鈉離子通道與精神分裂癥

靳書書 李秀英 陳 宏 靳麗麗

精神疾病的發(fā)病率越來越高，精神分裂癥作為一種常見的精神疾病，患病率也逐年增高，影響著全世界約1%的人口。作為一種慢性致殘性疾病，精神分裂癥給社會和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟負擔，但由于目前抗精神病藥物研發(fā)的局限性，研發(fā)出更有效果、不良反應(yīng)更小的抗精神病藥物迫在眉睫。目前許多研究發(fā)現(xiàn)離子通道作為神經(jīng)精神疾病的藥理學靶點，可能會在精神疾病中起著關(guān)鍵作用，本文對鈉離子通道在精神分裂癥中的作用作一綜述。

1 鈉離子通道

電壓門控鈉離子通道是由24個跨膜蛋白(TM)片段的單孔a亞基組成的一種跨膜蛋白，可分為4個結(jié)構(gòu)域，由于4個結(jié)構(gòu)域之間的連接體長度不同，在通道轉(zhuǎn)化、失活和藥物結(jié)合方面具有重要功能。鈉離子通道影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放、神經(jīng)元興奮性、基因轉(zhuǎn)錄和可塑性，在不同腦區(qū)發(fā)揮獨特的生理和藥理作用。目前已有9個基因(SCN1A、SCN2A、SCN3A、SCN4A、SCN5A、SCN8A、SCN9A、SCN10A和SCN11A)分別編碼電壓門控鈉離子通道Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.5、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9[1,2]。近年來，鈉離子通道一直是基礎(chǔ)醫(yī)學和藥物研發(fā)的研究熱點。目前鈉離子通道阻滯劑已用作情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥和抗精神病藥。因此，鈉離子通道可能是治療精神分裂癥的一個有價值的藥物靶點。

2 鈉離子通道與精神分裂癥

上世紀90年代，已經(jīng)在人類染色體上發(fā)現(xiàn)離子通道的基因，雖然精神分裂癥的病因仍有待確定，但是既往大量研究表明神經(jīng)發(fā)育異常在精神分裂癥的發(fā)展過程中發(fā)揮著十分重要的作用。癲癇、偏頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)疾病與離子通道突變有關(guān)，而且電壓門控鈉離子通道對神經(jīng)元動作電位的產(chǎn)生和傳播有關(guān)鍵作用，因此有理由相信鈉離子通道活動的改變會損害神經(jīng)系統(tǒng)的功能，進而導致精神分裂癥的發(fā)生[2]。那么鈉離子通道就有可能作為神經(jīng)精神疾病的藥物干預的靶點。

2.1 Nav1.2通道 Nav1.2通道在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達，聚集在軸突始段的近端，介導動作電位反向傳播至胞體中起著關(guān)鍵作用，對突觸可塑性的調(diào)節(jié)、逆行神經(jīng)遞質(zhì)、營養(yǎng)因子的釋放以及尖峰時間依賴的可塑性等方面具有重要作用。Nav1.2水平的升高對這些功能可能有影響，從而干擾前額葉皮層(PFC)神經(jīng)回路，最終導致精神分裂癥[3]。SCN2A基因是電壓門控鈉離子通道家族的一員[4]，Nav1.2是SCN2A基因編碼的電壓門控鈉離子通道亞單位，研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥與SCN2A基因的多態(tài)性有關(guān)[5]。Carroll LS等[6]對980例精神分裂癥患者進行基因全序列突變篩查發(fā)現(xiàn)SCN2A罕見的LoF突變以適度滲透的方式增加了精神分裂癥發(fā)病的風險。Li J等[7]同樣應(yīng)用全基因組關(guān)聯(lián)研究和全外顯子序列(WES)技術(shù)對罕見變異(如LoF變異)進行研究也發(fā)現(xiàn)了罕見基因突變在精神分裂癥發(fā)病中的作用。大規(guī)模的全外顯子組測序研究發(fā)現(xiàn)，SCN2A的從頭突變在精神分裂癥患者中是最常見的[4]。Dickinson D等[5]研究結(jié)果表明，在精神分裂癥復雜的遺傳風險結(jié)構(gòu)中，可能出現(xiàn)一種強烈的、定向特異性的SCN2A與認知缺陷有關(guān)。在一項對60 000多名參與者的精神基因組學聯(lián)合分析中，SCN2A中的幾個單核苷酸多態(tài)性(SNPs)顯示與精神分裂癥相關(guān)[8]。由此可見，SCN2A基因在精神分裂癥發(fā)病中的作用，有望幫助理解某些復雜的精神疾病的分子發(fā)病機制，為基因治療精神分裂癥提供了方向。另外谷氨酸和氨基丁酸信號的改變可能與精神分裂癥小鼠的認知缺陷有關(guān)，Nav1.2通道阻滯劑拉莫三嗪可以改善模型小鼠的認知缺陷[9]，這一發(fā)現(xiàn)找到了一個以Nav1.2為靶點，通過調(diào)節(jié)谷氨酸能和氨基丁酸能通路治療精神分裂癥的新方向。

