呼出氣一氧化氮(FeNO)在評估兒童哮喘控制水平及優(yōu)化治療方案的研究進展

方 超，楊麗娟，李 強

(1.右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院兒科，廣西 百色 533000;2.右江民族醫(yī)學院研究生 學院，廣西 百色 533000)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是兒童時期常見的由多種炎癥性細胞、氣道結(jié)構(gòu)細胞和炎癥介質(zhì)參與的氣道慢性炎癥性疾病。哮喘氣道炎癥表型包括嗜酸性粒細胞型、混合細胞型、中性粒細胞型及寡細胞型，在各種炎癥表型中，嗜酸性粒細胞哮喘最常見[1]。氣道炎癥表型影響著哮喘的臨床表現(xiàn)和對治療的反應(yīng)性，研究認為嗜酸粒細胞性哮喘對激素有良好的反應(yīng)[2，3]。然而，這些研究多集中在穩(wěn)定期哮喘患者氣道炎癥表型,當患者哮喘急性發(fā)作時氣道炎癥表型可能會發(fā)生改變,對治療的反應(yīng)性亦有不同[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，兒童嗜酸性粒細胞哮喘比其他炎癥表型哮喘更易出現(xiàn)中到重度發(fā)作[5]。因此，尋找哮喘氣道炎癥標記物以評估控制水平、指導優(yōu)化哮喘治療是目前研究熱點之一。目前檢測氣道炎癥方法主要有纖維支氣管鏡下黏膜活檢、支氣管肺泡灌洗(BALF)、支氣管激發(fā)試驗-氣道高反應(yīng)性測定(BHR)、誘導痰檢測(SI)、呼出氣冷凝物檢測、嗜酸細胞陽離子蛋白及骨膜素測定等，這些檢查各有利弊。近年來，呼出氣一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO) 作為一種無創(chuàng)的直接檢測氣道炎癥的生物指標物，其在呼吸系統(tǒng)疾病診療作用正日益受到關(guān)注。本文主要對FeNO在評估兒童哮喘控制水平和指導優(yōu)化治療的現(xiàn)狀作一綜述。

1 FeNO產(chǎn)生與作用

FeNO主要來自下呼吸道上皮細胞，當氣道存在炎癥時，2型Th細胞產(chǎn)生的IL-13、IL-4可使氣道上皮細胞中NO合成酶表達增多，L-精氨酸與氧氣在NO合成酶及輔助因子的共同作用下產(chǎn)生NO[6]。NO作為一種重要信號因子，在呼吸道具神經(jīng)傳遞、舒張微血管、擴張支氣管和免疫增強等多種功能。動物研究表明，濃度較低時，NO具有支氣管擴張劑的作用，而濃度較高時，NO具有促發(fā)炎性反應(yīng)從而收縮氣道的作用。臨床可通過在線潮氣測量法、 離線潮氣測量法、 一口氣法等非侵入性的方式測量FeNO的水平[7]。不同呼氣流速檢測反映不同氣道NO水平，呼氣流速為50ml/s主要檢測大氣道NO水平，呼氣流速為200ml/s主要檢測小氣道NO水平。FeNO不僅是氣道嗜酸性細胞炎癥有用的生物標志物，也可評估與判斷氣道不同類型炎性反應(yīng)，并根據(jù)這些炎性反應(yīng)做出哮喘的輔助診斷、病情評估、哮喘惡化預(yù)測及指導治療等[8]。

2 FeNO對哮喘控制的評估作用

FeNO對哮喘控制的評估主要是對氣道炎性反應(yīng)程度的評估，F(xiàn)eNO可隨哮喘加重而逐漸升高，在癥狀緩解后降低，對FeNO水平的檢測可以預(yù)測哮喘病情嚴重程度。Nguyen等對越南地區(qū)兒童FeNO水平和哮喘控制之間的相關(guān)性進行研究，結(jié)果顯示中度哮喘患者FeNO水平明顯高于輕度哮喘患者[9]，提示FeNO濃度可以評估哮喘的嚴重程度。國內(nèi)學者研究也支持FeNO可在一定程度上反映哮喘炎性反應(yīng)控制程度，同時在1～3歲的小年齡患兒中也同樣適用[10-12]。韓國學者Yang等研究發(fā)現(xiàn)FeNO的最高值及FeNO>21ppb的頻次與未來哮喘失控獨立相關(guān)[13]。Visitsunthorn等認為FeNO達到31ppb是預(yù)測哮喘發(fā)作的最佳截斷點[14]。還有研究發(fā)現(xiàn)即使在沒有臨床癥狀的患兒中，F(xiàn)eNO升高提示哮喘患兒面臨著哮喘失控的風險，與病情惡化風險相關(guān)[15-16]。盡管目前大多研究都肯定了FeNO在哮喘病情預(yù)測中存在作用，但是也有學者研究得出不同結(jié)論，Neelamegan等通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)不支持FeNO與哮喘嚴重程度之間存在關(guān)聯(lián)，認為FeNO與哮喘控制水平之間的一致性較差[17],Thomas等研究也得出類似結(jié)論，認為FeNO對病情的預(yù)測可能更適用于某些特定的表型(特應(yīng)性哮喘、嗜酸性哮喘或IgE升高的哮喘患者)或特定的季節(jié)(秋季而不是其他季節(jié))[18]，這些因素會導致FeNO在預(yù)測哮喘失控性方面的準確性較低。因此，為了提高預(yù)測準確性，主張FeNO應(yīng)聯(lián)合其他方法如肺功能、支氣管舒張試驗或血嗜酸性粒細胞計數(shù)等進行哮喘病情預(yù)測。

