93例甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)報(bào)告分析

楊雪

（河南省食品藥品評(píng)價(jià)中心，河南 鄭州 450018）

0 引言

甲磺酸阿帕替尼（apatinib，YN968D1）是我國(guó)自主研發(fā)的抗腫瘤血管生成的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），通過(guò)抑制腫瘤血管形成，從而達(dá)到控制腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展的目的。目前該藥物已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，成為全球首個(gè)晚期胃癌的口服抗血管生成藥物，主要用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌的患者。隨著阿帕替尼在臨床上的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)和安全性問(wèn)題得到越來(lái)越多的關(guān)注。本文對(duì)2016年1月1日至2019年4月30日國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)河南省平臺(tái)上報(bào)的93例甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)/事件進(jìn)行分析，旨在探索分析甲磺酸阿帕替尼片所致不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律及臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源。檢索國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)河南省平臺(tái)，從2016年1月1日至2019年4月30日收到的甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)報(bào)告，經(jīng)篩選，去除重復(fù)報(bào)告，共收到合格報(bào)告93例。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。運(yùn)用Excel軟件，分別按不良反應(yīng)類型、患者基本情況、原患疾病、用法用量、發(fā)生時(shí)間、不良反應(yīng)累及系統(tǒng)和表現(xiàn)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)類型。93例不良反應(yīng)報(bào)告中，一般報(bào)告71例（76.34%），嚴(yán)重報(bào)告22例（23.66%）。2016年至2019年，甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，見表1。

表1 不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量

2.2 患者年齡與性別分布。93例甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)報(bào)告中，男52例，女41例，男女性別比例為1.27:1。年齡15-44歲的有10例（10.75%），45-64歲的有51例（54.84%），65歲及以上的有32例（34.41%）。45歲的中老年人群占了89.25%。

2.3 原患疾病。93例甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)病例報(bào)告中，原患疾病為胃癌等與說(shuō)明書適應(yīng)證相關(guān)的有31例，占33.33%；其他如腸癌、卵巢癌、肺癌、食管癌、膽管癌、肝癌等有62例，占66.67%。

2.4 用法用量。93例甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)病例報(bào)告中，35例為250 mg/日，3例為425 mg/日，48例為500 mg/日，4例為750 mg/日，3例為850 mg/日。84例為每日一次，9例為每日兩次。

2.5 發(fā)生時(shí)間。93例甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)病例報(bào)告中，44例在服藥后10 d內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)，其余47例均在10 d及以后出現(xiàn)，見表2，出現(xiàn)時(shí)間最慢的為用藥后2年，2例發(fā)生時(shí)間不詳。

2.6 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)。93例甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)病例報(bào)告，涉及不良反應(yīng)共119例次，累及的系統(tǒng)主要以全身性損害、心血管系統(tǒng)一般損害、胃腸系統(tǒng)損害、紅細(xì)胞異常、泌尿系統(tǒng)損害等為主，從具體臨床表現(xiàn)來(lái)看，高血壓、乏力、骨髓抑制、蛋白尿、手足綜合征、口腔潰瘍等較為多見，見表3。

表2 發(fā)生時(shí)間分布（n，%）

表3 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)[n（%）]

2.7 嚴(yán)重不良反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)。22例甲磺酸阿帕替尼片嚴(yán)重不良反應(yīng)病例報(bào)告，涉及不良反應(yīng)共30例次，以紅細(xì)胞異常、全身性損害為主。從具體臨床表現(xiàn)來(lái)看，骨髓抑制、手足綜合征、肝功能異常、白細(xì)胞減少、乏力等較為多見，見表4。

3 討論

3.1 年齡分析。阿帕替尼是我國(guó)完全自主研發(fā)的抗胃癌新藥，2014年10月17日由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。河南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)平臺(tái)上，從2016年才有阿帕替尼的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，故只檢索到93例不良反應(yīng)病例報(bào)告。本研究中，阿帕替尼的不良反應(yīng)高發(fā)年齡為≥45歲的中老年，中來(lái)年人身體功能已經(jīng)開始衰退，并常伴有其他系統(tǒng)疾病，故不良反應(yīng)發(fā)生的概率較高。

3.2 原患疾病分析。本研究中，有62例為非說(shuō)明書適應(yīng)癥用藥。阿帕替尼說(shuō)明書的適應(yīng)癥為胃腺癌和胃-食管結(jié)合部腺癌，但現(xiàn)在也有在其他實(shí)體瘤中開展臨床試驗(yàn)的，如在晚期三陰性乳腺癌、晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中也帶來(lái)一定的療效，且副反應(yīng)可控[1]。個(gè)案報(bào)道表明，阿帕替尼應(yīng)用在胰腺癌、肝癌、肝內(nèi)膽管癌、卵巢癌、軟組織肉瘤、膠質(zhì)瘤的治療中也頗具療效[2-7]。

表4 嚴(yán)重不良反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)[n（%）]

