死亡率的評估指標[6]。NLR和PLR已被提出用來預(yù)測各種癌癥臨床結(jié)果，如骨肉瘤晚期和遠端轉(zhuǎn)移與高NLR和PLR顯著相關(guān)，且NLR比PLR更能預(yù)測總體生存率和無進展生存率[7]。NLR、PLR也可作為早期識別和診斷結(jié)直腸癌不同階段的標志物，聯(lián)合應(yīng)用有更好的診斷效果[8]；術(shù)前NLR、PLR升高也可為預(yù)測宮頸癌分期提供有用信息[9]。NLR、PLR還在其他多種腫瘤中有重要提示和預(yù)后評估作用，如PLR和NLR已被確定為肝細胞癌的獨立預(yù)后指標[10]；在接受手術(shù)切除的非轉(zhuǎn)移性大腸癌患者中，術(shù)前高NLR是一個負面獨立預(yù)后因素，且在接受非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌切除術(shù)患者中，術(shù)前NLR是比PLR更好的預(yù)后血清生物標志物[11]。

PLR和NLR是基于血常規(guī)的2個計算指標，相較于臨床上常用的生化和免疫感染指標，有高效、快速、價廉的優(yōu)勢。在預(yù)測某些疾病時，PLR和NLR比傳統(tǒng)感染標志物更有價值，如CRP作為一種靈敏的感染標志物，在細菌感染時水平會迅速升高，但在病毒感染時并沒有NLR、PLR靈敏。在腎細胞癌預(yù)測方面，多因素分析結(jié)果顯示，NLR效能優(yōu)于CRP[12]，而兩者聯(lián)合使用可彌補彼此的不足。PCT在細菌性感染時水平升高明顯，而在病毒性感染時不升高或輕度升高，一般不超過1～2 ng/mL，NLR、PLR和PCT聯(lián)合使用可彌補PCT在這方面的不足。在判斷病態(tài)肥胖患者炎癥反應(yīng)和血栓形成狀態(tài)方面，PLR和PCT聯(lián)合使用更有說服力[13]。NLR和PLR聯(lián)合也能對一些潛在疾病進行預(yù)測，有研究結(jié)果表明，PLR和NLR聯(lián)合能預(yù)測幽門螺桿菌的存在和與之相關(guān)的胃腸道并發(fā)癥[14]。此外，相較于ESR，PLR和NLR靈敏度更高，ESR作為一種傳統(tǒng)指標，主要在一些急性炎癥中加快，起動態(tài)監(jiān)測作用，但有時靈敏度過低，如篩查假體周圍關(guān)節(jié)感染時，ESR因靈敏度過低易導(dǎo)致假陰性[15]。PLR和NLR相較于IL-6檢測更快速、成本更低。將NLR、PLR與以上幾種感染標志物聯(lián)合使用，可相互取長補短。動態(tài)聯(lián)合監(jiān)測NLR、PLT、CRP、PCT、IL-6和ESR等感染標志物，可更好地預(yù)測疾病發(fā)展，評估藥物治療效果。

NLR、PLR參考區(qū)間的建立有助于協(xié)助臨床加強對感染性疾病的診斷和鑒別診斷，有助于后續(xù)聯(lián)合其他感染性標志物對特定感染性疾病進行進一步研究。