外泌體在消化道腫瘤轉(zhuǎn)移中的研究進展

陳 佳， 金 煒， 胡曉波

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院檢驗科，上海 200032）

消化道腫瘤是發(fā)病率與死亡率均較高的惡性腫瘤，主要表現(xiàn)出食欲不振、腹脹、腹痛、腹瀉、消瘦等癥狀，臨床表現(xiàn)缺乏特異性[1]，患者確診時往往已發(fā)展至晚期，喪失了根治的機會，預(yù)后較差。腫瘤轉(zhuǎn)移是造成消化道腫瘤患者死亡的主要原因，研究其機制有助于降低患者死亡率、改善患者預(yù)后。有研究結(jié)果顯示，外泌體在消化道腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，這為研究消化道腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)機制提供了新的視角，有望為消化道腫瘤治療提供新的策略[2]。本文擬對與消化道腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的外泌體的研究進展進行綜述，旨在為進一步探索消化道腫瘤轉(zhuǎn)移機制奠定基礎(chǔ)。

1 外泌體的生物學(xué)特性

外泌體是一類由腫瘤細胞、肥大細胞和樹突狀細胞等多種細胞分泌的雙層囊狀小泡，直徑為30～100 nm，廣泛存在于血液、唾液、乳汁、尿液及精液等多種體液中[3]。外泌體能通過與靶細胞的細胞膜融合、胞吞作用等方式將其攜帶的微小RNA（microRNA，miRNA）、信使RNA（messenger RNA，mRNA）、長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）及蛋白質(zhì)等傳遞至靶細胞中，介導(dǎo)細胞間的信息交流，并調(diào)控細胞的生理功能[4]。

2 外泌體與消化道腫瘤轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移是指惡性腫瘤細胞從原發(fā)部位，經(jīng)淋巴道、血管或體腔等途徑，到達其他部位繼續(xù)生長。轉(zhuǎn)移能力是癌細胞區(qū)別于正常細胞最基本的特征，也是導(dǎo)致患者腫瘤復(fù)發(fā)、病情惡化的病理基礎(chǔ)。近年來，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)外泌體廣泛地參與了消化道腫瘤轉(zhuǎn)移過程，主要通過對上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成、腫瘤微環(huán)境等的調(diào)控影響消化道腫瘤轉(zhuǎn)移[5-8]。

2.1 外泌體與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是指上皮細胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細胞的生物學(xué)過程，以上皮細胞極性的喪失及其間質(zhì)特性的獲得為主要特征，表現(xiàn)為細胞間和細胞與基底膜之間的黏附作用減弱，細胞獲得了浸潤性和游走遷移能力，在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[9-10]。外泌體在調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中起重要作用。HU等[11]的研究結(jié)果顯示，腫瘤相關(guān)成纖維細胞分泌的外泌體可將miRNA-92a-3p傳遞至結(jié)直腸癌細胞，miRNA-92a-3p通過下調(diào)含F(xiàn)-框WD重復(fù)域蛋白7（recombinant F-Box and WD repeat domain containing 7，F(xiàn)BXW7）表達靶向Wnt/β-catenin信號通路，抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，繼而抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移。PAN等[12]的研究結(jié)果顯示，lncRNA ZFAS1在胃癌細胞中呈高表達，通過外泌體在細胞間傳遞，促進胃癌細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進胃癌轉(zhuǎn)移。FU等[13]的研究結(jié)果顯示，三結(jié)構(gòu)域蛋白3（tripartite motif-containing protein 3，TRIM3）在胃癌患者血清外泌體中呈低表達，且可通過外泌體在細胞間傳遞，調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，抑制胃癌細胞轉(zhuǎn)移。LI等[14]發(fā)現(xiàn)胰腺癌細胞分泌的外泌體中l(wèi)nc-Sox2ot呈高表達，外泌體將lnc-Sox2ot傳遞至受體細胞后，可促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，進而促進胰腺癌轉(zhuǎn)移。MIN等[15]的研究結(jié)果顯示，T細胞釋放的外泌體通過上調(diào)β-catenin表達及活化核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）/snail 信號通路，誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促使食管癌轉(zhuǎn)移。CHEN等[16]的研究結(jié)果顯示，高轉(zhuǎn)移性肝癌細胞系MHCC97H分泌的外泌體傳遞至低轉(zhuǎn)移性肝癌細胞后，靶向絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）信號通路，誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致肝癌轉(zhuǎn)移。LIU等[17]的研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者血清中外泌體miRNA-106b-3p的表達顯著高于無轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，結(jié)直腸癌細胞釋放的外泌體miRNA-106b-3p能通過靶向肝癌缺失基因1（deleted in liver cancer 1，DLC-1），調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，導(dǎo)致結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移。

