瘦素介導(dǎo)運(yùn)動緩解阿爾茨海默病的作用機(jī)制

楊凡

(安徽機(jī)電職業(yè)技術(shù)學(xué)院，安徽 蕪湖 241002)

阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)是以記憶減退和認(rèn)知功能異常為臨床癥狀的神經(jīng)退行性疾病[1]。“Aβ學(xué)說”認(rèn)為細(xì)胞外異常積聚的Aβ是AD主要病理特征，也是AD主要致病因素，但確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前尚無有效治療AD的藥物。研究表明，瘦素對許多神經(jīng)退行性疾病，包括缺血性中風(fēng)、癲癇和帕金森病起到治療作用。瘦素對AD具有一定的治療作用，臨床研究證實(shí)，外周血液瘦素濃度升高顯著降低AD的發(fā)病幾率[2]。

1 瘦素的結(jié)構(gòu)及功能

瘦素主要是由白色脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)類激素，其前體由167個氨基酸殘基組成，N末端含有21個氨基酸殘基信號肽，C端含有2個半胱氨基酸殘基，成熟的瘦素由其前體去掉N端的信號肽而形成的含有146氨基酸殘基組成的[3]。瘦素具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，其中較重要的是作用于下丘腦的代謝調(diào)節(jié)中樞，發(fā)揮抑制食欲，減少能量攝取的作用。瘦素不僅能調(diào)節(jié)體內(nèi)能量平衡，同時又具有神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)和代謝等功能。瘦素依靠受體(leptin receptor，LR)發(fā)揮作用，根據(jù)所含氨基酸長度的不同，LR有長型受體和短型受體兩種。外周血液瘦素濃度的高低受白色脂肪組織的影響，肥胖導(dǎo)致外周血液瘦素濃度顯著升高，而體重減少導(dǎo)致血液瘦素濃度隨之降低[4]。

瘦素分泌呈現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性，急性的能量限制可以使瘦素濃度在24 h內(nèi)下降30%，而能量過?？梢允寡菏菟貪舛仍?～8 h內(nèi)提高35%。瘦素由脂肪組織分泌到外周血液后，部分通過血腦屏障進(jìn)入到腦內(nèi)，腦積液瘦素濃度可以達(dá)到12 ng/mL，而多余的瘦素在通過血腦屏障的過程中被腦脊液所清除，以保持腦內(nèi)瘦素濃度的穩(wěn)定[5]。

2 瘦素與AD

血液瘦素濃度高的老年人患癡呆和AD的幾率明顯降低，而AD患者血液瘦素濃度顯著下降[6]。對TgCRND8小鼠給予瘦素治療后顯著減少Aβ的異常聚集和tau蛋白磷酸化水平，改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，瘦素通過激活A(yù)MPK減少Aβ的異常聚集[7]。對小鼠海馬注射瘦素后，小鼠記憶能力顯著增強(qiáng)。而LR缺失的大鼠和小鼠均表現(xiàn)出明顯的學(xué)習(xí)記憶障礙，提示瘦素可能參與了海馬學(xué)習(xí)記憶的形成。研究[8]證實(shí)，瘦素通過增加了海馬突觸發(fā)生，通過BK離子通道調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元的興奮性，從而提高了海馬的學(xué)習(xí)記憶能力。也有研究證實(shí)瘦素促進(jìn)成年小鼠海馬齒狀回神經(jīng)發(fā)生，對海馬神經(jīng)元的存活至關(guān)重要[9]。以上研究提示，瘦素與AD的發(fā)生密切相關(guān)，瘦素通過激活相關(guān)的信號通路，減少Aβ的異常聚集，提高海馬學(xué)習(xí)記憶能力。

3 瘦素與Aβ代謝

Aβ學(xué)說認(rèn)為：APP在β-分泌酶的作用下，水解產(chǎn)生出(sAPPβ)和膜結(jié)合的C末端含有99個氨基酸片段的C-99，隨后，在γ-分泌酶的作用下，C-99被裂解為Aβ，即淀粉樣蛋白(Aβ)代謝途徑[10]，因此Aβ細(xì)胞外異常聚集被認(rèn)為是導(dǎo)致AD發(fā)生的主要病因之一，瘦素可以抑制Aβ的生成，瘦素抑制劑會導(dǎo)致海馬Aβ聚集和磷酸化tau蛋白顯著增加，而瘦素可以通過降低β裂解酶的表達(dá)和GSK-3β活性，減少Aβ的異常聚集，降低tau蛋白磷酸化水平。研究[11]證實(shí)，持續(xù)的瘦素治療顯著降低Tg2576小鼠海馬Aβ的含量，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，瘦素可以降低人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中β分泌酶的活性。過氧化物酶體增生物激活受體(peroxisome proliferator activated receptor，PPARγ)負(fù)向調(diào)節(jié)β-分泌酶的表達(dá)水平。而瘦素通過提高PPARγ表達(dá)和活性，降低β-分泌酶的表達(dá)水平。實(shí)驗(yàn)[12]證實(shí)，瘦素通過激活A(yù)MPK抑制GSK-3β降低tau蛋白的磷酸化。也有研究[13]證實(shí)，瘦素通過STAT3負(fù)向調(diào)節(jié)β-分泌酶的表達(dá)。STAT3能夠?qū)Ζ?分泌酶產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用因?yàn)棣?分泌酶啟動子區(qū)域含有大量的STAT3結(jié)合位點(diǎn)。

