胃食管反流病與幽門螺桿菌感染相關機制研究進展

徐思佳, 王淑嫻, 王孝通, 蔡凌宇, 孔桂美

徐思佳, 王淑嫻, 王孝通, 蔡凌宇, 孔桂美, 揚州大學醫(yī)學院轉化醫(yī)學研究院 江蘇省揚州市 225009

核心提要: 胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是臨床上常見的消化道疾病, 幽門螺桿菌(Helicobacter pylori, H.pylori)感染是大多數(shù)消化道疾病的致病因素, 而在近幾年研究發(fā)現(xiàn)H.pylori感染可能對GERD有保護作用, 本文以患病機制為主闡述兩者的相關性, 并為臨床治療提供更多思路.

0 引言

《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》顯示我國幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染率近年來呈下降趨勢, 但由于人口基數(shù)較大, 仍有約50%的感染率[1,2].H.pylori感染不僅引起消化系統(tǒng)疾病, 還可引起呼吸、循環(huán)、血液等系統(tǒng)疾病, 根除H.pylori治療對于許多疾病有明顯獲益, 但H.pylori根除治療在某些方面存在爭議[3,4], 如H.pylori感染與特殊人群潰瘍發(fā)生、胃腸道菌群關系、胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)的發(fā)生等.GERD是人體消化系統(tǒng)動力障礙疾病, 多因食管下括約肌運動障礙后胃十二指腸內容物反流入食管、口腔或肺部引起, 其發(fā)病機制尚不明確, 臨床癥狀以反流、燒心、胸骨后疼痛為主.歐美國家約有10%-20%的人患病, 而亞洲地區(qū)患病率較歐美地區(qū)少, 約為5%, 但近年來患病率明顯上升.國家與國家之間患病率的差別可能是飲食結構的差異與衛(wèi)生條件的不同所致[5].根據(jù)發(fā)病過程將GERD歸納為三種形式:反流性食管炎、非糜爛性反流病和巴雷特食管, 其中亞洲地區(qū)發(fā)病以非糜爛性反流病最為多見[6].本文旨在根據(jù)對GERD和H.pylori相關性的研究進展, 通過發(fā)病機制闡述兩者的相關性, 同時為治療GERD發(fā)現(xiàn)更多證據(jù).

1 GERD產生的機制

是以食管下括約肌壓力障礙為主的動力障礙疾病, 其發(fā)病機制與病因十分復雜, 目前尚不明確, 有專家指出GERD的發(fā)生主要因抗反流防線與反流進攻能力的失衡所致[7].

1.1 抗反流防線

1.1.1 抗反流屏障結構與功能異常: 抗反流屏障位于胃食管交界處, 主要依賴于該位置的解剖結構, 包括食管下端括約肌(lower esophageal sphincter, LES)、胃食管閥瓣瓣膜(gastroesophageal valve, GEV)、HIS角(HIS角是胃縱軸方向與食管形成的夾角)等[8], 腹內壓力的升高、食管相對短縮導致的食管裂孔周圍支撐結構的破壞, 重要的抗反流屏障 LES、GEV以及HIS角的破壞均可以導致胃食管反流的發(fā)生, 胃食管反流的發(fā)生, 是一個持續(xù)破壞胃食管交界處解剖以及力學結構的過程.例如, 食管裂孔疝能夠通過破壞抗反流屏障增加GERD的發(fā)生概率[9].

1.1.2 食管廓清能力下降: 抗反流機制還與食管體部的蠕動波對食管內容物和反流物的清除能力有關, 稱為廓清作用, 其中對酸的反流廓清作用最顯著.趙卡冰[10]等發(fā)現(xiàn)GERD患者與正常人相比, 食管中下段蠕動波以及LES壓力明顯降低, 證明正常的食管蠕動度參與抗反流機制的構成, 可以有效清除食管內容物.

1.1.3 食管黏膜屏障功能降低: 食管黏膜上皮細胞形成物理和生化屏障, 阻止有害成分進入人體.該屏障作為一種保護屏障, 保護自身組織不受食物、胃酸等物質的損害, 長期吸煙、飲酒、刺激性飲食或服用某些傷胃的藥物可以使食管黏膜屏障受到破壞, 其保護作用隨之降低.

1.1.4 自身抗反流恢復能力與調節(jié)能力下降: 由于自身抗反流恢復能力與調節(jié)能力較差, 胃食管反流現(xiàn)象易發(fā)生于新生兒與中老年人.對于新生兒來說, 由于消化系統(tǒng)未發(fā)育完全導致的反流癥狀是一種生理現(xiàn)象, 超過2/3的新生兒發(fā)生過此類癥狀, 隨胃腸道發(fā)育至10-12月齡時, 反流的發(fā)生率降至5%[11], 嚴重者會造成不良后果,要加強監(jiān)測.老年人患病率較高且病情較重有以下幾點原因[12]: (1)抗反流藥物使用多, 易產生耐受; (2)老年人合并消化系統(tǒng)疾病較多; (3)身體機能下降使抗反流屏障功能下降; (4)老年人肥胖率更高, 易合并糖尿病等慢性病.