3.3 用藥劑量分析。本研究中，阿帕替尼劑量范圍在每日250-85 0mg均有不良反應(yīng)報(bào)告，這說(shuō)明不良反應(yīng)的發(fā)生可能與藥物使用劑量無(wú)關(guān)。通過(guò)用法用量分析發(fā)現(xiàn)，即使250 mg/日的劑量，也有患者不耐受不良反應(yīng)，而停藥。崔琪等[8]的統(tǒng)計(jì)分析表明使用抗腫瘤藥的患者中，中老年人是不良反應(yīng)的高發(fā)人群。阿帕替尼不良反應(yīng)的發(fā)生是否與患者的一般狀況有關(guān)有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.4 發(fā)生時(shí)間分析。本研究中，不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間集中在＜10 d（44例，47.31%）和≥30 d（22例，23.66%）。提示臨床醫(yī)師不僅要關(guān)注用藥后短期內(nèi)的不良反應(yīng)，同時(shí)也應(yīng)做好應(yīng)對(duì)遲發(fā)不良反應(yīng)的準(zhǔn)備，定期監(jiān)測(cè)患者血壓和肝、腎功能，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.5 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)分析。本研究中，常見的不良反應(yīng)為高血壓、乏力、骨髓抑制、蛋白尿、手足綜合征、口腔潰瘍等。93例甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)病例報(bào)告中全身性損害（27例次，22.69%）發(fā)生例次最多，其中9例發(fā)生手足綜合征的患者，有7例因不能耐受不良反應(yīng)而停藥。引起手足綜合征的機(jī)制目前尚不清楚。有人認(rèn)為可能與環(huán)氧化酶（COX-2）過(guò)度表達(dá)介導(dǎo)的炎性反應(yīng)有關(guān)。亦可能與手、足部的血運(yùn)豐富、局部壓力，溫度較高及手掌DPD酶活性降低、汗腺排出過(guò)多有關(guān)[9-10]。這9例病例中，有7例都是在用藥至少10d后出現(xiàn)手足綜合征，提示該類不良反應(yīng)可能與藥物濃度蓄積有關(guān)。Hu等研究表明，阿帕替尼由于高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2酪氨酸激酶（VEGFR-2）的ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，強(qiáng)效阻斷抗腫瘤血管生成，此過(guò)程可能損害了真皮血管及其修復(fù)過(guò)程，導(dǎo)致長(zhǎng)期用藥后藥物殘留在皮膚組織中發(fā)生黏膜受損。

除全身性損害外，累及系統(tǒng)排名第2的時(shí)候心血管系統(tǒng)損害，主要表現(xiàn)為高血壓。據(jù)臨床研究及文獻(xiàn)報(bào)道，高血壓是該藥最常見的不良反應(yīng)，總體發(fā)生率在30%-40%，其中Ⅲ級(jí)及以上的高血壓發(fā)生率在5%-10%。22例患者中，有4例患者因血壓過(guò)高而停藥，文獻(xiàn)表明諸如阿帕替尼此類抗血管生成藥物引起高血壓的機(jī)制主要可能與體循環(huán)血管阻力增加有關(guān)。

本研究中，泌尿系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為蛋白尿。10例蛋白尿病例中，不良反應(yīng)最短在用藥17天后發(fā)生，最長(zhǎng)在用藥2年后發(fā)生。有關(guān)文獻(xiàn)提示蛋白尿的發(fā)生與血管通透性的調(diào)節(jié)因素有關(guān)。在使用VEGF/VEGFR抑制劑后，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)膜通透性的增加，從而引起腎小球?yàn)V過(guò)液中蛋白質(zhì)增多，超過(guò)了腎小管重吸收能力，最終導(dǎo)致腎性蛋白尿。但其中3-4級(jí)的蛋白尿不良反應(yīng)發(fā)生率＜5%。

另外，本次研究中發(fā)現(xiàn)還2例甲磺酸阿帕替尼片導(dǎo)致促甲狀腺激素升高的不良反應(yīng)，均予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，而該藥品說(shuō)明書中未記載該類不良反應(yīng)，同時(shí)此類藥物藥物導(dǎo)致甲狀腺功能減退的機(jī)制尚未完全研究清楚，需要更多的臨床觀察和研究來(lái)探索。

腫瘤治療的方法多種多樣，但抗血管生成治療的地位的日益顯著，以阿帕替尼為代表的新一代抗血管生成藥物在腫瘤治療過(guò)程中扮演重要角色。阿帕替尼不良反應(yīng)表現(xiàn)復(fù)雜多樣。本文僅對(duì)河南省監(jiān)測(cè)平臺(tái)上收集的報(bào)告進(jìn)行了回顧性分析，但是目前對(duì)阿帕替尼的不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)仍有不足，相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素尚不明確，故有必要開展前瞻性研究，明確相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，為臨床用藥決策提供依據(jù)，從而為患者提供更安全、更有效的治療。