高尿酸血癥與代謝綜合征關(guān)系研究進(jìn)展

王德滿

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300450)

尿酸是嘌呤在肝臟、肌肉和腸道代謝后形成的終末產(chǎn)物，主要是是腺苷酸和鳥嘌呤分解后形成的。嘌呤生成的黃嘌呤和次黃嘌呤通過黃嘌呤氧化酶(XO)的酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)變成尿酸。心血管疾病危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、肥胖、家族史、高血壓病、糖尿病、脂代謝紊亂、吸煙、抑郁等，高尿酸血癥與心血管疾病的眾多危險(xiǎn)因素密切相關(guān)[1]，與代謝綜合征、心血管疾病、腎臟疾病相關(guān)聯(lián)[2-3]。高尿酸血癥與心血管疾病的眾多危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，與代謝綜合征、心血管疾病、腎臟疾病相關(guān)聯(lián)，是高血壓病、心肌缺血、腦卒中、動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于高尿酸血癥與代謝綜合征的相關(guān)研究逐漸深入，本文通過探討尿酸與其關(guān)系表明對(duì)于尿酸治療的重要性，以期引起臨床對(duì)高尿酸血癥的重視并在治療中獲益。

1 高尿酸血癥的致病機(jī)制

高尿酸血癥最常見的臨床表現(xiàn)是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及尿酸鹽在腎臟沉積發(fā)生腎損害，除此之外，高尿酸血癥還可以導(dǎo)致心腦血管疾病、代謝綜合征。因?yàn)樵谇嗄耆酥邪l(fā)病時(shí)間短、癥狀輕微，原發(fā)性高尿酸血癥不被關(guān)注。近期研究發(fā)現(xiàn)無癥狀性高尿酸血癥存在尿酸引起的炎癥會(huì)逐漸導(dǎo)致組織甚至于全身系統(tǒng)的損害[4]。尿酸通過復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)啟動(dòng)炎性應(yīng)答系統(tǒng)，這一點(diǎn)已經(jīng)在與高尿酸血癥相關(guān)疾病的基礎(chǔ)病理改變中證實(shí)[5]。外周血中升高的尿酸通過提高白細(xì)胞的粘附性和興奮性導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能和結(jié)構(gòu)處于無序狀態(tài)，從而進(jìn)一步生成促炎性因子啟動(dòng)炎性鏈反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂的惡性循環(huán)[6]。高尿酸血癥可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)和活性氧簇(ROS)的激活，大量ROS上調(diào)白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)，在一項(xiàng)最近的研究[7]中發(fā)現(xiàn)，無癥狀的高尿酸血癥青年患者與健康人群比較血漿中的TNF-α和IL-6顯著升高，丙二醛(MDA)水平升高，超氧化物歧化酶(SOD)水平顯著下降。MDA和SOD可以作為氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，MDA間接反應(yīng)氧自由基的產(chǎn)生和清除，SOD可以保護(hù)機(jī)體不受氧化應(yīng)激損害[8]。外周血中的高尿酸通過觸發(fā)氧化反應(yīng)及抑制抗氧化反應(yīng)導(dǎo)致血管炎癥的發(fā)生，高尿酸血癥導(dǎo)致的炎性反應(yīng)、血管損害是這些疾病的基本的病理學(xué)機(jī)制。有證據(jù)可以證明高尿酸血癥是高血壓病、心肌缺血、腦卒中、動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。

2 高尿酸血癥與代謝綜合征的關(guān)系

代謝綜合征是多種代謝異常發(fā)生在同一個(gè)體的臨床狀態(tài)，包括中心性肥胖、糖耐量異常、脂代謝紊亂、高血壓等代謝綜合征的每一項(xiàng)都增加心血管疾病的危險(xiǎn)性，高尿酸血癥與每一組分都有著密切聯(lián)系且是代謝綜合征的組分之一。

2.1高尿酸血癥與肥胖的關(guān)系：肥胖是近十年來成為一個(gè)全球問題并且被認(rèn)為是伴有各種臨床表現(xiàn)、不利于人們健康的一個(gè)危險(xiǎn)因素，高尿酸血癥與肥胖有著密切的關(guān)聯(lián)。在國(guó)際社會(huì)，肥胖和高尿酸血癥導(dǎo)致的并發(fā)癥如代謝綜合征、心血管疾病因?yàn)楦甙l(fā)病率、高死亡率嚴(yán)重危害了公眾的健康及其造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)被廣泛關(guān)注[10]。一些流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)尿酸水平和超重、肥胖呈正相關(guān)。在一項(xiàng)十年隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，無論種族、年齡、群體，隨著尿酸水平升高BMI顯著升高。Tanaka et al在日本一項(xiàng)成人雙胞胎中的研究發(fā)現(xiàn)在去除了基因、環(huán)境的影響后，BMI與尿酸水平顯著相關(guān)。在新近研究中，中國(guó)、日本、印度、巴基斯坦、伊拉克、美國(guó)等國(guó)家的人群中均發(fā)現(xiàn)尿酸水平和肥胖呈顯著相關(guān)。在一項(xiàng)孟加拉的研究中發(fā)現(xiàn)，在校正了年齡、性別、BMI、脂代謝因素以后，血尿酸水平與肥胖及中心性肥胖顯著相關(guān),且在女性患者中超重、肥胖與尿酸的相關(guān)性更強(qiáng)[11]。盡管肥胖和高尿酸血癥的相關(guān)性頻頻被報(bào)道，但是肥胖如何引起高尿酸血癥的機(jī)制尚未被完全闡述。肥胖導(dǎo)致高尿酸血癥的原因可能有二：營(yíng)養(yǎng)過剩和腎尿酸排泄率下降。另外，肥胖導(dǎo)致的高胰島素血癥和胰島素抵抗促使腎小管對(duì)鈉耦合尿酸鹽的重吸收導(dǎo)致尿酸升高[12]。