2.2 外泌體與血管生成

血管生成是指從已有的毛細血管或毛細血管后靜脈發(fā)展形成新的血管，是一個涉及多種因子的復(fù)雜過程。腫瘤組織新生血管結(jié)構(gòu)及功能異常，易發(fā)生滲漏，導(dǎo)致腫瘤細胞進入血管內(nèi)形成遠處轉(zhuǎn)移[18]。有研究結(jié)果顯示，外泌體在腫瘤血管生成過程中起重要作用[19]。YANG等[20]的研究結(jié)果顯示，胃癌細胞分泌的外泌體可將miRNA-130a傳遞至血管內(nèi)皮細胞，靶向c-MYB，促進血管生成，繼而調(diào)控胃癌的侵襲及轉(zhuǎn)移。ZENG等[21]的研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者血清外泌體miRNA-25-3p表達顯著高于無轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者（P＜0.01），結(jié)直腸癌細胞釋放的外泌體miRNA-25-3p能通過靶向Kruppel樣因子2（Kruppel-like factor 2，KLF2） 和Kruppel樣因子4（Kruppel-like factor 4，KLF4），調(diào)控內(nèi)皮細胞中血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）、緊密連接蛋白（zonula occludens，ZO）-1、閉合蛋白和ZO-5的表達，促進血管生成，最終導(dǎo)致結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移。CHIBA等[22]的研究結(jié)果顯示，胰腺癌細胞系PK-45H分泌的外泌體傳遞至人臍靜脈內(nèi)皮細胞后，通過動力蛋白的內(nèi)吞作用促進新生血管生成，繼而參與胰腺癌的遠處轉(zhuǎn)移。LI等[23]的研究結(jié)果顯示，賴氨酰氧化酶樣蛋白4（lysyl oxidase-like 4，LOXL4）在肝癌組織中呈高表達，肝癌細胞釋放的外泌體通過旁分泌機制將LOXL4轉(zhuǎn)移至人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞，促進血管生成，從而導(dǎo)致肝癌轉(zhuǎn)移。

2.3 外泌體與腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境是由腫瘤細胞、基質(zhì)細胞、免疫細胞及分泌型生物活性介質(zhì)等形成的局部內(nèi)環(huán)境，在腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮重要作用[24]。KHAZAEI等[25]的研究結(jié)果顯示，腫瘤相關(guān)成纖維細胞（cancer associated fibroblast，CAF）利用外泌體miRNA-451作為食管癌腫瘤微環(huán)境中的信號傳導(dǎo)分子，通過抑制靶基因MIF表達，調(diào)控食管癌轉(zhuǎn)移。WANG等[26]的研究結(jié)果顯示，胃癌細胞分泌的外泌體miRNA-27a在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮了重要作用，通過下調(diào)靶基因CSRP2的表達，誘導(dǎo)成纖維細胞重編程為CAF，從而促進胃癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。DAI等[27]的研究結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌細胞分泌的外泌體miRNA-10b通過靶向磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）信號通路促使成纖維細胞轉(zhuǎn)化為CAF，從而調(diào)控結(jié)直腸癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移。WANG等[28]的研究結(jié)果顯示，胰腺癌細胞在低氧微環(huán)境中會產(chǎn)生高表達miRNA-301a-3p的外泌體，靶向人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物（phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN）/磷脂酰肌醇3-激酶γ（phosphatidylinositol 3-kinase gamma，PI3Kγ）信號通路，誘導(dǎo)巨噬細胞極化為M2型巨噬細胞，進而促進胰腺癌轉(zhuǎn)移。FANG等[29]的研究結(jié)果顯示，原發(fā)性肝癌細胞分泌的外泌體miRNA-1247-3p通過靶向B4GALT3基因激活β1整合素/NF-κB信號通路，促進正常肺成纖維細胞轉(zhuǎn)化為CAF，CAF可分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）、趨化因子CXC配體12（chemokine CXC ligand 12，CXCL12）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等因子，促使炎性環(huán)境形成，破壞腫瘤微環(huán)境的平衡，導(dǎo)致肝癌出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。

3 總結(jié)與展望

外泌體作為一種重要的轉(zhuǎn)運工具，通過將其攜帶的蛋白質(zhì)、miRNA、lncRNA等分子傳遞至受體細胞，介導(dǎo)細胞間信號傳遞。外泌體可通過靶向上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成、腫瘤微環(huán)境等調(diào)控消化道腫瘤轉(zhuǎn)移過程，這為消化道腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)機制研究提供了新思路，并有望為消化道腫瘤治療提供新方法。但目前關(guān)于外泌體與消化道腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究較少，外泌體在消化道腫瘤轉(zhuǎn)移中的具體機制還有待于深入研究。