2.2 Nav1.6通道 Nav1.6同樣在錐體細胞亞群中表達，聚集在軸突始段的遠端，主要負責動作電位的啟動[3]。研究發(fā)現(xiàn)中國漢族人群中精神分裂癥患者自殺的易感性與編碼Nav1.6的基因SCN8A的突變有關(guān)[10]。目前研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物利培酮是通過阻斷Nav1.6通道離子電流發(fā)揮作用的。Brauner JM等[11]采用全細胞電壓鉗制技術(shù)研究抗精神病藥物利培酮對轉(zhuǎn)染Nav1.6通道的N1E-115小鼠神經(jīng)母細胞瘤細胞鈉電流的影響，發(fā)現(xiàn)利培酮對鈉離子電流能產(chǎn)生強烈的使用依賴性阻斷。但是，其他阻斷Nav1.6通道的藥物是否可以作為抗精神病藥物還有待于進一步研究。Nav1.6的激活電位低，又處于軸突始段，所以Nav1.6被認為是軸突動作電位的“引爆器”，作用十分突出。那么有理由相信，Nav1.6通道可以作為抗精神病藥物的靶點進行研究，同時也為精神分裂癥的基因治療提供了方向。

2.3 Nav1.1通道 伽瑪振蕩異常和快速增加的γ-氨基丁酸能(GABAergic)中間神經(jīng)元功能下降是精神分裂癥的一個重要病理生理特征。電壓門控鈉離子通道Nav1.1在小清蛋白(parvalbumin,PV)陽性神經(jīng)元中高表達，表達PV的快速刺激抑制性中間神經(jīng)元(FSINs)的放電特性受損導致PFC誘發(fā)伽瑪振蕩減少可能與精神分裂癥的發(fā)生有關(guān)。Von Schoubye NL等[12]發(fā)現(xiàn)新型鈉通道激活劑Lu AE98134促進了HEK293細胞系(SCN1A和SCN1Ba)表達的Nav1.1通道介導的電流，并通過降低精神分裂癥小鼠模型動作電位的時間和閾值來挽救FSINs的放電特性，使模型小鼠FSINs放電特性正?；?，同時發(fā)現(xiàn)在γ頻率范圍內(nèi)刺激FSINs可恢復Dlx5/6+/-小鼠(出現(xiàn)認知缺陷的精神分裂癥突變小鼠模型)的認知缺陷。雖然Lu AE98134也調(diào)節(jié)Nav1.2和Nav1.5通道，但Nav1.2不存在于PV中，而Nav1.5主要在心臟而不是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達，故Nav1.2或Nav1.5通道不太可能受到影響。與上述發(fā)現(xiàn)一致，有研究發(fā)現(xiàn)Nav1.1功能喪失突變的小鼠，由于軸突始段動作電位的啟動不足，從而導致FSIN興奮性降低[13]。由此可見，Nav1.1通道激活劑可能對精神分裂癥患者的癥狀和認知缺陷有一定的改善作用。由于Nav1.1是快速尖峰GABAergic中間神經(jīng)元中最重要的啟動動作電位的鈉離子通道，選擇性激活Nav1.1可能是治療精神分裂癥一種新的潛在藥物靶點治療模式。

2.4 Nav1.5通道 Nav1.5通道抑制劑普萘洛爾使精神分裂癥患者的精神癥狀得到改善，Roberts E[14]認為由編碼Nav1.5通道的SCN5A基因突變引起的邊緣系統(tǒng)GABAergic功能障礙是導致精神分裂癥易感性的一種原因。Kim DH等[15]采用全細胞膜片鉗技術(shù)研究了抗精神病藥物三氟拉嗪對HEK293細胞表達的人Nav1.5(hNav1.5)電流的影響，發(fā)現(xiàn)Nav1.5通道有抑制作用。但目前關(guān)于精神分裂癥Nav1.5通道的研究仍然很少，又因為Nav1.5通道是心肌細胞的主要亞型，利用Nav1.5通道靶向治療精神分裂癥心臟會受到一定影響，使得此項研究變得更加困難，但是基于Nav1.5通道的作用，有可能會研究出治療精神分裂癥的靶向藥物。