1.1.5 精神、心理因素的影響: 近來, 對于精神心理對于胃腸疾病的影響研究逐年增多.屈亞威[13]等和Hasler[14]認為精神心理因素對GERD的發(fā)生發(fā)展各方面存在影響.精神因素和胃分泌功能紊亂都可以造成胃動力障礙, 導致胃排空延長, 容易導致反流的發(fā)生.

1.2 反流進攻能力 反流物中有害成分包括胃酸、消化酶以及各種食物成分, 這些有害成份會破壞食管黏膜屏障, 可造成黏膜出血、糜爛甚至癌變.患者餐后胃酸分泌增加, 在食物上方形成“酸袋”, 該結構接近賁門.在胃酸作用下, 胃蛋白酶原會被激活成為胃蛋白酶分解蛋白質,其分解產物促進胃泌素的分泌[15], 研究表明[16]胃泌素G-17與反流的形成有一定關系, 胃酸受G-17影響后分泌增多, 使更多胃蛋白酶原變?yōu)槲傅鞍酌?這在一定程度上加劇了疾病.若合并十二指腸胃反流, 反流物可伴有膽汁、胰酶等.研究顯示[10], 膽酸可以使上皮細胞炎性介質釋放增多, 并使其氧化應激, 損傷DNA結構與細胞, 進而使上皮化生甚至發(fā)生癌變.另有研究表明[17], 食管與膽汁酸接觸可促進轉錄因子CDX2的表達,CDX2是一種核轉錄因子, 它通常在腸道內表達, 在食管中極少表達, CDX2在異位表達, 使食管上皮化生, 從而導致食管癌.

1.3 GERD的有害因素 多項研究顯示, 飲食、吸煙、飲酒、藥物、肥胖及不良生活習慣、遺傳因素等構成了GERD的危險因素[18].陳思旭等[19]調查臨床大數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)GERD的獨立危險因素是男性、BMI和食管裂孔疝.由此我們可以認為GERD的發(fā)生發(fā)展與性別、生活習慣、基礎疾病等密切相關, 這也為人們在日常生活中預防GERD提供了一定的科學依據(jù)(圖1).

2 H.pylori與GERD

近年來, 越來越多的學者致力于H.pylori與GERD相關性的研究.Miftahussurur等[20-22]經(jīng)過一系列的研究發(fā)現(xiàn),GERD的發(fā)病率負相關于H.pylori感染.也有學者認為H.pylori感染會影響胃酸的分泌以及胃動力學的改變,從而加劇GERD.而吳承芳等[23,24]認為H.pylori感染與GERD無相關性.出現(xiàn)上述不同結果可能是由于研究對象的選擇、樣本含量、研究方法的不同等原因, 所以未來我們需要更大樣本, 更詳細的準入標準的研究以探究H.pylori感染與GERD之間的關系.

3 H.pylori對GERD的保護機制

目前已有許多學者就H.pylori感染是否為GERD的保護因素做了大量研究, 有報道認為亞洲人群感染H.pylori對GERD有保護性作用[25].Raghunath等[26]認為H.pylori的低感染率可能與GERD的高患病率相關, 這也部分論證了H.pylori與GRED呈負相關的假說.Liu等[27]發(fā)現(xiàn)H.pylori感染可能為GERD的保護因素, 因為它可以改善食道的蠕動、增強下食道括約肌的壓力并減少食道酸的暴露.目前, 大部分亞洲學者的研究結果更加傾向于H.pylori是保護因素[28].但是, 鑒于目前臨床尚未完全完成對GERD發(fā)病機制的研究, 關于H.pylori感染對GERD是否有保護作用也要等待進一步研究與發(fā)掘,下面就前人對兩者的負相關機制展開說明.

3.1 反流物進攻能力的降低機制H.pylori分解尿素酶產生氨中和胃酸, 增高胃內pH值, 使得胃蛋白酶的激活減少, 反流物的酸度降低, 從而對食管黏膜的損害也降低.

H.pylori感染產生炎性介質、毒素、細胞因子等,激活自身免疫系統(tǒng), 活化胃黏膜中的單核細胞和淋巴細胞, 導致胃黏膜的炎癥反應.胃黏膜的分泌腺體在長期炎癥反應的影響下逐漸萎縮, 使胃酸形成減少.

