致耐受性細(xì)胞對自身免疫性甲狀腺炎的治療作用研究進(jìn)展

任子愚，陶玥廷，冉濤，周敏，劉東方

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，重慶 400010

傳統(tǒng)意義上的自身免疫性疾病是指特征性的全身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞激活，通過形成對抗宿主組織的自身抗體或內(nèi)源性蛋白特異性的效應(yīng)T細(xì)胞，引起急慢性炎癥反應(yīng)損傷組織器官的一類疾病[1-2]。自身免疫性甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis，AIT)一般稱為橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)，又稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，是一組頗具特色的疾病類型，其特征為免疫細(xì)胞的彌漫性炎性浸潤，淋巴細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞取代甲狀腺實(shí)質(zhì)并誘導(dǎo)甲狀腺腫大，最終導(dǎo)致腺體纖維化及甲狀腺激素分泌減少，從而造成臨床甲狀腺功能減退[3]。AIT的確切發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，基因遺傳多態(tài)性在其中具有重要作用，且環(huán)境因素、抗原呈遞、細(xì)胞因子失調(diào)及淋巴細(xì)胞活化的調(diào)控均起著關(guān)鍵作用。除此之外，家族內(nèi)自身免疫性甲狀腺疾病的聚集證明了常見的遺傳易感性也參與了疾病的發(fā)生發(fā)展[4]。針對此類患者，目前臨床上的治療選擇很少，大多數(shù)患者需要長期服用甲狀腺素來控制病情，對于免疫調(diào)控途徑的問題尚無良好的解決方法。不僅AIT，其他絕大多數(shù)的自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)等，均需依靠藥物長期維持。有研究表明，約30%的RA患者可以依靠藥物治療達(dá)到持續(xù)緩解，但如果中止治療，50%甚至更多的患者會復(fù)發(fā)[5-6]。而在過去的半個(gè)多世紀(jì)中，對于自身免疫性疾病的治療主要依靠免疫抑制療法，如皮質(zhì)醇及細(xì)胞毒劑等，但這種治療方式帶來的不利影響也隨著時(shí)間的推移逐漸顯露，如往往會全面抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)，從而使感染風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，甚至增加惡性腫瘤的罹患率[6]。

1 致耐受性細(xì)胞

近年來，大量研究轉(zhuǎn)至免疫調(diào)控方面，提出自身免疫性疾病治療的重點(diǎn)是恢復(fù)機(jī)體的免疫耐受性。誘導(dǎo)耐受性的治療方式提供了一種將“患病”的免疫系統(tǒng)“重置”為免疫耐受狀態(tài)的機(jī)會，致耐受性細(xì)胞(tolerogenic cells)這個(gè)概念也應(yīng)運(yùn)而生。經(jīng)過體外擴(kuò)增后移植進(jìn)入患者體內(nèi)，使機(jī)體恢復(fù)對自身抗原或是同種抗原的免疫耐受性的一類細(xì)胞被稱為致耐受性細(xì)胞[7]。目前研究主要發(fā)現(xiàn)有3類致耐受性細(xì)胞，分別為間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)及致耐受性樹突細(xì)胞(tolerogenic dendritic cells，tolDC)。致耐受性細(xì)胞也逐漸成為自身免疫性疾病的治療重點(diǎn)[8]。本文將主要圍繞這3類致耐受性細(xì)胞進(jìn)行介紹。

1.1 MSCs 眾所周知，MSCs是一種具有多向分化潛能的多能干細(xì)胞，可以從中胚層分化為多譜系細(xì)胞[9]，也可以從多種組織中分離及增殖，如脂肪組織、皮膚、牙髓、羊膜及臍帶等[10]。除了傳統(tǒng)的“細(xì)胞替代”——從中胚層分化為多譜系細(xì)胞以替代病變的細(xì)胞組織外，MSCs還具有獨(dú)特的免疫調(diào)控作用，即通過間接作用于一系列可溶性細(xì)胞因子，從免疫學(xué)層面調(diào)控多種抑炎因子釋放，使機(jī)體獲得免疫耐受性，保持組織穩(wěn)態(tài)[11]。