2.5 Nav1.7通道、Nav1.8通道 目前對于Nav1.7、Nav1.8通道的研究很少，Nav1.7在痛覺中有重要作用?？咕癫∷幬锫缺嚎梢砸种芅av1.7，Lee SJ等[16]采用全細胞膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)氯丙嗪通過穩(wěn)定具有強使用依賴性抑制的失活狀態(tài)來阻斷人Nav1.7(hNav1.7)電流。轉(zhuǎn)錄因子4(TCF4)是與精神分裂癥相關(guān)的多效性基因，為了了解TCF4的神經(jīng)生物學，Rannals MD等[17]利用子宮內(nèi)電穿孔和翻譯核糖體親和純化(iTRAP)技術(shù)，結(jié)合子宮電穿孔和核糖體親和純化，電穿孔靶向內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(mPFC)-與精神疾病認知缺陷相關(guān)的重要腦區(qū)，發(fā)現(xiàn)TCF4通過抑制SCN10A(編碼Nav1.8通道)和KCNQ1調(diào)節(jié)前額葉神經(jīng)元(PFC)的內(nèi)源性興奮性。Nav1.7、Nav1.8通道的生理作用是否可以作為抗精神病靶向藥物還需要大量的研究來證實，另外編碼Nav1.7和Nav1.8的SCN9A、SCN10A基因突變和精神分裂癥是否有關(guān)還有待進一步研究。

2.6 鈉漏通道NALCN 鈉漏通道(NALCN)是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)、離子通道的假定輔助亞基(UNC-79、UNC-80)、NCA定位因子-1(NLF-1)和src家族的酪氨酸激酶(SFKs)的復合體的一部分，在哺乳動物中，NALCN是一種1738氨基酸蛋白質(zhì)形成復合體的通道孔，具有類似于電壓門控鈉和鈣通道的預測拓撲結(jié)構(gòu)，主要表達于調(diào)節(jié)靜息膜電位和神經(jīng)元興奮性的神經(jīng)元中，決定細胞外Na+對神經(jīng)元興奮性的影響以及神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，但它的神經(jīng)元定位仍不清楚，所以免疫組織化學特異性抗體的研究對其定位的發(fā)現(xiàn)十分重要[18]。編碼NALCN的基因可能是精神分裂癥易感位點，Kang HJ等[19]發(fā)現(xiàn)NALCN mRNA表達與人腦中精神分裂癥相關(guān)基因GABRB2之間具有相關(guān)性。另外Mead CL等[20]通過蛋白質(zhì)組學研究表明，UNC-80可能與精神分裂癥易感基因產(chǎn)物(肌)營養(yǎng)不良短小蛋白結(jié)合蛋白(dysbindin)屬于同一蛋白質(zhì)復合物，進一步表明NALCN通道體與精神分裂癥有關(guān)。盡管在2007年Lu B等[21]發(fā)現(xiàn)了NALCN的第一個功能特性：小鼠海馬神經(jīng)元抗河豚毒素(TTX)鈉漏通道，但是目前對NALCN通道體的研究很少，還沒有關(guān)于NALCN的藥理學報道，對研究NALCN的性質(zhì)和活性顯然是一個重要障礙，以至其激活機制的功能性尚不能確定。所以目前迫切需要發(fā)現(xiàn)特異性的NALCN激動劑/拮抗劑，促進對NALCN通道體的功能特性和生理作用的了解，為盡快研究NALCN是否可以作為抗精神病藥物的藥物靶點提供方向，也可能開發(fā)新的治療策略。

3 小結(jié)

基于以上證據(jù)，電壓門控鈉離子通道特性的改變以及編碼他們的基因突變可能與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)，由于這方面的研究很少，至于精神分裂癥癥狀是如何導致的還有待進一步探究。電壓門控離子通道作為神經(jīng)元內(nèi)源性興奮性的關(guān)鍵因素，與許多遺傳性疾病有關(guān)，是藥物干預的重要靶點，目前已發(fā)現(xiàn)有特異性的鈉離子通道激活劑、抑制劑對精神分裂癥的癥狀有效，是否可以在現(xiàn)有抗精神病藥物治療的基礎(chǔ)上加用鈉離子通道激活或抑制劑對精神分裂癥會更有效還需要進一步的臨床試驗，若有效，制成復合劑對患者服藥的依從性會更有幫助。另外對精神分裂癥的治療可以從基因的角度進行干預。不同類型的精神分裂癥是否與不同的鈉離子通道的電生理改變、基因突變有關(guān)，若有聯(lián)系，對精神分裂癥不同類型患者進行特異性治療將會更容易。全細胞膜片鉗技術(shù)、免疫組織化學實驗、全細胞電壓鉗技術(shù)、轉(zhuǎn)基因技術(shù)都能為以后的研究提供基礎(chǔ)研究技術(shù)支持，尤其是轉(zhuǎn)基因技術(shù)，它可以模仿不同類型的單基因遺傳精神疾病的小鼠模型，這些模型為研究精神疾病病理學的細胞和分子機制以及測試新的藥物干預提供了條件，有助于研發(fā)出對精神分裂癥具有治療潛力的選擇性鈉離子通道調(diào)節(jié)劑。