γ-分泌酶被認(rèn)為是導(dǎo)致Aβ產(chǎn)生的關(guān)鍵酶之一，在β分泌酶的作用下，APP首先被裂解為sAPPβ和C99，C99隨后在γ-分泌酶的作用下被裂解為Aβ。早老素蛋白(PS)是其主要活性成分，主要是由早老素蛋白(PS)、Nicastrin、Aph-1和Pen-2組成的蛋白復(fù)合體，PS有PS1和PS2兩種同源蛋白，均為多次跨膜蛋白，PS1廣泛分布于腦內(nèi)[14]。瘦素可以調(diào)節(jié)γ-分泌酶轉(zhuǎn)錄水平和蛋白表達(dá)，瘦素治療可以顯著降低PS1、Nicastrin、Aph-1和Pen-2表達(dá)水平，瘦素通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)PS1、Nicastrin、Aph-1和Pen-2信號和轉(zhuǎn)錄調(diào)控，降低腦內(nèi)PS1蛋白表達(dá)水平[15]。瘦素通過控制PS1的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)PS1蛋白表達(dá)水平，并減少γ-分泌酶其他亞型的表達(dá)，降低γ-分泌酶活性，減少Aβ的產(chǎn)生。但瘦素調(diào)節(jié)γ-分泌酶具體機(jī)制還不清楚，需要進(jìn)一步的研究和證實(shí)。

4 瘦素與Aβ的降解

胰島素降解酶(insulin degradation enzyme，IDE)可以通過降解多余的胰島素緩解高胰島素血癥，對維持機(jī)體正常胰島素水平具有重要的作用。IDE對Aβ也具有降解作用。IDE基因敲除小鼠海馬Aβ含量明顯增加。老年斑周圍IDE免疫反應(yīng)增強(qiáng)[16]。AD大腦海馬IDE表達(dá)顯著下降。瘦素通過AMPK/SIRT1信號通路調(diào)節(jié)Aβ的生成[17]。而研究證實(shí)，瘦素在Aβ的生成、清除和降解三個階段均會產(chǎn)生作用，瘦素通過激活A(yù)KT信號通路增加IDE的水平，加快Aβ的降解速度，瘦素還可以通過提高星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的吞噬功能，加速Aβ的胞內(nèi)降解或通過血腦屏障運(yùn)輸?shù)侥X外，瘦素也可以通過調(diào)節(jié)載脂蛋白的表達(dá)加速對Aβ的清除[18]。

5 運(yùn)動與AD

體育鍛煉對學(xué)習(xí)記憶具有重要的促進(jìn)作用，并對神經(jīng)退行性疾病具有預(yù)防和保護(hù)作用，研究[19]發(fā)現(xiàn)，3 w的自主跑輪運(yùn)動降低TG2576小鼠大腦皮層可溶性Aβ的含量，運(yùn)動鍛煉能降低AD小鼠纖維化Aβ含量、改善TG2576小鼠的認(rèn)知能力。研究也[20]發(fā)現(xiàn)，5 w的跑臺運(yùn)動降低APP/PS1小鼠大腦Aβ水平。運(yùn)動鍛煉可能通過減少Aβ聚集，達(dá)到緩解AD癥狀、改善AD認(rèn)知功能的目的。其機(jī)制可能是運(yùn)動通過調(diào)節(jié)APP蛋白表達(dá)和代謝水平，抑制了Aβ的生成[21]。另一種可能的機(jī)制是運(yùn)動導(dǎo)致的蛋白酶活性增加上調(diào)了APP蛋白水解作用[22]。