正是因?yàn)镸SCs獨(dú)特的免疫調(diào)控功能，使之成為自身免疫性疾病極佳的治療選擇。從定義上看，MSCs必須具有以下幾個(gè)特征：①具有特征性的成纖維細(xì)胞紡錘樣結(jié)構(gòu)；②在體外能誘導(dǎo)分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及軟骨細(xì)胞；③經(jīng)過流式細(xì)胞檢測，其在表型上白細(xì)胞分化抗原(cluster of differentiation，CD)105、CD73及CD90呈陽性，CD45、CD34、CD14、CD11b、CD3及CD19則呈陰性[12]。MSCs具有通過細(xì)胞間接觸及旁分泌相互作用，借助多種可溶性介質(zhì)(吲哚胺-2,3-雙加氧酶、前列腺素E2及轉(zhuǎn)化生長因子β等)[13]參與調(diào)節(jié)先天性及適應(yīng)性免疫細(xì)胞的功能，可抑制效應(yīng)性T細(xì)胞增殖并促進(jìn)其分化為抑炎表型的Tregs[14]，并能抑制CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)的B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化并直接抑制B細(xì)胞的增殖、分化及趨化性，減少炎性細(xì)胞因子分泌，從而減輕自身免疫性疾病的炎癥反應(yīng)。

1.2 Tregs Tregs是機(jī)體內(nèi)一組表達(dá)CD4、CD25及細(xì)胞內(nèi)叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子3(forkhead box P3，F(xiàn)oxP3)蛋白的T細(xì)胞集合，它的主要作用是抑制效應(yīng)T細(xì)胞及其他免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能，以減少炎性因子的釋放，因此在獲得免疫耐受性的過程中必不可少[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，天然性CD25+CD4+FoxP3+Tregs缺乏或具有突變FoxP3基因的個(gè)體均會出現(xiàn)嚴(yán)重的自身免疫性疾病或變態(tài)反應(yīng)[16]。近年來，Tregs也被廣泛用于維持免疫穩(wěn)態(tài)的研究和治療中。

Tregs免疫調(diào)控作用的具體機(jī)制目前尚不明確，可能有數(shù)種潛在機(jī)制共同存在。有研究利用一種短期體外測定嚙齒動物CD25+CD4+抑制活性的監(jiān)測技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在存在抗原呈遞細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)的前提下，人類及嚙齒動物的Tregs與特異性抗原或多克隆T細(xì)胞抗原受體刺激因子(如anti-CD3 mAb)共培養(yǎng)時(shí)，CD4+CD25+Tregs可有效抑制其他CD4+及CD8+反應(yīng)性T細(xì)胞的增殖[17]；此外，CD4+CD25+Tregs還能抑制反應(yīng)性T細(xì)胞的細(xì)胞因子(特別是白細(xì)胞介素-2)的產(chǎn)生及其效應(yīng)物活性，提示Tregs在維持自我耐受及免疫穩(wěn)態(tài)時(shí)是依靠多種機(jī)制相互作用的，從而起到協(xié)同效應(yīng)。

1.3 tolDC 樹突細(xì)胞(dendritic cells，DC)是一種起源于骨髓造血干細(xì)胞的APC，當(dāng)其被活化時(shí)，會遷移至淋巴組織中與T、B細(xì)胞相互作用，以刺激調(diào)控免疫反應(yīng)。成熟的DC表達(dá)高水平的共刺激因子及黏附因子。DC在成熟過程中，由接觸抗原的外周組織遷移至次級淋巴器官，與T細(xì)胞接觸并激發(fā)免疫應(yīng)答[18]。作為目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的APC，在自身免疫性疾病中，DC會偏向促炎狀態(tài)，產(chǎn)生更多炎性因子并導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞增殖分化，甚至能夠誘導(dǎo)特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)生成，產(chǎn)生劇烈的免疫炎癥反應(yīng)。DC引起的免疫應(yīng)答強(qiáng)度及類型取決于多種因素，包括抗原性質(zhì)、DC類型及成熟狀態(tài)，以及其產(chǎn)生某些細(xì)胞因子的能力[19]。

值得注意的是，這樣一種功能強(qiáng)大的APC同時(shí)還具有重塑免疫耐受性的功能。典型DC一般可分為經(jīng)典型DCs(classical DCs)及漿細(xì)胞性DCs(plasmocytoid DCs)兩類[20]。而近年的前沿研究發(fā)現(xiàn)還存在一類“新型”樹突細(xì)胞——tolDC，其功能正好與傳統(tǒng)APC相反，在協(xié)調(diào)中樞及外周免疫耐受過程中起著至關(guān)重要的作用。這一類DC并不是獨(dú)立的新型種群，而是一部分活化狀態(tài)不同的DC集合。它們的調(diào)節(jié)功能取決于其激活狀態(tài)的差異。有研究發(fā)現(xiàn)，使用對表面抗原有反應(yīng)性的DC-限制性內(nèi)膜細(xì)胞受體(DC-restricted endocytic receptor，DEC-205)結(jié)合雞蛋溶菌酶(hen egg lysozyme，HEL)在體內(nèi)將抗原遞送至DC可誘導(dǎo)短暫的抗原特異性T細(xì)胞活化，繼而引起T細(xì)胞無應(yīng)答及缺失[21]。當(dāng)使用自身抗原及DEC-205反應(yīng)性抗體的融合物改善實(shí)驗(yàn)性自身免疫模型時(shí)，也觀察到了相似的效果。越來越多的證據(jù)表明，一些獨(dú)特激活狀態(tài)下的DC可響應(yīng)白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-10、IL-27、維生素A或芳烴受體配體等觸發(fā)的信號，從而限制效應(yīng)T細(xì)胞并提高免疫耐受性[22-23]。