H.pylori感染導致炎癥反應, 通過促進一氧化氮的釋放來誘導炎癥細胞因子如IL-1β和TNF-α的生成, 其中IL-1β有很強的抑酸作用, 同時H.pylori產生的內毒素、具有質子泵活性的脂肪酸, 對H+/K+ATP酶產生抑制作用, 大大降低胃酸濃度、升高胃內pH.隨之結合膽鹽的生成減少, 使食管黏膜上皮化生、致癌的概率降低, 從而緩解GERD的病情進展[29].

H.pylori可以增強質子泵抑制劑的抑酸效果, 可能是因為H.pylori感染后分解尿素酶產生的氨可以使胃內pH升高, 也可能是抑酸治療改變了H.pylori在胃內的分布, 炎癥部位由胃竇變成了胃體, 胃體部分泌胃酸較胃竇處少, 從而使抑酸藥物效果增強[30,31].

3.2 抗反流屏障的加固H.pylori感染使炎性介質釋放增加, 并且能夠影響副交感神經(jīng)的活性, 刺激胃內促胃泌素釋放增加、血清促胃泌素水平增加, 由此收縮消化道括約肌(特別是LES), LES的壓力增加, 即抗反流屏障得以加固;H.pylori感染還有保護食管黏膜的作用[32].

3.3 其他 有人認為[33]H.pylori可能通過減少胃反流的可能性來減少敏感人群GERD及其并發(fā)癥的發(fā)生率.也有人認為可能是H.pylori感染導致胃體炎癥反應, 炎性介質持續(xù)釋放損傷食管黏膜, 降低其對酸的敏感性[34](圖2).

4 GERD的常規(guī)治療

由于病因與機制未明確, 且病情多變, 目前GERD主要采取個性化治療[35], 聯(lián)合治療療效更佳, 其治療方法主要有以下幾種: (1)一般治療: 改變不良生活習慣, 積極減少疾病有害因素, 如戒煙酒、拒絕高脂飲食、減輕壓力、積極治療基礎疾病等; (2)藥物治療: GERD的治療藥物最主要是抑酸藥, 其中質子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)是臨床一線藥物, 除此之外還有促胃動力藥、抗酸劑、黏膜保護劑等[18,36], 臨床上述藥物常聯(lián)合使用; (3)外科治療: 抗反流手術有腹腔鏡食管裂孔疝修補術、胃底折疊術等.對于GERD的典型癥狀,手術治療療效較好, 甚至超過藥物治療[37].選擇手術治療的同時, 要嚴格遵守手術適應癥, 防治手術并發(fā)癥;(4)內鏡下治療: 由于內鏡擁有微創(chuàng)、安全的特點, 更多人愿意接受內鏡下治療.目前我國已開展射頻治療、抗反流黏膜切除、MUSE內鏡下胃底折疊術、抗反流黏膜套扎等內鏡治療方法; (5)心理因素治療: 由于精神心理因素對胃腸疾病發(fā)生發(fā)展的作用越來越受到重視,對于合并精神心理疾病的GERD患者應及時進行相應干預[38]; (6)中醫(yī)治療: 中醫(yī)治療可以治療輕中度GERD,但對于重癥以及難治性GERD的療效不佳, 大量臨床試驗顯示[39,40], 中西醫(yī)結合治療重癥以及難治性GERD效果更好, 這也為臨床治療GERD指明了新的方向.目前研究[41]有效的中成藥包括越鞠丸加味、左金丸、達利通顆粒、加味左金丸、烏貝散等, 針灸治療[37]也被認為是可行的方案.

圖1 胃食管反流病的發(fā)生.

圖2 幽門螺桿菌對胃食管反流病的保護機制.

5 H.pylori根除治療對GERD的影響

除了上述的常規(guī)治療外, 近年來, 對于合并H.pylori感染的GERD是否進行H.pylori根除治療引發(fā)了熱議.有人認為H.pylori易導致多系統(tǒng)疾病, 建議根除治療.也有人認為H.pylori感染可以緩解GERD的病情, 不應給予根除治療.有報道[42,43]認為根除H.pylori可能是GERD發(fā)生發(fā)展的一個危險因素.另外有學者[44,45]認為根除H.pylori與GERD的發(fā)生發(fā)展無明顯聯(lián)系, 除長期使用PPI的患者外,H.pylori的篩查和根除決定應獨立于GERD.吳承芳等[23]認為H.pylori抑制胃酸分泌的量難以達到防止食管損傷的程度, 雖然H.pylori在一定程度上對GERD的病程發(fā)展起保護作用, 但鑒于H.pylori感染損傷消化道黏膜且導致相關疾病的事實, 根除治療確實是有好處.

6 結論

目前對于GERD與H.pylori感染的相關性機制存在不同的觀點, 大部分研究認為H.pylori可作為GERD的保護因素存在, 而合并H.pylori感染的GERD患者是否根除H.pylori仍無統(tǒng)一意見.