3 FeNO對指導優(yōu)化哮喘治療的作用

目前哮喘治療評估是根據(jù)癥狀及肺功能，但兩者都不能直接反映氣道炎性反應(yīng)程度。氣道慢性炎性反應(yīng)的嚴重程度與哮喘控制水平和疾病的嚴重程度相關(guān)，因此對于哮喘治療的監(jiān)測評估,氣道炎性反應(yīng)程度的評估是至關(guān)重要的[19-20]。大多數(shù)研究提示使用FeNO連續(xù)監(jiān)測可作為哮喘治療方案調(diào)整的客觀依據(jù)，并且具有一定益處，如降低治療成本、降低哮喘惡化頻率、減少哮喘急性發(fā)作等，但需要參考FeNO切點值或基于基線的變異率。美國胸科學會(ATS)根據(jù)FeNO水平將兒童嗜酸性氣道炎性反應(yīng)分為3級并給予相應(yīng)治療對策：<20ppb為炎性反應(yīng)輕或控制良好，吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)可以考慮減量或停藥；20～35ppb為氣道炎性反應(yīng)部分控制或結(jié)合臨床癥狀確定氣道炎性反應(yīng)的存在與否，需繼續(xù)目前ICS劑量或結(jié)合臨床慎重考慮；>35 ppb為氣道炎性反應(yīng)持續(xù)存在或炎性反應(yīng)未控制、ICS抵抗或劑量不足。Peirsman等對99例持續(xù)性過敏性哮喘患兒進行多中心、單盲、隨機對照試驗，哮喘的治療由FeNO測量指導。在52周評估控制情況下，得出的結(jié)論是雖然兒童哮喘治療中的FeNO測量不能改善無癥狀日數(shù)的比例，但確實可使患兒減少白三烯受體拮抗劑和ICS劑量[21]。Zeiger等將12歲以上哮喘患兒FeNO分為低(<25 ppb)、中(25～50 ppb)、高(>50 ppb)三個級別，基于FeNO水平分級治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)FeNO指導治療使哮喘急性發(fā)作率較低[22]。Morphew 等將12歲以上哮喘患兒FeNO>35 ppb，12歲以下>20 ppb作為調(diào)整治療的指標，通過為期1年的352次隨訪，發(fā)現(xiàn)基于FeNO的治療決策算法在控制哮喘能起重要作用[23]。李嵐等采用連續(xù)3次ACT評分≥23分且連續(xù)3次FeNO<20 ppb或連續(xù)2次相鄰訪視間FeNO值變化在20%以內(nèi)(當FeNO≥20 ppb時)，給予降階梯治療,減少用藥量[24]。這些研究提示FeNO用于指導某些特定表型哮喘治療，患兒都能獲得一定益處。但也有研究認為在非特應(yīng)性或控制良好的哮喘患兒中FeNO不適用于依從性的監(jiān)測，如Zitt提出FeNO對依從性監(jiān)測主要適用于控制欠佳的Th2驅(qū)動的嗜酸性粒細胞炎癥患者[25]。因此，F(xiàn)eNO對哮喘治療依從性的監(jiān)測需要符合一定條件，其主要適用于有隨激素治療而變化的FeNO水平、具有特定表型及非控制性哮喘患兒。

4 結(jié)語與展望

在臨床上很多呼吸道疾病都可產(chǎn)生氣道炎性反應(yīng)，尋找一種直接、簡單的檢測氣道炎癥生物指標尤為重要。通過無創(chuàng)技術(shù)檢測FENO能直接反映氣道炎性反應(yīng)程度，可用于多種肺部疾病的診斷與治療評估，目前FeNO應(yīng)用最多的還是評估哮喘的診斷和治療。為判斷哮喘病情控制的情況，可以在治療期間反復多次測量 FENO 值來判斷治療反應(yīng)，決定哮喘患兒ICS調(diào)整，這樣的臨床監(jiān)測使病情更加客觀準確，也更為有效地預(yù)測哮喘急性發(fā)作的可能性[26]。但由于目前國內(nèi)外仍缺乏臨床廣泛運用的FeNO指導方案，同時患者本身及外界的干擾使得FeNO變化范圍很大。因此，在檢測FeNO時需要排除影響因素，現(xiàn)階段仍須結(jié)合其他評估或檢測手段以提高兒童哮喘診療的準確率。相關(guān)特定哮喘表型FeNO變化及閾值確定有待今后進一步研究。