AIT是一種常見的器官特異性自身免疫炎癥，好發(fā)于女性，環(huán)境、遺傳、基因易感性等多種因素導(dǎo)致了該疾病的發(fā)生發(fā)展，但其根本致病機(jī)制尚不清楚。該病的主要病理改變包括甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤、循環(huán)甲狀腺自身抗體激增，同時(shí)伴隨著甲狀腺功能的減退，并可與其他多種自身免疫性疾病伴隨發(fā)生。該病主要是由于甲狀腺細(xì)胞對其自身抗原如甲狀腺過氧化物酶(TPO)、甲狀腺球蛋白(Tg)及甲狀腺刺激激素受體(TSH-R)的免疫耐受性喪失，機(jī)體形成對抗宿主組織的自身抗體或是對內(nèi)源性自身肽特異的效應(yīng)T淋巴細(xì)胞，從而引起急慢性炎癥反應(yīng)[24]。體內(nèi)高濃度甲狀腺自身抗體可介導(dǎo)產(chǎn)生高水平促炎細(xì)胞因子如干擾素(interferon，IFN)-γ、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等，溶解正常甲狀腺濾泡細(xì)胞，而活化的效應(yīng)T淋巴細(xì)胞則浸潤至甲狀腺腺體組織中。這些促炎細(xì)胞因子會誘發(fā)甲狀腺上皮細(xì)胞表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)-Ⅱ類抗原，MHC-Ⅱ類抗原可能有助于自身反應(yīng)性T細(xì)胞群擴(kuò)增并延長炎癥反應(yīng)，從而進(jìn)一步活化淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生惡性循環(huán)，使患者甲狀腺組織破壞逐漸加重[25]。漫長且復(fù)雜的治療方式也使研究者們逐漸將焦點(diǎn)轉(zhuǎn)移至致耐受性細(xì)胞。

2 致耐受性細(xì)胞治療效應(yīng)的表達(dá)

目前，尚不清楚致耐受性細(xì)胞作為一種外源性體細(xì)胞是如何在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生治療作用的。一些研究發(fā)現(xiàn)，上述3種致耐受性細(xì)胞(MSCs、Tregs、tolDC)均可表達(dá)歸巢效應(yīng)，這也使它們在細(xì)胞移植后可以從移植部位經(jīng)過激活部位(區(qū)域淋巴結(jié))最終遷移至靶器官及組織，從而產(chǎn)生治療修復(fù)效果[26-27]。以Tregs為例，大多數(shù)的Tregs表面表達(dá)L-選擇素，這使其可進(jìn)入外周淋巴組織。而且有報(bào)道指出，經(jīng)過體內(nèi)抗原刺激后，炎癥趨化因子受體[chemokine (C-C motif) receptor，CCR]2、CCR4、CCR5、CCR8及調(diào)節(jié)亞群上的黏附分子如CD54和淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原(lymphocyte functionassociated antigen，LFA)-1類分子水平明顯增高，這表明Tregs能夠進(jìn)入炎癥組織并可能直接作用于炎癥部位，從而證實(shí)其具有歸巢能力[27]。而MSCs及tolDC相繼被證實(shí)具有類似的歸巢特性。細(xì)胞可通過趨化性遷移至靶器官或組織，產(chǎn)生特異性的治療效應(yīng)，這種特性也可能是致耐受性細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)控作用的關(guān)鍵方式。