2.2高尿酸血癥與胰島素抵抗及2型糖尿病的關(guān)系：除了高尿酸血癥導(dǎo)致的氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)造成胰島素抵抗以及尿酸鹽在胰島β-細(xì)胞沉積導(dǎo)致β-細(xì)胞功能受損外，在研究中發(fā)現(xiàn)果糖誘導(dǎo)的高尿酸血癥抑制了機(jī)體組織葡萄糖的攝取，是導(dǎo)致胰島素抵抗的一個(gè)重要的機(jī)制。目前有許多研究證實(shí)了高尿酸血癥和2型糖尿病的相關(guān)性，高尿酸血癥是2型糖尿病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。鹿特丹研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是2型糖尿病強(qiáng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，弗雷明漢心臟研究統(tǒng)計(jì)了兩代人的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥的個(gè)體患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中[13]發(fā)現(xiàn)，在兩年隨訪以后26.8%的參與者尿酸水平下降≥10%，23.4%的參與者尿酸水平上升≥10%，與尿酸變化在-10%～10%的參與者比較，尿酸升高≥30%的患者發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)升高了71%，并且尿酸水平下降≥10%的患者2型糖尿病的發(fā)生率下降了16%，在校正了潛在的影響因素后發(fā)現(xiàn)，在基線水平患有高尿酸血癥對(duì)比無高尿酸血癥的參與者，2型糖尿病的發(fā)病率升高了48%。在其他研究[14]中也發(fā)現(xiàn)了一致的結(jié)論。進(jìn)一步說明了動(dòng)態(tài)血尿酸變化與2型糖尿病之間的關(guān)系，降低高尿酸血癥也是防止2型糖尿病發(fā)展的方式之一。

2.3高尿酸血癥與高血壓病的關(guān)系：高血壓是心血管疾病的重要的危險(xiǎn)因素，高尿酸血癥與高血壓的發(fā)生、進(jìn)展和預(yù)后關(guān)系密切。高尿酸血癥和高血壓病的發(fā)病機(jī)制有許多共同危險(xiǎn)因素，如肥胖、之代謝紊亂、糖調(diào)節(jié)異常等，因此二者容易相伴或者先后出現(xiàn)，尿酸還可能是高血壓發(fā)病的中介體。Borghi et al發(fā)現(xiàn)與無高血壓或者血壓控制良好的人群比較，高血壓未控制或者控制較差的人群尿酸水平顯著升高[15]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中解釋了高尿酸血癥和高血壓的關(guān)系，是由高尿酸血癥導(dǎo)致的腎臟、機(jī)體腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活、氧化應(yīng)激、血管胰島素抵抗、血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮減少共同作用的結(jié)果[16]，有研究表明高尿酸血癥是高血壓病的預(yù)測(cè)因子，并且青年患者通過規(guī)則鍛煉可以阻斷高尿酸血癥與高血壓病之間的病生理機(jī)制聯(lián)系，減少高血壓病的發(fā)生[17]。

2.4高尿酸血癥與脂代謝及非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的關(guān)系：高尿酸血癥被認(rèn)為是脂肪組織中促炎性細(xì)胞分泌失衡的中介物，是脂代謝紊亂和炎性反應(yīng)進(jìn)展成為動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素，在一項(xiàng)研究中得到結(jié)論，在校正了性別和其他潛在混雜因素后，高尿酸血癥與三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇以及三酰甘油/高密度脂蛋白膽固醇呈正相關(guān)而與高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)[18]，表明尿酸在脂肪代謝中扮演了重要的角色。有研究證實(shí)高尿酸血癥通過增加單核細(xì)胞趨化因子和減少脂聯(lián)素來影響脂肪細(xì)胞的功能[19]。

NAFLD和肥胖、糖尿病、脂代謝紊亂相關(guān)聯(lián)，是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)形式。NAFLD是從肝脂肪變性開始發(fā)展到脂肪性肝炎的一種疾病，在疾病發(fā)展過程中，5%～20%脂肪肝患者發(fā)展成為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，10%～20%發(fā)展成為肝纖維化，5%發(fā)展為肝硬化。充分證據(jù)表明NAFLD不僅僅與肝臟疾病導(dǎo)致的發(fā)病率和死亡率相關(guān)，而且增加了心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，單純的高尿酸血癥與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展有一定的關(guān)系，肝脂肪變性和NASH與高尿酸血癥具有強(qiáng)相關(guān)，而與肝進(jìn)展性纖維化的關(guān)系在多元變量分析中未觀察到[20]，提示NASH和高尿酸之間的關(guān)系可能與肝脂肪變性途徑相關(guān)。

3 小結(jié)

在中國(guó)一項(xiàng)45歲以上人群的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)[21]，血尿酸>7 mg/dl發(fā)病率為4.5%，男性為7.9%，女性1.3%。血尿酸>6 mg/dl發(fā)病率為12.5%，其中男性為20.9%，女性為4.5%。無論男女性，高尿酸血癥的高發(fā)病率都與年齡、婚姻狀況、地理位置、經(jīng)濟(jì)狀況相關(guān)。對(duì)于性別不同患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)而言，男性飲酒、肥胖、脂代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)更高，經(jīng)濟(jì)富有、吸煙的女性風(fēng)險(xiǎn)更高。高尿酸血癥與眾多心血管疾病的危險(xiǎn)因素關(guān)系密切，且是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與心血管疾病顯著相關(guān)，需要我們?cè)谂R床診療過程中重視降尿酸治療，指導(dǎo)患者減肥、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、改善飲食甚至降尿酸藥物治療，從而減少心血管疾病的危險(xiǎn)因素，使廣大患者受益。