6 運(yùn)動與瘦素

運(yùn)動對瘦素的影響機(jī)制可能是運(yùn)動減少了體脂含量，導(dǎo)致能量的負(fù)平衡。肥胖、能量過剩、胰島素水平、糖皮質(zhì)激素、葡萄糖、腫瘤壞死因雌激素以及白介素等因素會增加瘦素的表達(dá)，而雄激素、急性的能量限制、生長激素、長時間的耐力運(yùn)動均可導(dǎo)致瘦素濃度的下降。研究[23]證實(shí)，短時間力竭功率自行車測試導(dǎo)致成年男性血漿瘦素水平下降。而20 min的50% VO2max運(yùn)動后即刻和1 h后瘦素水平均顯著下降，60 min的70% VO2max長跑后48 h，瘦素水平比運(yùn)動前、運(yùn)動后即刻和運(yùn)動后均顯著下降[24]。也有研究[25]證實(shí)，60 min的功率自行車運(yùn)動沒有改變血漿瘦素水平。對士兵進(jìn)行為期8 d的高強(qiáng)度訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)受試著瘦素水平降至原來的三分之一[26]。以上研究結(jié)果顯示，運(yùn)動對瘦素濃度的影響可能是通過減少體脂引起的而運(yùn)動強(qiáng)度和被試者個體差異導(dǎo)致的研究結(jié)果的異同。

運(yùn)動可以改善瘦素抵抗，提高瘦素敏感性。大部分肥胖患者外周血液瘦素濃度較高，但同時存在對瘦素不敏感的現(xiàn)象，提示機(jī)體存在瘦素抵抗。在導(dǎo)致瘦素抵抗的眾多機(jī)制中，細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白3(cytokine signal transduction inhibition protein 3，SOCS3)被認(rèn)為是瘦素抵抗的負(fù)性調(diào)節(jié)因子之一。在瘦素信號傳導(dǎo)過程中，長型受體LRb被認(rèn)為具有信號傳導(dǎo)作用的功能受體，瘦素與LRb結(jié)合后，可以激活JAK/STAT/ERK、PI3K/Akt/mTOR 和AMPK/SIRT1等多條信號通路。而SOCS3可競爭性結(jié)合LRb的Tyr985位點(diǎn)，阻止STAT3的活化，抑制瘦素受體后信號傳導(dǎo)。研究[27]證實(shí)，高脂飲食導(dǎo)致SD大鼠血漿瘦素水平和SOCS3顯著增高，下丘腦LRb蛋白表達(dá)減少，8 w的中等強(qiáng)度的跑臺運(yùn)動顯著降低大鼠血漿瘦素水平，SOCS3蛋白表達(dá)減少，而下丘腦LRb蛋白表達(dá)和pSTAT3活性增加，提示運(yùn)動可以降低SOCS3蛋白表達(dá)水平，改善中樞瘦素抵抗，提高瘦素信號傳導(dǎo)功能。研究[28]證實(shí)，高脂飲食導(dǎo)致的大鼠瘦素抵抗是因?yàn)镾OCS3與LRb受體的結(jié)合增加，而運(yùn)動緩解瘦素抵抗的原因是運(yùn)動降低了SOCS3與LRb受體的結(jié)合,減少了SOCS3對瘦素信號傳導(dǎo)的抑制作用。研究[29]也證實(shí)，高脂飲食下調(diào)下丘腦LRb蛋白表達(dá)水平，而SOCS3 mRNA 表達(dá)量升高，10 w的游泳運(yùn)動降低下丘腦SOCS3蛋白表達(dá)水平，使LRb蛋白含量增加，增加瘦素與LRb的結(jié)合能力，緩解瘦素抵抗。

運(yùn)動對AD瘦素抵抗也具有一定的緩解作用，高脂飲食導(dǎo)致PS19小鼠發(fā)生AD樣病變，并伴有高瘦素血癥、tau蛋白病理改變和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞過度激活，而自主跑輪運(yùn)動可以緩解瘦素抵抗，提高瘦素敏感性，使STAT3活性增加，改善PS19小鼠AD樣病變[30]。

總之，瘦素及受體參與AD的病理進(jìn)程，瘦素信號傳導(dǎo)通路障礙與Aβ異常聚集及tau蛋白磷酸化密切相關(guān)，運(yùn)動可以預(yù)防和緩解AD，推測其機(jī)制可能是：(1)運(yùn)動通過緩解瘦素抵抗，通過抑制β-分泌酶和γ-分泌酶酶的活性，減少Aβ的生成；(2)運(yùn)動提高瘦素敏感性，通過激活A(yù)KT信號通路增加IDE蛋白表達(dá)水平，加快Aβ的降解；(3)運(yùn)動通過激活瘦素信號傳導(dǎo)通路，激活A(yù)MPK抑制GSK-3β活性，降低tau蛋白的磷酸化。但具體的機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究。