3 致耐受性細(xì)胞治療自身免疫性甲狀腺炎

3.1 MSCs在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎(experimental autoimmune thyroiditis，EAT)動物模型中的治療效果 Tan等[28]利用外源性豬甲狀腺球蛋白混合弗氏佐劑建立起CBA/J小鼠EAT模型，被激活的B細(xì)胞及反應(yīng)性T細(xì)胞特異性識別自身抗原，導(dǎo)致小鼠甲狀腺組織損傷。該研究將EAT小鼠分為4個(gè)實(shí)驗(yàn)組和4個(gè)未經(jīng)處理的對照組，在不同時(shí)間點(diǎn)通過尾靜脈分別向?qū)嶒?yàn)組小鼠注射人羊膜來源間充質(zhì)干細(xì)胞(HA-MSCs)，盡管注射時(shí)間各異，但4個(gè)實(shí)驗(yàn)組小鼠血清甲狀腺自身抗體(TPOAb、TgAb)水平均低于4個(gè)未處理對照組；且在注射干細(xì)胞治療后，實(shí)驗(yàn)組小鼠血清B10細(xì)胞表達(dá)明顯上升，而B10細(xì)胞被證實(shí)是產(chǎn)生IL-10的主要來源，可抑制Th17細(xì)胞的分化[29]。此外，注射干細(xì)胞的小鼠血清中的Th17細(xì)胞也明顯下調(diào)，因此，MSCs可能是通過上調(diào)機(jī)體B10細(xì)胞、抑制Th17細(xì)胞分化而發(fā)揮治療EAT的作用的[28]。同樣的結(jié)果也在另一研究中得到證實(shí)，該研究利用同樣的方法建立EAT大鼠模型，在經(jīng)過外源性注射人來源臍帶MSCs后，干細(xì)胞處理組大鼠甲狀腺組織切片中的淋巴細(xì)胞浸潤較普通EAT組明顯減少，甲狀腺濾泡的破壞程度明顯減輕，大鼠血清中的Th17細(xì)胞比例也明顯下降[30]。

韓國首爾三星生物中心的Choi等[31]利用脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞(ADSCs)在C57BL/6小鼠EAT模型中同樣取得了良好的治療效果：與對照組相比，注射ADSCs的實(shí)驗(yàn)組小鼠血清IFN-γ、IL-6、IL-2及TNF-α等促炎因子水平降低，IFN-γ/IL-4比值下降了約1/3；且與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組小鼠表型為CD11b陽性的脾細(xì)胞數(shù)目、脾臟CD4+/IL-17+細(xì)胞比值均降低，而脾臟中Tregs數(shù)量則明顯上升；實(shí)驗(yàn)組小鼠血清自身抗體水平明顯改善。盡管缺乏相關(guān)臨床細(xì)胞移植治療的案例，但是MSCs移植作為一種體細(xì)胞移植療法，誘導(dǎo)AIT模型自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞產(chǎn)生耐受性的治療價(jià)值不可忽視。

3.2 Tregs對EAT的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制 早在2003年，Hori等[32]首次對Treg細(xì)胞這類特殊T細(xì)胞亞群進(jìn)行了詳盡的描述。此類淋巴細(xì)胞為特征性表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子FoxP3及高水平的IL-2受體α鏈的CD4+細(xì)胞。這些細(xì)胞最初被命名為天然Treg(nTreg)淋巴細(xì)胞，它們表現(xiàn)出明顯的抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)胞激活、增殖和炎性細(xì)胞因子合成的能力。Verginis等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)基因CBA/J小鼠模型中激活CD4+CD25+Tregs，可以抑制Tg誘導(dǎo)的EAT生成。多組動物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)Tregs在下調(diào)甲狀腺組織自身免疫反應(yīng)中起重要作用。Pan等[34]的另一項(xiàng)臨床研究同樣揭示了Tregs在抗自身免疫炎癥方面的獨(dú)特效應(yīng)：在AIT受試者中，未經(jīng)治療的患者血清Tregs水平與對照組相似，但明顯低于經(jīng)過數(shù)月治療后的AIT患者水平。該研究還發(fā)現(xiàn)Tregs會轉(zhuǎn)化為不同的亞群而發(fā)揮治療作用，如CD4+CD69+T淋巴細(xì)胞、CD4+NKG2D+細(xì)胞等，可表達(dá)IL-10、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)TNF受體及轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β以產(chǎn)生免疫調(diào)控作用。

Tregs治療EAT主要是利用細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路調(diào)控Th17/Tregs平衡，中和相關(guān)炎性信號因子，改善機(jī)體免疫耐受性以達(dá)到控制自身免疫炎癥的目的。Th17/Tregs平衡在AIT致病機(jī)制中至關(guān)重要，兩種細(xì)胞在AIT的發(fā)生發(fā)展中起完全相反的作用。Th17細(xì)胞促進(jìn)自身免疫反應(yīng)，而Tregs通過維持自身免疫耐受以控制自身反應(yīng)性T效應(yīng)細(xì)胞的擴(kuò)增及激活[35]。有研究發(fā)現(xiàn)，在格雷夫斯病(Graves disease，GD)患者外周血中，Th17比例及絕對數(shù)量較普通人群均有所增加，且致病性Th17細(xì)胞及IL-17水平與格雷夫斯眼病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[36-37]。Marazuela等[38]則在AIT患者外周血中觀察到Th17細(xì)胞水平及分化程度升高，IL-17生成增多。這些證據(jù)表明，致耐受性細(xì)胞療法的目的是直接或間接增加機(jī)體內(nèi)的Tregs表達(dá)量以調(diào)控機(jī)體免疫耐受性。Tregs在AIT疾病的進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸中占據(jù)了至關(guān)重要的地位。

3.3 tolDC對AIT的治療作用 Verginis等[33]研究發(fā)現(xiàn)，利用TNF-α處理并結(jié)合Tg刺激致半成熟狀態(tài)的骨髓源性DC可以抑制Tg性EAT的進(jìn)展，該處理方法在小鼠模型體內(nèi)激活了Tg特異性CD4+CD25+細(xì)胞，能在特異性識別Tg后分泌抗炎因子IL-10，并表達(dá)與Treg相關(guān)的表面標(biāo)志物。Tg刺激產(chǎn)生的半成熟DC在EAT中的致耐受潛力可能是由選擇性激活的Tg特異性CD4+CD25+Treg細(xì)胞介導(dǎo)的。

同樣的情況出現(xiàn)在Vasu等[39]的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)小鼠來源甲狀腺球蛋白(mTg)可使CBA/J小鼠呈現(xiàn)自身免疫甲狀腺炎狀態(tài)，但在mTg免疫前給予小鼠Fms樣酪氨酸激酶受體3-配體(Flt3-L)預(yù)處理的DC，可使甲狀腺炎會進(jìn)一步加重，相反，如果給予小鼠粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)處理的DC則可使小鼠產(chǎn)生免疫抑制效果而不會發(fā)展成EAT。這些經(jīng)GM-CSF治療小鼠的外周血淋巴細(xì)胞在體外用mTg刺激后產(chǎn)生更高水平的IL-4及IL-10，體內(nèi)也表達(dá)更高水平的CD4+CD25+細(xì)胞，從而抑制了mTg特異性T細(xì)胞反應(yīng)。上述結(jié)果表明，tolDC似乎是通過間接激活機(jī)體內(nèi)CD4+CD25+細(xì)胞產(chǎn)生IL-10等抗炎因子而發(fā)揮增強(qiáng)機(jī)體免疫耐受性的效果。這一細(xì)胞因子作用途徑也為AIT的治療提供了新的研究方向。

3.4 其他致耐受性細(xì)胞治療AIT的效果 2017年，在德國柏林由Coppola等[40]進(jìn)行的一項(xiàng)人角膜緣干細(xì)胞(fibroblast-like limbal stem cells，f-LSC)誘導(dǎo)免疫耐受從而治療AIT的臨床試驗(yàn)中，納入了31位血清高濃度TPOAb、TgAb的女性AIT患者，分離并提取其血液中的T淋巴細(xì)胞并與f-LSC共培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)f-LSC由于細(xì)胞間接觸反應(yīng)及多種可溶性細(xì)胞因子的生成達(dá)到低免疫原性狀態(tài)，而激活T淋巴細(xì)胞所需的一系列細(xì)胞因子表達(dá)則明顯減少。f-LSCs增強(qiáng)了程序性死亡配體1和2、吲哚胺-吡咯-2,3-雙加氧酶、IL-6及單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)等免疫抑制因子的表達(dá)，同時(shí)維持了MHC-Ⅱ類分子及共刺激分子的陰性表型。在共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，f-LSC抑制了40%以上健康外周血單核細(xì)胞的活化，同時(shí)促進(jìn)了免疫調(diào)節(jié)劑標(biāo)志物CD69的持續(xù)表達(dá)。在共培養(yǎng)條件下，那些來源于女性AIT患者的自身反應(yīng)T細(xì)胞Th1/Th2失衡均全面恢復(fù)。盡管在離體細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中取得了良好效果，但該團(tuán)隊(duì)并未進(jìn)行后續(xù)的臨床移植試驗(yàn)。

綜上所述，本文主要綜述了3種致耐受性細(xì)胞在AIT中耐受性重塑的部分機(jī)制。但大多結(jié)論依靠動物模型及少量的離體臨床研究得出，而在實(shí)際的臨床治療中能否取得療效仍缺乏系統(tǒng)性的臨床試驗(yàn)佐證。致耐受性細(xì)胞治療AIT具有良好的研究前景，隨著科技水平的不斷發(fā)展，致耐受性細(xì)胞無疑能改善傳統(tǒng)的AIT治療模式，為今后的臨床治療提供新方向。